Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano nhằm tăng sinh khả dụng của curcumin dùng theo đường uống

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

n

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

DƯƠNG THỊ HỒNG ÁNH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
HỆ TIỂU PHÂN NANO NHẰM TĂNG
SINH KHẢ DỤNG CỦA CURCUMIN
DÙNG THEO ĐƯỜNG UỐNG
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI, NĂM 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

DƯƠNG THỊ HỒNG ÁNH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
HỆ TIỂU PHÂN NANO NHẰM TĂNG
SINH KHẢ DỤNG CỦA CURCUMIN
DÙNG THEO ĐƯỜNG UỐNG

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC

MÃ SỐ: 62720402
Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Trần Linh
PGS.TS. Nguyễn Văn Long

HÀ NỘI, NĂM 2017


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết
quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công
trình nào khác.

Dương Thị Hồng Ánh


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến:
TS. Nguyễn Trần Linh
PGS. TS. Nguyễn Văn Long
Những người thầy đã nhiệt tình hướng dẫn và hết lòng giúp đỡ tôi trong thời
gian làm luận án vừa qua.
Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới GS.TS. Võ Xuân Minh, PGS.
TS. Nguyễn Đăng Hòa, PGS.TS. Phạm Ngọc Bùng, PGS. TS. Phạm Thị Minh Huệ,
PGS.TS. Nguyễn Ngọc Chiến cùng toàn thể các thầy cô giáo, kỹ thuật viên Bộ môn
Bào chế và Bộ môn Công nghiệp Dược đã nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi
cho tôi hoàn thành luận án này. Tôi cũng xin cảm ơn sự giúp đỡ của KTV. Đinh Đại
Độ cùng các thầy cô giáo Bộ môn Dược lý.

Tôi xin trân trọng cảm ơn Trung tâm tương đương sinh học-Viện kiểm nghiệm
thuốc trung ương, Khoa Hóa học-Trường Đại học khoa học tự nhiên-Đại học Quốc
gia Hà Nội, Viện vệ sinh dịch tễ Trung ương đã nhiệt tình giúp đỡ tôi hoàn thành
những nội dung thực nghiệm trong quá trình thực hiện luận án.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu Nhà trường cùng các chuyên
viên phòng Đào tạo Sau đại học đã quan tâm và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập
và nghiên cứu.
Cuối cùng, tôi xin cảm ơn những người thân trong gia đình và bạn bè đã luôn
ở bên, giúp đỡ, động viên và tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành luận án
Hà Nội, ngày 26 tháng 9 năm 2017

Dương Thị Hồng Ánh


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
Chương 1. TỔNG QUAN .........................................................................................2
1.1. CURCUMIN .....................................................................................................2
1.1.1. Nguồn gốc ..................................................................................................2
1.1.2. Công thức ...................................................................................................2
1.1.3. Tính chất lý hóa ..........................................................................................2
1.1.4. Độ ổn định ..................................................................................................4
1.1.5. Định tính và định lượng .............................................................................4
1.1.6. Tác dụng dược lý ........................................................................................4
1.1.7. Sinh khả dụng .............................................................................................4
1.2. MỘT SỐ BIỆN PHÁP CẢI THIỆN SINH KHẢ DỤNG CỦA CURCUMIN
DÙNG ĐƯỜNG UỐNG..........................................................................................6

1.2.1. Biện pháp làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của curcumin .......................6
1.2.2. Biện pháp làm giảm chuyển hóa và thải trừ của curcumin qua đường tiêu
hóa ......................................................................................................................15
1.2.3. Một số chế phẩm nano chứa curcumin sử dụng biện pháp tăng sinh khả
dụng thương mại hóa ..........................................................................................22
1.3. MỘT SỐ MÔ HÌNH NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG CỦA CURCUMIN
DÙNG ĐƯỜNG UỐNG........................................................................................23
1.3.1. Nghiên cứu in vitro...................................................................................23
1.3.2. Nghiên cứu ex vivo ...................................................................................26
1.3.3. Nghiên cứu in situ ....................................................................................27
1.3.4. Nghiên cứu in vivo....................................................................................28
Chương 2. NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG
PHÁP NGHIÊN CỨU .............................................................................................31


2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU, TRANG THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU .........................31
2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU ...........................................................................33
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................................................................34
2.3.1. Thẩm định phương pháp định lượng ........................................................34
2.3.2. Phương pháp nghiên cứu tiền công thức (Preformulation) ......................41
2.3.3. Bào chế hệ tiểu phân nano ........................................................................46
2.3.4. Phương pháp nghiên cứu độ ổn định ........................................................53
2.3.5. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng in vivo trên chuột thí nghiệm .......54
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................................56
3.1. KẾT QUẢ THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG ........................56
3.2. NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC .............................................................73
3.2.1. Kết quả nghiên cứu tính chất của dược chất ............................................74
3.2.2. Kết quả nghiên cứu độ ổn định hóa học của dược chất ở trạng thái rắn ..76
3.2.3. Kết quả nghiên cứu tương tác dược chất-tá dược ....................................77
3.3. NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ TIỂU PHÂN NANO ....................................79

3.3.1. Xây dựng công thức bào chế hỗn dịch nano curcumin ............................79
3.3.2. Xác định một số thông số trong quy trình bào chế hỗn dịch nano ...........84
3.3.3. Xác định một số thông số trong quy trình bào chế bột phun sấy chứa nano
............................................................................................................................86
3.3.4. Đánh giá ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc về công thức và thông số
trong quy trình bào chế đến đặc tính của tiểu phân nano ...................................86
3.3.5. Tối ưu hóa công thức và một số thông số trong quy trình bào chế ..........92
3.4. NGHIÊN CỨU NÂNG QUY MÔ BÀO CHẾ VÀ DỰ KIẾN TIÊU CHUẨN
CHẤT LƯỢNG .....................................................................................................94
3.4.1. Xây dựng công thức bào chế tiểu phân nano curcumin ở quy mô 5
gam/mẻ ...............................................................................................................94
3.4.2. Khảo sát các thông số trọng yếu, giai đoạn trọng yếu trong quy trình bào
chế hệ tiểu phân nano curcumin quy mô 5 g/mẻ ................................................96
3.4.3. Đánh giá một số đặc tính của hệ tiểu phân nano curcumin quy mô 5 g/mẻ
..........................................................................................................................102


