Bước đầu xây dựng mô hình phỏng in silico quá trình hòa tan của một ố dược chất ít tan trong nước thuộc nhóm chống viêm không steroid

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

BÙI THỊ PHƢƠNG ANH
MÃ SINH VIÊN: 1201007

BƢỚC ĐẦU XÂY DỰNG
MÔ HÌNH MÔ PHỎNG IN SILICO
QUÁ TRÌNH HÒA TAN CỦA
MỘT SỐ DƢỢC CHẤT ÍT TAN TRONG
NƢỚC THUỘC NHÓM CHỐNG VIÊM
KHÔNG STEROID
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

HÀ NỘI 2017


BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

BÙI THỊ PHƢƠNG ANH
MÃ SV: 1201007

BƢỚC ĐẦU XÂY DỰNG
MÔ HÌNH MÔ PHỎNG IN SILICO
QUÁ TRÌNH HÒA TAN CỦA
MỘT SỐ DƢỢC CHẤT ÍT TAN TRONG
NƢỚC THUỘC NHÓM CHỐNG VIÊM
KHÔNG STEROID
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ
Người hướng dẫn:

1. TS. Nguyễn Trần Linh
2.ThS. Quản Duy Quang
Nơi thực hiện:
Bộ môn Bào chế

HÀ NỘI 2017


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc nhất đến:
TS. Nguyễn Trần Linh
ThS. Quản Duy Quang
là những người thầy đã tận tình chỉ bảo, hướng dẫn và động viên tôi trong suốt
quá trình nghiên cứu, giúp tôi vượt qua mọi khó khăn trong quá trình thực hiện khóa
luận này.
Tôi cũng xin được gửi lời cảm ơn chân thành đến tất cả thầy cô, anh chị kĩ thuật
viên bộ môn Bào chế đã cố gắng tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi trong thời gian
thực nghiệm tại đây.
Tôi cũng xin cảm ơn các thầy cô trong Ban Giám hiệu, các phòng ban và cán bộ
nhân viên trường Đại học Dược Hà nội, những người đã dạy bảo tôi trong suốt 5
năm học tập tại trường.
Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn trân trọng nhất đến gia đình, người thân, bạn bè
và những người đã luôn giúp đỡ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập và làm
khóa luận.
Hà nội, tháng 5 năm 2017
Sinh viên

Bùi Thị Phƣơng Anh

MỤC LỤC
Danh mục các kí hiệu, các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình vẽ, đồ thị
1.1. ĐẶT VẤN ĐỀ ......................................................................................................1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN .....................................................................................2
1.1. Vai trò của độ hòa tan và sự cần thiết của mô hình hóa quá trình hòa tan ....2
1.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình hòa tan của dược chất ...........................3
1.2.1. Đặc tính lý hóa của dược chất ....................................................................... 3
1.2.2. Ảnh hưởng của môi trường hòa tan .............................................................. 4
1.2.3. Các phương trình mô tả động học quá trình hòa tan ..................................... 5
1.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ hòa tan dược chất từ viên nén quy ước. .....8
1.3.1. Quá trình hòa tan của viên nén quy ước. ...................................................... 8
1.3.2. Ảnh hưởng của công thức bào chế ................................................................ 9
1.3.3. Ảnh hưởng của quy trình bào chế ............................................................... 11
1.4. Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ hòa tan viên nang ......................................12
1.5. Mạng neuron nhân tạo (ANN) .........................................................................13
1.5.1. Neuron nhân tạo .......................................................................................... 13
1.5.2. Mạng neuron nhân tạo ................................................................................. 14
1.5.3. Một số ví dụ sử dụng mạng neuron nhân tạo để dự đoán tốc độ hòa tan.... 15
1.6. Một số thông tin của dược chất thử hòa tan thuộc nhóm NSAIDs sử dụng
trong nghiên cứu ......................................................................................................16
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................18
2.1. Nguyên liệu và thiết bị thí nghiệm ...................................................................18
2.1.1. Nguyên liệu ................................................................................................. 18
2.1.2. Thiết bị ........................................................................................................ 18
2.2. Phương pháp nghiên cứu .................................................................................19
2.2.1. Chuẩn bị các mẫu thử hòa tan ..................................................................... 19
2.2.2. Xác định các đặc tính của tiểu phân dược chất thử hòa tan ........................ 19
2.2.3. Xác định các thông số cần thiết cho quá trình hòa tan viên nang. .............. 20