3.4.4. Dự kiến tiêu chuẩn chất lượng ...............................................................109
3.5. THEO DÕI ĐỘ ỔN ĐỊNH ...........................................................................110
3.6. KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG................................................114
3.6.1. So sánh sinh khả dụng của hỗn dịch quy ước và hỗn dịch nano curcumin
..........................................................................................................................114
3.6.2. Xác định các thông số dược động học của chất gốc curcumin và
tetrahydrocurcumin trên chuột sau khi uống hỗn dịch nano curcumin ............118
Chương 4. BÀN LUẬN .........................................................................................122
4.1. VỀ HỆ TIỂU PHÂN NANO CHỨA CURCUMIN .....................................122
4.2. VỀ BÀO CHẾ HỆ TIỂU PHÂN NANO CURCUMIN ...............................122
4.2.1. Yếu tố công thức ....................................................................................123
4.2.2. Phương pháp và thiết bị bào chế ............................................................127
4.2.3. Quy trình bào chế ...................................................................................128

4.3. VỀ ĐẶC TÍNH CỦA HỆ TIỂU PHÂN NANO...........................................133
4.4. VỀ ĐỘ ỔN ĐỊNH ........................................................................................140
4.5. VỀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG CỦA HỆ TIỂU PHÂN NANO
CURCUMIN ........................................................................................................141
4.5.1. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng ....................................................141
4.5.2. Nghiên cứu đánh giá SKD in vivo ..........................................................147
4.6. ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN .............................................................149
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ..................................................................................150
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
ANOVA

: Analysis of variance (Phân tích phương sai)

AUC

: The area under the curve (Diện tích dưới đường cong)

BCS

: Biopharmaceutics Classification System
(Hệ thống phân loại Sinh dược học)

Cmax

: Maximum concentration (Nồng độ thuốc tối đa)

CMC

: Carboxy methylcellulose

Cre

: Cremophor RH40

CUR

: Curcumin

DC

: Dược chất

EMA

: European Medicines Agency
(Cơ quan quản lý thuốc Châu Âu)

FDA

: Food and Drug Administration
(Cơ quan quản lý thuốc thực phẩm)

GBC

: Glibenclamid

GTTB

: Giá trị trung bình

HPLC

: High Performance Liquid Chromatography
(Sắc ký lỏng hiệu năng cao)

HQC

: High quality control (Mẫu kiểm tra nồng độ cao)

IS

: Internal standard (Chất chuẩn nội)

KTTP

: Kích thước tiểu phân

KTTPTB

: Kích thước tiểu phân trung bình

kl/kl

: Khối lượng/khối lượng

kl/tt

: Khối lượng/thể tích

LC-MS

: Liquid chromatography-Mass spectrometry
(Sắc ký lỏng khối phổ)

LCMS/MS

: Liquid chromatography-tandem mass spectrometry
(Sắc ký lỏng khối phổ/khối phổ)

LLOQ

: Lower Limit of Quantification (Giới hạn định lượng dưới)

LQC

: Low quality control (Mẫu kiểm tra nồng độ thấp)

LSD

: Least Significant Difference Test (Kiểm định sự khác nhau
có ý nghĩa thống kê tối thiểu)


MF

: Matrix factor (Hệ số ảnh hưởng của nền mẫu)

MQC

: Medium quality control (Mẫu kiểm tra nồng độ trung bình)

MRT

: Mean residence time (Thời gian lưu thuốc trung bình)

Na CMC

: Natri carboxy methylcellulose

PDI

: Polydispersity index (Chỉ số đa phân tán)

PEG

: Polyethylen glycol

P-gp

: P-glycoprotein

PLGA

: Poly (acid lactic co-glycolic)

Pol

: Poloxamer

PVA

: Alcol polyvinic

PVP

: Poly vinylpyrolidon

RSD

: Relative standard deviation (Độ lệch chuẩn tương đối)

SD

: Standard deviation (Độ lệch chuẩn)

SE

: Standard error (Sai số chuẩn)

SEM

: Scanning Electron Microscope
(Kính hiển vi điện tử quét)

SKD

: Sinh khả dụng

SQC

: Supplement quality control (Mẫu kiểm tra bổ sung)

TBME

: Tert-butyl methylether

THC

: Tetrahydrocurcumin

Tmax

: Time of maximum plasma drug concentration
(Thời gian đạt nồng độ thuốc tối đa)

TPGS

: D-alpha-tocopheryl poly (ethylen glycol) succinat 1000

tt/tt

: Thể tích/thể tích

t1/2

: Thời gian bán thải

tR

: Thời gian lưu

Tw

: Tween

ULOQ

: Upper Limit of Quantification (Giới hạn định lượng trên)

US-FDA

: The United States-Food and Drug Administration
(Cơ quan quản lý thực phẩm và thuốc Mỹ)


DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU
Bảng 1.1. Một số phương pháp bào chế nano tinh thể ................................................9
Bảng 1.2. So sánh ưu, nhược điểm của nano tinh thể so với nhũ tương nano và
micel polyme ...........................................................................................21
Bảng 1.3. So sánh ưu điểm của một số dạng trung gian chứa dược chất ít tan ........22
Bảng 1.4. Một số chế phẩm nano chứa curcumin sử dụng biện pháp tăng SKD
thương mại hóa ........................................................................................23
Bảng 2.1. Nguyên vật liệu sử dụng trong nghiên cứu...............................................31
Bảng 2.2. Các thiết bị sử dụng trong nghiên cứu ......................................................32
Bảng 2.3. Điều kiện khối phổ của phương pháp LC-MS/MS định lượng curcumin

và tetrahydrocurcumin trong huyết tương ...............................................37
Bảng 2.4. Thành phần hỗn dịch nano curcumin mẻ 1 và 5 gam ...............................46
Bảng 2.5. Các giai đoạn trọng yếu và các thông số trọng yếu trong từng giai đoạn
của quy trình bào chế bột phun sấy chứa nano curcumin ........................48
Bảng 2.6. Kế hoạch lấy mẫu .....................................................................................49
Bảng 2.7. Điều kiện bảo quản và thời điểm lấy mẫu trong nghiên cứu theo dõi độ ổn
định ..........................................................................................................54
Bảng 2.8. Thành phần hỗn dịch quy ước và hỗn dịch nano chứa curcumin .............54
Bảng 3.1. Kết quả đánh giá tính thích hợp của hệ thống HPLC ...............................57
Bảng 3.2. Kết quả đánh giá độ đúng của phương pháp HPLC định lượng curcumin
.................................................................................................................59
Bảng 3.3. Kết quả khảo sát độ chính xác của phương pháp .....................................59
Bảng 3.4. Kết quả đánh giá tính thích hợp của hệ thống LC-MS/MS (n = 6) ..........60
Bảng 3.5. Kết quả đánh giá tính đặc hiệu-chọn lọc của phương pháp LC-MS/MS (n
= 6) ...........................................................................................................61
Bảng 3.6. Tương quan giữa tỷ lệ diện tích pic CUR/IS và nồng độ CUR trong huyết
tương (n = 8) ............................................................................................62
Bảng 3.7. Tương quan giữa tỷ lệ diện tích pic THC/IS và nồng độ THC trong huyết
tương (n = 8) ............................................................................................63


Bảng 3.8. Kết quả xác định giá trị giới hạn định lượng dưới LLOQ của phương
pháp LC-MS/MS định lượng curcumin và tetrahydrocurcumin trong
huyết tương (n = 6) ..................................................................................64
Bảng 3.9. Kết quả thẩm định độ đúng, độ chính xác trong ngày (n = 6) và khác ngày
(n = 18) về nồng độ curcumin của phương pháp định lượng ..................65
Bảng 3.10. Kết quả thẩm định độ đúng, độ chính xác trong ngày (n = 6) và khác
ngày (n = 18) về nồng độ tetrahydrocurcumin của phương pháp định
lượng ........................................................................................................66
Bảng 3.11. Độ thu hồi curcumin và tetrahydrocurcumin của phương pháp định

lượng (n = 6) ............................................................................................67
Bảng 3.12. Độ thu hồi chuẩn nội glibenclamid của phương pháp (n = 6) ................68
Bảng 3.13. Kết quả đánh giá ảnh hưởng của nhiễm chéo trong phương pháp LCMS/MS định lượng curcumin và tetrahydrocurcumin trong huyết tương
(n = 6) ......................................................................................................68
Bảng 3.14. Kết quả đánh giá ảnh hưởng của nền mẫu trong phương pháp định lượng
curcumin và tetrahydrocurcumin trong huyết tương (n = 6) ...................69
Bảng 3.15. Kết quả đánh giá độ ổn định của dung dịch chuẩn gốc (n = 3) ..............70
Bảng 3.16. Độ ổn định của dung dịch chuẩn nội làm việc trong 4 giờ (n = 3) .........70
Bảng 3.17. Độ ổn định của curcumin và tetrahydrocurcumin trong mẫu huyết tương
ở nhiệt độ phòng sau 4 giờ (n = 6) ...........................................................71
Bảng 3.18. Độ ổn định của mẫu sau xử lý bảo quản trong buồng tiêm mẫu trong 26
giờ (n = 6) ................................................................................................72
Bảng 3.19. Độ ổn định của mẫu huyết tương sau 3 chu kỳ đông-rã (n = 6) .............72
Bảng 3.20. Độ ổn định của mẫu huyết tương bảo quản ở -30oC (n = 6) ..................73
Bảng 3.21. Một số đặc tính của curcumin.................................................................75
Bảng 3.22. Kết quả theo dõi độ ổn định của curcumin trong một số điều kiện khắc
nghiệt (n = 3) ...........................................................................................77
Bảng 3.23. Kết quả đánh giá tương tác dược chất-tá dược sau 1 tháng ở điều kiện
lão hóa cấp tốc (n = 3) .............................................................................78
Bảng 3.24. Thành phần các mẫu hỗn dịch nano sử dụng chất diện hoạt khác nhau .79


Bảng 3.25. Thành phần các mẫu hỗn dịch nano sử dụng các polyme thân nước .....81
Bảng 3.26. Thế zeta của các mẫu hỗn dịch nano sử dụng các polyme khác nhau....82
Bảng 3.27. KTTPTB và PDI của bột phun sấy chứa nano curcumin sử dụng tỷ lệ
PVP/curcumin khác nhau ........................................................................83
Bảng 3.28. Độ hòa tan của các mẫu bột phun sấy chứa nano curcumin sử dụng tỷ lệ
PVP/curcumin khác nhau ........................................................................84
Bảng 3.29. Ký hiệu và các mức của biến độc lập .....................................................87
Bảng 3.30. Ký hiệu và các mức của biến phụ thuộc .................................................87

Bảng 3.31. Kết quả luyện mạng neuron nhân tạo bằng phần mềm FormRules 2.0..88
Bảng 3.32. Giá trị R2luyện cho các biến đầu ra ...........................................................92
Bảng 3.33. KTTPTB và PDI của hỗn dịch nano và bột phun sấy chứa nano
curcumin bào chế theo công thức tối ưu (n = 3) ......................................93
Bảng 3.34. Thành phần của bột phun sấy chứa nano curcumin sử dụng các chất
mang khác nhau .......................................................................................95
Bảng 3.35. Kết quả đánh giá KTTPTB, PDI và mất khối lượng do làm khô của bột
phun sấy chứa nano curcumin sử dụng các chất mang khác nhau (n = 3)
.................................................................................................................95
Bảng 3.36. Kết quả xác định diện tích bề mặt của mẫu nguyên liệu và mẫu
curcumin 5 gam sau nghiền khô 6 giờ .....................................................97
Bảng 3.37. Kết quả đánh giá kích thước tiểu phân curcumin ở giai đoạn nghiền ướt
mẻ 5 gam với bi zirconi oxyd 0,8 và 0,65 mm (n = 3) ............................98
Bảng 3.38. Kết quả đánh giá KTTP của mẫu curcumin mẻ 5 gam ở giai đoạn nghiền
ướt tần số 30 Hz trong thời gian khác nhau (n = 3) .................................99
Bảng 3.39. Kết quả đánh giá KTTPTB và PDI của hỗn dịch curcumin mẻ 5 gam
khuấy với tốc độ 18000 và 22000 vòng/phút (n = 3) ............................101
Bảng 3.40. KTTPTB và PDI của các mẻ bột phun sấy chứa nano curcumin (n = 3)
...............................................................................................................104
Bảng 3.41. Kết quả đánh giá hiệu suất phun sấy và mất khối lượng do làm khô và
khối lượng riêng biểu kiến của bột phun sấy chứa nano curcumin .......107
Bảng 3.42. Hàm lượng curcumin trong bột phun sấy (n = 3) ................................108