2.2.4. Xác định thể tích lỗ xốp của viên nén. ........................................................ 21
2.2.5. Thu thập dữ liệu thử hòa tan thực tế ........................................................... 22
2.2.6. Xây dựng phương trình động học hòa tan cho nang chứa bột dược chất ... 24
2.2.7. Xây dựng phương trình động học hòa tan cho viên .................................... 26
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..............................................................28
3.1. Xác định một số đặc tính tiểu phân dược chất ................................................28
3.1.1. Xác định phân bố kích thước của các mẫu dược chất ................................. 28
3.1.2. Xác định hệ số khuếch tán .......................................................................... 30
3.2. Xác định tlag của vỏ nang ..................................................................................31
3.3. Xác định thể tích lỗ xốp của các mẫu viên nén ...............................................32
3.4. Xác định bước sóng đo quang phù hợp ...........................................................33
3.5. Kết quả hòa tan thực tế .....................................................................................34
3.5.1. Kết quả hòa tan nang chỉ chứa dược chất ................................................... 34
3.5.2. Kết quả hòa tan nang chứa dược chất và tá dược ....................................... 38
3.5.3. Kết quả hòa tan viên nén ............................................................................. 42
3.6. Kết quả xây dựng mô hình ................................................................................43
3.6.1. Kết quả xây dựng mô hình nang gelatin chỉ chứa dược chất ...................... 43
3.6.2. Kết quả xây dựng mô hình nang HPMC chỉ chứa dược chất ..................... 45
3.6.3. Kết quả xây dựng mô hình nang gelatin chứa dược chất và tá dược .......... 46
3.6.4. Kết quả xây dựng mô hình cho các mẫu viên nén ...................................... 49
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................53


DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ANN

Mạng neuron nhân tạo
(Artificial Neural Network)

BCS

Hệ thống phân loại sinh dược học
(Biopharmaceutics Classification System)

DĐVN IV

Dược điển Việt nam IV

FDA

Cơ quan quản lý thực phẩm dược phẩm Mỹ
(U.S. Food and Drug Administration)

HPMC

Hydroxypropyl methylcellulose

IVIVC

Tương quan in vivo – in vitro
(In vivo – In vitro Correlation)

MSE

Sai số bình phương trung bình
(Mean Squared Error)

MLP

Mạng perceptron đa lớp
(MultiLayer Perceptron)

NSAIDs

Nhóm thuốc giảm đau chống viêm không steroid
(Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs)

v/p

vòng/phút


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Một số nghiên cứu dự đoán độ hòa tan bằng ANN .................................16
Bảng 2.1. Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu .............................................18
Bảng 2.2. Điều kiện thử hòa tan cho các mẫu nang gelatin chứa dược chất đơn ....22
Bảng 2.3. Điều kiện thử hòa tan cho các mẫu nang gelatin chứa DC&TD .............23
Bảng 2.4. Điều kiện thử hòa tan cho các mẫu viên nén ...........................................24
Bảng 3.1. Hệ số khuếch tán của các dược chất ........................................................30
Bảng 3.2. tlag trung bình của vỏ nang HPMC (n=3) .................................................31
Bảng 3.3. tlag trung bình của vỏ nang gelatin (n=3) .................................................31
Bảng 3.4. Thể tích lỗ xốp của viên nén theo lực dập ...............................................32


DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Sơ đồ wagner ................................................................................................. 8
Hình 1.2. Các trường hợp liên quan giữa lực dập và tốc độ hòa tan............................. 11
Hình 1.3. Neuron nhân tạo ............................................................................................ 13

Hình 1.4. Hàm chuyển logistic và binary step ............................................................. 14
Hình 2.1. Sơ đồ chương trình ........................................................................................ 25
Hình 3.1. Phân bố kích thước tiểu phân của các phân đoạn ibuprofen ........................ 28
Hình 3.1. Phân bố kích thước tiểu phân của các phân đoạn indomethacin................... 29
Hình 3.2. Phân bố kích thước tiểu phân của các phân đoạn piroxicam ........................ 29
Hình 3.4. Phổ hấp thụ của dung dịch chứa ibuprofen ................................................... 33
Hình 3.5. Phổ hấp thụ của dung dịch chứa lactose ....................................................... 33
Hình 3.6. Phổ hấp thụ của dung dịch chứa indomethacin ............................................. 33
Hình 3.7. Phổ hấp thụ của dung dịch chứa piroxicam .................................................. 33
Hình 3.8. Phổ hấp thụ của dung dịch chứa vỏ nang gelatin .......................................... 34
Hình 3.9. Phổ hấp thụ của dung dịch chứa vỏ nang HPMC ......................................... 34
Hình 3.10. Kết quả hòa tan nang gelatin các phân đoạn ibuprofen ............................. 35
Hình 3.11. Kết quả hòa tan nang gelatin các phân đoạn piroxicam.............................. 35
Hình 3.12. Kết quả hòa tan nang gelatin các phân đoạn indomethacin ........................ 36
Hình 3.13. Kết quả hòa tan nang HPMC các phân đoạn ibuprofen .............................. 36
Hình 3.14. Kết quả hòa tan nang HPMC các phân đoạn indomethacin........................ 37
Hình 3.15. Kết quả hòa tan nang HPMC các phân đoạn piroxicam ............................. 37
Hình 3.16. Kết quả hòa tan nang gelatin chứa tá dược của các phân đoạn ibuprofen
.............................................................................................................................. 39
Hình 3.17. Kết quả hòa tan nang gelatin chứa tá dược của các phân đoạn
indomethacin ................................................................................................................. 40
Hình 3.18. Kết quả hòa tan nang gelatin chứa tá dược của các phân đoạn piroxicam
..................................................................................................................................... 41
Hình 3.19. Kết quả hòa tan các mẫu viên piroxicam ................................................... 42
Hình 3.20. Kết quả hòa tan các mẫu viên indomethacin.............................................. 43


Hình 3.21a. Tương quan giữa giá trị thực tế và dự đoán của các mẫu nang gelatin
chỉ chứa ba dược chất .............................................................................................. 44
Hình 3.21b. Tương quan giữa giá trị thực tế và dự đoán của các mẫu nang gelatin

chỉ chứa ibuprofen .................................................................................................... 44
Hình 3.21c. Tương quan giữa giá trị thực tế và dự đoán của các mẫu nang gelatin
chỉ chứa indomethacin ............................................................................................. 44
Hình 3.21d. Tương quan giữa giá trị thực tế và dự đoán của các mẫu nang gelatin
chỉ chứa piroxicam ................................................................................................... 44
Hình 3.22a. Tương quan giữa giá trị thực tế và dự đoán của các mẫu nang HPMC
chỉ chứa dược chất ................................................................................................... 45
Hình 3.22b. Tương quan giữa giá trị thực tế và dự đoán của các mẫu nang HPMC
chỉ chứa ibuprofen………………………………………………………………….45
Hình 3.22c. Tương quan giữa giá trị thực tế và dự đoán của các mẫu nang HPMC
chỉ chứa indomethacin ............................................................................................. 46
Hình 3.22d. Tương quan giữa giá trị thực tế và dự đoán của các mẫu nang HPMC
chỉ chứa piroxicam ................................................................................................... 46
Hình 3.23a. Tương quan giữa giá trị thực tế và dự đoán của các mẫu nang gelatin
chứa ibuprofen và tá dược (pH 6,2) ………………………………………………47
Hình 3.23b. Tương quan giữa giá trị thực tế và dự đoán của các mẫu nang gelatin
chứa ibuprofen và tá dược (pH 5,8) ........... ………………………………………47
Hình 3.24a. Tương quan giữa giá trị thực tế và dự đoán của các mẫu nang gelatin
chứa indomethacin và tá dược (pH 6,8) …………………………………………..47
Hình 3.24b. Tương quan giữa giá trị thực tế và dự đoán của các mẫu nang gelatin
chứa indomethacin và tá dược (pH 7,2)…………………………………………..47
Hình 3.24c. Tương quan giữa giá trị thực tế và dự đoán của các mẫu nang gelatin
chứa indomethacin và tá dược (pH 7,0)…………………………………………..48
Hình 3.25a. Tương quan giữa giá trị thực tế và dự đoán của các mẫu nang gelatin
chứa piroxicam và tá dược (pH 6,8)………………………………………………48