Bảng 3.43. Kết quả đánh giá độ tan của curcumin và bột phun sấy chứa nano
curcumin (n=3) ......................................................................................108
Bảng 3.44. Phần trăm curcumin hòa tan từ 3 mẻ bột phun sấy chứa nano curcumin ở
quy mô 5 gam (n=3) ..............................................................................109
Bảng 3.45. Dự kiến tiêu chuẩn chất lượng của bột phun sấy chứa nano curcumin 109
Bảng 3.46. Kích thước tiểu phân nano curcumin sau 9 tháng bảo quản ở điều kiện

thực (n = 3) ............................................................................................111
Bảng 3.47. Kích thước tiểu phân nano curcumin sau 6 tháng bảo quản ở điều kiện
lão hóa cấp tốc (n = 3) ...........................................................................111
Bảng 3.48. Phần trăm curcumin trong bột phun sấy bảo quản ở điều kiện thực và lão
hóa cấp tốc so với ban đầu (n = 3) .........................................................113
Bảng 3.49. Độ hòa tan của 3 mẫu bột phun sấy chứa tiểu phân nano sau 9 tháng ở
điều kiện thực và 6 tháng ở điều kiện lão hóa cấp tốc ...........................114
Bảng 3.50. Nồng độ curcumin trong huyết tương chuột sau khi uống hỗn dịch quy
ước chứa curcumin ................................................................................115
Bảng 3.51. Nồng độ curcumin trong huyết tương chuột sau khi uống hỗn dịch nano
chứa curcumin........................................................................................116
Bảng 3.52. Một số thông số dược động học của curcumin trên chuột uống hỗn dịch
quy ước và hỗn dịch nano tính toán không dựa trên mô hình ngăn ......117
Bảng 3.53. Nồng độ chất chuyển hóa tetrahydrocurcumin sau khi uống hỗn dịch
nano curcumin .......................................................................................118
Bảng 3.54. Báo cáo  một số thông số dược động học của curcumin và
tetrahydrocurcumin trên chuột uống hỗn dịch nano dựa trên mô hình một
ngăn có chuyển hóa ...............................................................................121


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Công thức cấu tạo của curcumin .................................................................2
Hình 1.2. Dạng hỗ biến ceto-enol của curcumin.........................................................3
Hình 1.3. Quá trình chuyển hóa của curcumin trong đường tiêu hóa .........................5
Hình 2.1. Sơ đồ quy trình bào chế hỗn dịch nano curcumin.....................................47
Hình 2.2. Sơ đồ vị trí lấy mẫu trong buồng nghiền bi và cốc khuấy ........................49
Hình 2.3. Mô hình một ngăn có chuyển hóa .............................................................55
Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn sự tương quan giữa độ hấp thụ và nồng độ curcumin ....56
Hình 3.2. Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa diện tích pic và nồng độ
curcumin ....................................................................................................58

Hình 3.3. Hình ảnh tiểu phân curcumin quan sát qua kính hiển vi điện tử quét với độ
phóng đại 5000 lần .....................................................................................74
Hình 3.4. Độ hòa tan của curcumin trong môi trường dung dịch HCl 0,1 N, nước và
dung dịch đệm phosphat pH 6,8 chứa 0,2% Tween 80 .............................76
Hình 3.5. KTTPTB và PDI của các mẫu hỗn dịch nano curcumin sử dụng chất diện
hoạt khác nhau (n = 3) ...............................................................................79
Hình 3.6. KTTPTB và PDI của hỗn dịch nano curcumin sử dụng Tween 80 với các
tỷ lệ khác nhau (n = 3) ...............................................................................80
Hình 3.7. KTTPTB và PDI của hỗn dịch nano sử dụng các polyme thân nước khác
nhau (n = 3) ................................................................................................82
Hình 3.8. Đồ thị biểu diễn kích thước tiểu phân trung bình và hệ số đa phân tán của
các mẫu hỗn dịch nano khuấy với tốc độ khác nhau (n = 3) .....................85
Hình 3.9. Đồ thị biểu diễn KTTPTB của hỗn dịch nano curcumin khuấy với tốc độ
15000 và 18000 vòng/phút trong thời gian khác nhau (n = 3) ..................85
Hình 3.10. Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng của tỷ lệ Tween 80/curcumin và nhiệt độ
khí vào đến kích thước tiểu phân trung bình (cố định các yếu tố tỷ lệ
PVP/curcumin 55% và tốc độ phun dịch 3ml/phút) ..................................89
Hình 3.11. Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng của tỷ lệ Tween 80/curcumin và tỷ lệ
PVP/curcumin đến hệ số đa phân tán (cố định các yếu tố nhiệt độ khí vào
70oC và tốc độ phun dịch 3 ml/phút) .........................................................90


Hình 3.12. Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng của tỷ lệ Tween 80/curcumin và tỷ lệ
PVP/curcumin đến phần trăm curcumin hòa tan sau 10 phút (cố định các
yếu tố nhiệt độ khí vào 70oC và tốc độ phun dịch 3 ml/phút) ...................90
Hình 3.13. Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng của nhiệt độ khí vào và tốc độ phun dịch
đến hiệu suất quá trình phun sấy (cố định các yếu tố tỷ lệ Tween
80/curcumin 10% và tỷ lệ PVP/curcumin 55%) ........................................91
Hình 3.14. Đồ thị biểu diễn phần trăm curcumin hòa tan của các mẫu nguyên liệu,
mẫu tối ưu thực tế và dự đoán ...................................................................93