Hình 3.25b. Tương quan giữa giá trị thực tế và dự đoán của các mẫu nang gelatin
chứa piroxicam và tá dược (pH 6,4) ………………………………………………48
Hình 3.26a. Tương quan giữa hệ số (f) thực tế và dự đoán của mạng dựa trên lực

dập .... ………………………………………………………………………………50
Hình 3.26b. Tương quan giữa hệ số (f) thực tế và dự đoán của mạng dựa trên thể
tích lỗ xốp……….. ................................................................................................... 50
Hình 3.27a. Tương quan giữa giá trị thực tế và dự đoán của các mẫu viên nén dựa
trên lực dập…………………………………………………………………………51
Hình 3.27b. Tương quan giữa giá trị thực tế và dự đoán của các mẫu viên nén dựa
trên thể tích lỗ xốp…………………………………………………………………51


ĐẶT VẤN ĐỀ
Thuốc đường uống là nhóm thuốc được ưa chuộng nhất hiện nay vì tính tiện
lợi và an toàn. Trong số đó, các dạng thuốc rắn như viên nang, viên nén là những
dạng bào chế phổ biến hơn cả. Đối với hai loại chế phẩm này, hấp thu thuốc và
tương đương sinh học của chúng ngoài phụ thuộc vào độ tan và tính thấm của dược
chất thì còn phụ thuộc cả vào tốc độ giải phóng dược chất từ dạng bào chế ban đầu.
Do đó, phép thử độ hòa tan thường được sử dụng để xác định quá trình giải phóng
của dược chất từ các dạng bào chế này trong các môi trường gần giống môi trường
sinh lý, để từ đó dự đoán in vivo của một thuốc đường uống. Ngoài ra, phép thử này
còn giúp định hướng việc xây dựng phát triển các công thức mới, theo dõi và đảm
bảo chất lượng sản phẩm cũng như hiệu quả điều trị của thuốc sau một thời gian
lưu hành trên thị trường.
Hiện nay, các chương trình dự đoán tốc độ hòa tan của dược chất từ các
dạng bào chế khác nhau xuất hiện ngày càng nhiều. Bên cạnh đó, việc sử dụng các
phần mềm trong các nghiên cứu sinh dược học ngày càng trở nên phổ biến với mục
đích cắt giảm thời gian và các chi phí thực nghiệm. Ví dụ, các phần mềm thương
mại mô tả quá trình dược động học như IDEA, Stella, Gastroplus đã được chấp
thuận và ứng dụng rộng rãi để dự đoán và mô phỏng quá trình hấp thu của các
thuốc đường uống ở các pha khác nhau. Gần đây, FDA khuyến khích áp dụng
phương pháp quản lý chất lượng bằng thiết kế (Quality by design) nhằm dễ dàng
xác định các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình sản xuất [9]. Để tiếp cận với phương

pháp nghiên cứu mới này chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Bƣớc đầu xây
dựng mô hình mô phỏng in silico quá trình hòa tan của một số dƣợc chất ít tan
trong nƣớc thuộc nhóm chống viêm không steroid” với các mục tiêu:
1. Đánh giá ảnh hưởng của vỏ nang và lực dập đến quá trình hòa tan của một số
dược chất ít tan thuộc nhóm NSAIDs từ dạng viên nén và viên nang cứng.
2. Bước đầu xây dựng mô hình mô phỏng quá trình hòa tan của một số dược chất
ít tan thuộc nhóm NSAIDs từ dạng viên nén và viên nang cứng.