Hình 3.15. Đồ thị biểu diễn KTTPTB và Span của curcumin mẻ 5 gam nghiền khô
với tần số 30Hz trong thời gian khác nhau (n = 3) ....................................96
Hình 3.16. Đồ thị biểu diễn KTTPTB và Span của mẫu nghiền khô mẻ 5 gam ở hai
tần số 30 và 15 Hz trong 6 giờ (n = 3) .......................................................97
Hình 3.17. Đồ thị biểu diễn kích thước tiểu phân curcumin mẻ 5 gam trong giai
đoạn nghiền ướt ở hai tần số nghiền 15 và 30 Hz (n = 3)........................100
Hình 3.18. Đồ thị biểu diễn KTTPTB và PDI của hỗn dịch nano khuấy với tốc độ
18000 vòng/phút trong thời gian khuấy khác nhau (n = 3) .....................101
Hình 3.19. Hình ảnh chụp SEM của một số tá dược, hỗn hợp vật lý phun sấy, mẫu
trắng phun sấy và bột phun sấy chứa nano curcumin ..............................103
Hình 3.20. Hình ảnh chụp hình thái tiểu phân nano curcumin sau khi rửa loại tá
dược .........................................................................................................104
Hình 3.21. Phổ nhiễu xạ tia X của mẫu curcumin, mẫu trắng phun sấy và bột phun
sấy chứa nano curcumin...........................................................................105
Hình 3.22. Giản đồ nhiệt vi sai của curcumin, một số tá dược và bột phun sấy chứa
nano curcumin..........................................................................................106
Hình 3.23. Phổ hồng ngoại của curcumin, một số tá dược, hỗn hợp vật lý và bột
phun sấy chứa nano curcumin .................................................................107
Hình 3.24. Hình ảnh chụp SEM của mẫu bột phun sấy chứa nano curcumin và nano
curcumin được rửa loại tá dược sau 9 tháng ở điều kiện thực và 6 tháng ở
điều kiện lão hóa cấp tốc..........................................................................110


Hình 3.25. Phổ nhiễu xạ tia X của bột phun sấy chứa nano curcumin sau 9 tháng ở
điều kiện thực và 6 tháng ở điều kiện lão hóa cấp tốc .............................112
Hình 3.26. Đường cong nồng độ curcumin-thời gian của hai nhóm chuột uống hỗn
dịch quy ước và hỗn dịch nano ................................................................116
Hình 3.27. Đồ thị biểu diễn nồng độ curcumin trong huyết tương chuột sau khi uống
hỗn dịch nano dựa trên mô hình một ngăn có chuyển hóa ......................119
Hình 3.28. Đồ thị dạng logarit biểu diễn nồng độ curcumin trong huyết tương chuột

sau khi uống hỗn dịch nano dựa trên mô hình một ngăn có chuyển hóa.119
Hình 3.29. Đồ thị biểu diễn nồng độ tetrahydrocurcumin trong huyết tương chuột
sau khi uống hỗn dịch nano dựa trên mô hình một ngăn có chuyển hóa.120
Hình 3.30. Đồ thị dạng logarit biểu diễn nồng độ tetrahydrocurcumin trong huyết
tương chuột sau khi uống hỗn dịch nano dựa trên mô hình một ngăn có
chuyển hóa ...............................................................................................120


ĐẶT VẤN ĐỀ
Curcumin là một thành phần hoạt tính có trong thân rễ một số loài nghệ, đặc
biệt là Nghệ vàng (Curcuma longa L.). Hợp chất này có nhiều tác dụng dược lý như
chống lại quá trình đông máu, chống nghẽn mạch, chống oxy hóa, chống lại sự tăng
sinh, chống viêm và chống ung thư… [11]. Tuy nhiên, curcumin thuộc nhóm IV
trong hệ thống phân loại sinh dược học (BCS), ít tan và bị chuyển hóa, thải trừ
nhanh khi dùng đường uống [9], [89], [104].
Nhiều công trình nghiên cứu trên thế giới đã đề cập đến một số biện pháp cải
thiện sinh khả dụng của curcumin dùng đường uống theo nhiều hướng: tăng độ tan
và độ hòa tan của curcumin, tăng tính thấm qua đường tiêu hóa hoặc giảm chuyển
hóa, thải trừ của curcumin… Để đạt được những mục tiêu trên, curcumin có thể
được bào chế dưới dạng hệ phân tán rắn [84], hệ nano tinh thể [30], hệ tiểu phân
nano polyme [72], hệ tiểu phân nano lipid rắn [42], hệ micel chất diện hoạt, hệ tự
nhũ hóa [86], phức hợp phospholipid [35], liposome [94]… Trong số các biện pháp
trên, bào chế dưới dạng hệ tiểu phân nano được coi là biện pháp làm tăng độ tan và
độ hòa tan của curcumin, hướng tới cải thiện sinh khả dụng đường uống của
curcumin một cách hiệu quả. Hệ tiểu phân nano có thể dễ dàng ứng dụng vào các
dạng thuốc rắn dùng đường uống.
Tại Việt Nam, một số chế phẩm chứa nano curcumin trên thị trường đang được
quảng cáo quá mức cần thiết. Trong đó, các đặc tính của tiểu phân nano khả năng
hấp thu của curcumin vẫn còn nhiều vấn đề chưa rõ ràng. Do đó, việc tiến hành một
nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano mang tính khoa học, trong đó đánh giá được

khả năng hấp thu của curcumin dùng đường uống là vấn đề cấp thiết.
Xuất phát từ thực tiễn trên, đề tài “Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano
nhằm tăng sinh khả dụng của curcumin dùng theo đường uống” được thực hiện với
các mục tiêu chính sau:
1. Xây dựng được công thức và quy trình bào chế hệ tiểu phân nano chứa
curcumin.
2. Đánh giá được sinh khả dụng của hệ tiểu phân nano curcumin trên chuột
thí nghiệm.
1


Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. CURCUMIN
1.1.1. Nguồn gốc
Curcumin (CUR) có nguồn gốc tự nhiên hoặc tổng hợp. Trong tự nhiên,
curcumin là thành phần chính của curcuminoid. Curcuminoid là hỗn hợp gồm 3
thành phần trong đó curcumin chiếm khoảng 77%, demethoxycurcumin chiếm
khoảng 17% và bis-demothoxycurcumin chiếm khoảng 3% [89].
1.1.2. Công thức
-

Công thức phân tử: C21H20O6

-

Khối lượng phân tử: 368,38

-

Tên khoa học: 1,7-bis (4–hydroxy– 3-methoxyphenyl) -1,6– heptadien3,5-dion.