1


CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Vai trò của độ hòa tan và sự cần thiết của mô hình hóa quá trình hòa tan
Chỉ tiêu độ hòa tan cùng với chỉ tiêu hàm lượng là hai thông số quan trọng
nhất đối với dạng thuốc rắn dùng đường uống. Độ hòa tan đại diện cho quá trình
giải phóng dược chất của dạng bào chế, có ảnh hưởng rất lớn mức độ và tốc độ hấp
thu thuốc. Ở giai đoạn đầu của nghiên cứu phát triển dược phẩm (nghiên cứu tiền
công thức), dược chất ở các dạng khác nhau được thử hòa tan để sàng lọc, đánh giá
đặc tính lý hóa, từ đó lựa chọn ra loại kết tinh phù hợp. Dữ liệu này tiếp tục là cơ sở
để thiết kế công thức bào chế sơ bộ cho thử nghiệm tiền lâm sàng, lâm sàng pha I,
đồng thời có thể giúp gợi ý về những tác dụng không mong muốn có thể xảy ra.
Trong các giai đoạn sau, phép thử độ hòa tan được dùng để giám sát quá trình sản
xuất, tiêu chuẩn kiểm nghiệm và đánh giá độ ổn định, lặp lại giữa các lô mẻ. Đối
với các dược chất ít tan, dữ liệu độ hòa tan có thể cung cấp các thông tin cần thiết
nhằm xây dựng công thức phù hợp. Ngoài ra, trong một số trường hợp, chúng còn
được sử dụng để ngoại suy trực tiếp các thông số in vivo của thuốc nhờ có tương
quan IVIVC và đóng vai trò là chỉ tiêu thay thế đánh giá tương đương sinh học
trong trường hợp được miễn thử (biowaiver).
Trong khi đó, nghiên cứu và phát triển thuốc được biết đến là quá trình rất
tốn kém về thời gian và tiền bạc. Triển khai in silico, theo tính toán của

PricewaterhouseCooper, được kì vọng sẽ giúp đẩy nhanh tốc độ nghiên cứu và có
thể cắt giảm tới phân nửa chi phí. Hiện tại, các phần mềm hỗ trợ thiết kế công thức
thuốc (computer-aided drug design – CADD) đang ngày càng trở nên mạnh mẽ và
bao quát được nhiều nội dung hơn chẳng hạn như xác định và đánh giá đích tác
dụng, dự đoán các thông số dược động học ADME, dự đoán độc tính và độ an toàn,
dự đoán tương tác thuốc và sàng lọc ảo. Chỉ tiêu độ hòa tan lại đóng một vai trò vô
cùng quan trọng trong xây dựng công thức và dự đoán in vivo của các dạng bào chế
khác nhau. Do đó, cần một công cụ để có thể giúp các nhà nghiên cứu tiết kiệm thời

2


gian, chi phí đầu tư vào quá trình này. Mô hình hòa tan có thể được coi là ứng dụng
in silico tiềm năng trong việc giải quyết vấn đề trên.
1.2. Các yếu tố ảnh hƣởng đến quá trình hòa tan của dƣợc chất
Nhìn chung, các yếu tố ảnh hưởng đến độ hòa tan của dược chất bao gồm
các yếu tố liên quan đến đặc tính lý hóa của bản thân dược chất và các yếu tố thuộc
về môi trường. Ảnh hưởng này có thể được số hóa trong một số phương trình mô tả
động học của quá trình hòa tan.
1.2.1. Đặc tính lý hóa của dược chất
 Kích thước tiểu phân
Kích thước tiểu phân có ảnh hưởng đáng kể đến tốc độ hòa tan, nhất là đối với
các dược chất ít tan (ví dụ, nhóm BCS II). Thông thường, với cùng một mẫu, kích
thước tiểu phân càng nhỏ thì diện tích bề mặt tiếp xúc với môi trường càng lớn và
bề dày lớp khuếch tán càng nhỏ, dẫn đến tốc độ hòa tan càng nhanh. Ví dụ, ảnh
hưởng của kích thước tiểu phân đến quá trình hòa tan của bốn dược chất ít tan trong
nước bao gồm hydroclorothiazid, aceclofenac, ibuprofen và một dược chất khác
được khảo sát bằng cách so sánh dữ liệu hòa tan của bốn nhóm dược chất kích
thước khác nhau (< 45 µm, 45~150 µm, 150~250 µm, và 250~600 µm). Kết quả
thực tế cho thấy đối với cả bốn dược chất thì tốc độ hòa tan đều tăng khi kích thước