-

Công thức cấu tạo:

Hình 1.1. Công thức cấu tạo của curcumin [89]
1.1.3. Tính chất lý hóa
 Đặc tính lý học
- Hình thức: bột kết tinh hoặc vô định hình màu vàng
- Độ tan: curcumin ít tan trong nước (độ tan 11 ng/ml trong môi trường pH 5,5
[75]), tan một phần trong methanol, tan tốt trong aceton, dimethylsulfoxyd, ethanol
và cloroform [89].
- Nhiệt độ nóng chảy 183oC [33].
- Dạng thù hình: curcumin kết tinh ở ba dạng thù hình, dạng 1 tồn tại dạng cấu
trúc tinh thể đơn tà, dạng 2 và 3 tồn tại ở dạng cấu trúc tinh thể trục thoi. Sự khác
2


nhau giữa dạng đơn tà (dạng 1) và dạng trục thoi (dạng 2 và 3) ở hình dạng phân tử
curcumin và tương tác do liên kết hydro với các phân tử curcumin bên cạnh.
Curcumin dạng phân tử đơn tà có hình dạng phẳng, còn dạng trục thoi phân tử có
hình dạng cong và hơi xoắn. Dạng trục thoi 2 và 3 khác nhau ở hướng ceto-enol của
phân tử curcumin. Ở dạng 2, nhóm ceto-enol ở hai phân tử theo hướng cis, trong khi
ở dạng 3, nhóm ceto-enol ở dạng trans. Về hình thái tiểu phân, tiểu phân curcumin
dạng đơn tà có hình kim, còn dạng trục thoi có hình thái tiểu phân giống hạt gạo
hoặc hình cầu. Ngoài ra, curcumin còn có thể ở dạng vô định hình [97].
- Dung dịch curcumin trong methanol hấp thụ ánh sáng cực đại tại bước sóng
430 nm và dung dịch curcumin trong aceton hấp thụ ánh sáng cực đại tại bước sóng
khoảng 415-420 nm.
 Đặc tính hóa học

- Curcumin có tính acid, pKa của curcumin lần lượt là 7,8, 8,5 và 9,0 [75],
[98].
- Xét trên phương diện hóa học, curcumin là một hợp chất ít tan chứa hai vòng
phenolic, mỗi vòng có một nhóm thế methoxy ether ở vị trí ortho. Hai vòng
phenolic kết hợp với nhau qua một liên kết hepten chưa bão hòa ở vị trí ortho cũng
chứa nhóm α, β diceton ở carbon số 3 và 5. Nhóm diceton có thể bị chuyển dạng
thuận nghịch giữa dạng enolic và cetonic (hình 1.2). Sự chuyển dạng phụ thuộc vào
pH. Dạng bis-ceto tồn tại chủ yếu trong môi trường acid và trung tính, còn dạng
enol chiếm ưu thế trong môi trường kiềm [89]. Ở dạng bis-ceto, carbon vị trí số 4
của liên kết hepten có chức năng như một chất cho proton mạnh, còn dạng enol
đóng vai trò như một chất cho electron. Điều này làm cho curcumin có đặc tính
chống oxy hóa [89].

Dạng ceton

Dạng enol

Hình 1.2. Dạng hỗ biến ceto-enol của curcumin
- Dung dịch curcumin có màu vàng tại pH 2,5 - 7 và màu đỏ ở pH > 7 [33].
3


1.1.4. Độ ổn định
Tại pH kiềm, curcumin kém ổn định. Sản phẩm chính của quá trình phân hủy
này

là

trans-6-(4’-hydroxy-3’-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-5-hexanal,

feruloyl

methan, acid ferulic và vanillin. Trong môi trường acid, sự phân hủy của curcumin
chậm hơn, khoảng dưới 20% curcumin phân hủy trong 1 giờ [89].
Khi tiếp xúc với ánh sáng, curcumin bị phân hủy và thoái hóa thành anillin,
acid vanillic, aldehyd ferulic và acid ferulic [89].
1.1.5. Định tính và định lượng
Theo chuyên luận “Curcuminoids” của Dược điển Mỹ USP 39, để định tính,
có thể dựa vào vị trí và màu sắc của các vết curcumin, desmethoxycurcumin và
bisdesmethoxycurcumin so với chuẩn trong phương pháp sắc ký lớp mỏng hoặc căn
cứ vào vị trí của các pic sắc ký trong phương pháp HPLC. Hàm lượng các thành
phần curcumin, desmethoxycurcumin và bisdesmethoxycurcumin trong nguyên liệu
curcuminoid và trong chế phẩm bào chế chứa curcuminoid có thể định lượng bằng
phương pháp HPLC [96].
Riêng đối với curcumin, hàm lượng curcumin trong các chế phẩm bào chế và
trong môi trường thử độ hòa tan có thể định lượng bằng phương pháp quang phổ
hấp thụ UV-Vis [47] hoặc HPLC [77].
1.1.6. Tác dụng dược lý
Một số nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng cho thấy: curcumin có tác dụng
chống oxy hóa, chống viêm và chống ung bướu… Ngoài ra, curcumin còn có tác
dụng tiềm năng với hầu hết các bệnh mạn tính bao gồm cả ung thư, thần kinh, tim
mạch, bệnh phổi... [11], [83].
1.1.7. Sinh khả dụng
Vấn đề khó khăn đối với việc sử dụng curcumin trên lâm sàng là sinh khả
dụng (SKD) thấp. Nghiên cứu dược động học của curcumin được báo cáo bởi Yang
K. và cộng sự cho thấy: nồng độ tối đa curcumin trong huyết tương chuột cống sau
khi uống liều 500 mg/kg là 0,06 ± 0,01 g/ml, chứng tỏ SKD đường uống chỉ
khoảng 1% [109]. Tương tự, theo nghiên cứu của Shoba G. và cộng sự, nồng độ
curcumin cao nhất trong huyết tương là 1,35 ± 0,23 g/ml sau 1 giờ dùng đường
4

uống với liều 2 g/kg trên chuột cống, trong khi người tình nguyện khỏe mạnh (khối
lượng 50-75 kg) uống liều đơn 2 g curcumin (4 viên nang 500 mg), nồng độ trong
huyết tương rất thấp, chỉ khoảng 0,006 ± 0,005 g/ml trong 1 giờ [90]. Trong
nghiên cứu đánh giá SKD trên chuột cống của Allam A. N. và cộng sự, với liều 340
mg/kg trên chuột cống, lượng curcumin không hấp thu trong nhung mao ruột và
lượng tìm thấy trong tế bào nhày khá lớn, trong khi lượng curcumin trong huyết
tương không thể tìm thấy. Điều này còn chứng tỏ curcumin có tính thấm kém qua
hệ thống dạ dày-ruột [8].
Sau hấp thu, curcumin bị chuyển hóa qua gan (chuyển hóa lần đầu). Sự
chuyển hóa curcumin thông qua liên hợp glucuronid, sulfat và quá trình khử thông
qua alcol dehydrogenase, tạo ra nhiều chất chuyển hóa như dihydrocurcumin,
tetrahydrocurcumin, hexahydrocurcumin, hexahydrocurcuminol, acid ferulic, acid
dihydroferulic, curcumin glucuronid và curcumin sulfat [9]. Sau đó, curcumin bị
thải trừ nhanh ở dạng liên hợp với glucuronid và sulfat. Khoảng 60-70% curcumin
dùng đường uống được thải trừ qua phân [9], [89].

Curcumin
Curcumin
glucuronoid

Khử hóa

Dihydrocurcumin
Dihydrocurcumin
glucuronoid

Khử hóa

Tetrahydrocurcumin

Tetrahydrocurcumin

glucuronoid

Hình 1.3. Quá trình chuyển hóa của curcumin trong đường tiêu hóa [57]
Như vậy, hấp thu curcumin từ ruột kém có thể do độ tan thấp, tốc độ hòa tan
chậm nên dược chất hòa tan không hoàn toàn. Ngoài ra, curcumin còn bị phân hủy

5


trong môi trường sinh lý của hệ thống dạ dày ruột, tốc độ chuyển hóa và thải trừ
nhanh. SKD của curcumin thấp, dẫn đến việc sử dụng trong điều trị hạn chế.
1.2. MỘT SỐ BIỆN PHÁP CẢI THIỆN SINH KHẢ DỤNG CỦA CURCUMIN
DÙNG ĐƯỜNG UỐNG
Nhiều công trình nghiên cứu về dược động học của curcumin cho thấy: độ tan
thấp, chuyển hóa mạnh và thải trừ nhanh là các lý do chính dẫn đến SKD của
curcumin thấp. Do đó, các biện pháp cải thiện SKD của curcumin chủ yếu tập trung
các biện pháp làm tăng độ tan, mức độ hòa tan và giảm chuyển hóa hoặc sử dụng
chất ức chế quá trình chuyển hóa của curcumin và giảm thải trừ, kéo dài thời gian
lưu thông trong đường tiêu hóa của curcumin. Để đạt được mục tiêu này, các nghiên
cứu trên thế giới đã đề cập đến các biện pháp cải thiện SKD của curcumin như sau:
1.2.1. Biện pháp làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của curcumin
Để cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan của curcumin, các công trình nghiên cứu
đã đề cập đến các biện pháp làm thay đổi đặc tính vật lý của DC như giảm KTTP
xuống kích cỡ nanomet (bào chế hệ nano tinh thể) và tạo dạng bào chế trung gian
chứa curcumin như hệ phân tán rắn, hệ micel, vi nhũ tương, nhũ tương nano, hệ tự
nhũ hóa hoặc dạng liên hợp.

1.2.1.1. Bào chế hệ nano tinh thể
Nano tinh thể dược chất là tinh thể với kích thước dưới 1000 nm, mang cả đặc
tính của tiểu phân nano và tinh thể [5], [43].
Tiểu phân nano tinh thể có thể cải thiện độ tan, độ hòa tan và tăng SKD của
DC do những đặc điểm nổi trội như sau:
 Tăng độ tan
Độ tan của dược chất (DC) phụ thuộc vào đặc tính lý hóa của DC, môi trường
hòa tan và nhiệt độ. Tuy nhiên, điều này chỉ đúng với tiểu phân DC có KTTP cỡ vài
micromet. Với các tiểu phân DC với kích thước nhỏ hơn 1-2 m, độ tan phụ thuộc
vào KTTP. Độ tan tăng lên khi KTTP giảm xuống dưới 1000 nm. Điều này có thể
giải thích theo phương trình Kelvin và Ostwald-Freundlich [44].
Phương trình Kelvin (1) biểu thị mối quan hệ giữa KTTP và áp suất hòa tan
của tiểu phân:

6


=

ln

(1)

Trong đó: ρr là áp suất hòa tan của tiểu phân bán kính r, ρ∞ là áp suất hòa tan
của tiểu phân lớn ban đầu, γ là sức căng bề mặt, R là hằng số khí, T là nhiệt độ tuyệt
đối, r là bán kính tiểu phân, Mr là khối lượng phân tử, ρ là tỷ trọng của tiểu phân.
Ở trạng thái hòa tan bão hòa, phân tử hòa tan và phân tử tái kết tinh cân bằng.
Khi giảm KTTP, áp suất hòa tan tăng. Do đó, cân bằng chuyển dịch về phía hòa tan
nên độ tan bão hòa tăng [44].
Phương trình Ostwald-Freundlich (2) biểu thị mối quan hệ giữa độ tan bão hòa

và KTTP:
log
∝

=

σ
,

ρ

(2)

Trong đó: Cs là độ tan bão hòa, Cα là độ tan của tiểu phân lớn, σ là sức căng bề
mặt, V là thể tích mol, R là hằng số khí, T là nhiệt độ tuyệt đối, ρ là tỷ trọng tiểu
phân, r là bán kính tiểu phân.
Theo phương trình trên, độ tan bão hòa của DC tăng khi giảm KTTP. Tuy
nhiên, điều này chỉ áp dụng với các tiểu phân có kích thước nhỏ hơn 1-2 m, đặc
biệt là tiểu phân kích thước nhỏ hơn 200 nm [43], [44].
Việc bào chế hệ nano tinh thể có thể làm cho đặc tính kết tinh của tiểu phân
DC thay đổi, chuyển từ trạng thái kết tinh sang trạng thái vô định hình [69], [108].
Tinh thể nano ở trạng thái vô định hình có độ tan cao hơn so với tinh thể nano ở
trạng thái tinh thể có kích thước tương đương. Vì vậy, tinh thể nano ở trạng thái vô
định hình được coi là sự kết hợp lý tưởng giúp tăng độ tan của DC [43], [44].
 Cải thiện tốc độ hòa tan
Theo phương trình Noyes-Withney (3):
(3)
Trong đó: dM/dt là tốc độ hòa tan của DC, D là hệ số khuếch tán, S là diện
tích bề mặt tiểu phân, Cs là độ tan bão hòa của DC, C là nồng độ DC xung quanh
tiểu phân, h là bề dày lớp khuếch tán.

7


Như vậy, theo phương trình trên, tốc độ hòa tan của các tinh thể nano tăng có
thể do tăng diện tích bề mặt, giảm bề dày lớp khuếch tán và tăng độ tan [43], [44].
 Tăng khả năng kết dính vào bề mặt hoặc màng tế bào
So với tiểu phân micro, DC nano tinh thể có đặc điểm nổi trội vì chúng có thể
tăng khả năng kết dính vào bề mặt hoặc màng tế bào. Sự tăng kết dính của nano do
tăng diện tích tiếp xúc của các tiểu phân kích thước nhỏ. Cơ chế kết dính của nano
tinh thể có thể giải thích theo thuyết tĩnh điện (lực hút tĩnh điện giữa tiểu phân và bề
mặt màng nhày) và thuyết hấp thụ (liên kết hydro và van der Waals giữa bề mặt tiểu
phân và màng nhày) [27], [44].
 Cải thiện SKD đường uống
Nano tinh thể có thể cải thiện hấp thu của DC theo hai cơ chế. Thứ nhất, dưới
dạng nano tinh thể, DC có thể tăng độ tan và tốc độ hòa tan, do đó tăng chênh lệch
nồng độ giữa nhung mao ruột và máu. Vì vậy, DC được hấp thu bằng cách khuếch
tán thụ động tăng [27], [44]. Thứ hai, tiểu phân nano tinh thể có thể bám dính vào
màng nhày của hệ thống dạ dày ruột. Do sự kết dính này, DC có chênh lệch nồng độ
cao hơn và kéo dài thời gian lưu, thời gian tiếp xúc trong hệ thống dạ dày ruột [27],
[44].
Phương pháp bào chế hệ nano tinh thể
Để bào chế tiểu phân nano DC, có thể đi từ tiểu phân lớn nghiền mịn thành
tiểu phân nano (phương pháp “top-down”) hoặc đi từ phân tử nhỏ kết tủa thành tiểu
phân nano lớn hơn (phương pháp “bottom-up”). Một số phương pháp bào chế nano
tinh thể được trình bày ở bảng 1.1.
Onoue S. và cộng sự bào chế hệ nano tinh thể curcumin bằng phương pháp
giảm kích thước tiểu phân sử dụng kỹ thuật nghiền ướt với bi polystyren, sử dụng tá
dược hydroxypropyl cellulose và natri lauryl sulfat. Hệ tiểu phân nano tinh thể thu
được có KTTP khoảng 250 nm, hệ số đa phân tán 0,3-0,4. Kết quả đánh giá đặc tính

kết tinh và giản đồ nhiệt vi sai cho thấy: hệ nano tinh thể vẫn tồn tại ở trạng thái kết
tinh. Độ hòa tan của hệ nano tinh thể curcumin được cải thiện đáng kể so với tinh
thể curcumin ban đầu. Sinh khả dụng đường uống của hệ nano tinh thể trên chuột
cao hơn, với giá trị Cmax và AUC cao gấp 3-5 lần so với curcumin ban đầu. Đặc biệt,
8


Bảng 1.1. Một số phương pháp bào chế nano tinh thể
STT

Phương pháp

Nguyên tắc

Ưu nhược điểm

Sử dụng lực phân chia là lực va chạm, Đơn giản, áp dụng được cho cả DC có độ tan thấp hoặc
nén ép, mài mòn và lực ma sát do tương không tan. Tuy nhiên, chi phí thiết bị đắt tiền, dễ nhiễm
Nghiền

tác giữa tiểu phân với thành buồng VSV, tạp từ thiết bị mài mòn và hạn chế về kích thước
nghiền, giữa các bi với nhau và giữa buồng nghiền [15].
tiểu phân-tiểu phân [64], [65], [71].
Sự giảm KTTP trong quá trình nghiền Thời gian nghiền kéo dài (có thể tới hàng ngày), năng

1
Nghiền khô

khô do ma sát, sự cọ mòn, va chạm và lượng đầu vào cao gây nóng thiết bị và ảnh hưởng đến độ
đứt gãy của tương tác tiểu phân-tiểu ổn định của DC nhạy cảm với nhiệt, các viên bi có thể bị

phân hoặc tiểu phân với thiết bị [64].

mài mòn do va chạm với thành buồng nghiền tạo ra tạp.

Nghiền ướt là quá trình giảm KTTP Được sử dụng nhiều hơn nghiền khô để tránh tác động của
Nghiền ướt

trong đó tiểu phân rắn được phân tán nhiệt và rút ngắn thời gian nghiền, đồng thời trực tiếp tạo
vào môi trường lỏng [64].

ra dạng bào chế.

Tiểu phân DC được phân chia bằng Phương pháp này tạo ra ít tiểu phân kích thước micro, ít
cách nén qua một khe hẹp dưới áp lực nhiễm tạp, khắc phục nhược điểm của hai phương pháp
2

Đồng nhất

cao trong các thiết bị đồng nhất hóa. nghiền và kết tủa, năng suất cao, áp dụng được với DC

hóa áp suất

Lực phân chia tiểu phân chủ yếu là lực nhạy cảm với nhiệt, có thể thu được hỗn dịch nano ít có sự

cao

nén ép và va đập [5].

khác nhau giữa những lô mẻ, dễ dàng tái sản xuất. Tuy
nhiên, đòi hỏi số vòng đồng nhất hóa cao và DC nên ở

dạng siêu mịn [15].

9