giảm dần và quá trình hòa tan gần như xảy ra ngay lập tức nếu dược chất nhỏ hơn
50 µm [2]. Tuy nhiên, các tiểu phân mịn có thể làm giảm tốc độ hòa tan so với các
tiểu phân kích thước lớn hơn do chúng dễ dàng kết tập với nhau trong môi trường
hòa tan khi năng lượng bề mặt tăng và liên kết giữa các tiểu phân này bền hơn, dẫn
đến cản trở việc thấm dung môi [4].
 Dạng đa hình
Các dạng đa hình khác nhau thường có cấu trúc khác nhau, dẫn đến các đặc
tính nhiệt động và đặc tính lý hóa khác nhau, bao gồm điểm chảy, tỷ trọng , tính ổn
định,… đặc biệt là độ tan bão hòa và tốc độ hòa tan rất khác nhau. Dạng đa hình
được phân loại theo hai cách: dạng khan và dạng solvat, dạng kết tinh và dạng vô
định hình.
3


Xét theo cách phân loại đầu tiên, theo một số nghiên cứu, dược chất tồn tại
dưới dạng thù hình kém ổn định (ví dụ, dạng meta) sẽ có tốc độ hòa tan cao hơn so
với các dạng ổn định nhiệt động, nhưng chúng dễ dàng chuyển hóa thành các dạng
ổn định trong một thời gian ngắn [15]. Sự xuất hiện của tá dược, các chất hóa học
hoặc sử dụng các kỹ thuật bào chế có thể tạo ra hoặc làm gia tăng sự chuyển hóa
giữa các dạng thù hình này. Ví dụ, cephalexin và steroid bị chuyển dạng thù hình
trong quá trình dập viên [12]. Xét theo cách phân loại thứ hai, dạng khan và các
dạng hydrat có tốc độ hòa tan rất khác nhau và các dạng này có thể dễ dàng chuyển
hóa lẫn nhau tùy thuộc vào nhiệt độ và độ ẩm của môi trường bảo quản, sự có mặt
của các tá dược hoặc khi sử dụng các kỹ thuật bào chế. Ví dụ, dạng monohydrate
của natri naproxen được tạo thành bằng phương pháp nghiền khi không sử dụng khí
nitrogen. Khi nghiền có mặt khí nitrogen thì xuất hiện các dạng hydrat hóa nhiều
hơn [16]. Đối với một số dược chất, dạng khan có thể chuyển thành dạng hydrat tại
bề mặt tiếp xúc giữa hai pha rắn lỏng trong quá trình hòa tan, dẫn đến sự thay đổi
tốc độ hòa tan và tương đương sinh học [15].
1.2.2. Ảnh hưởng của môi trường hòa tan

 Nhiệt độ:
Nhiệt độ tăng sẽ làm tốc độ hòa tan tăng theo vì bản chất của quá trình hòa tan
là một quá trình nhiệt động học. Năng lượng tự do Gibbs càng nhỏ thì càng dễ xảy
ra. Mà nhiệt độ càng tăng thì ∆G càng giảm (do ∆G = ∆H-T.∆S, trong đó ∆G là
năng lượng tự do Gibbs, ∆H là enthalpy, ∆S là entropy, T là nhiệt độ tuyệt đối của
hệ). Tuy nhiên, nhiệt độ trong các thử nghiệm hòa tan thường duy trì ở mức 37 ±
0,50C nên yếu tố này gần như giữ nguyên.
 Sự khuấy trộn
Khuấy trộn có ảnh hưởng tất yếu đến hòa tan, khuấy trộn càng mạnh thì hòa
tan càng nhanh. Tuy nhiên yếu tố này là hằng định trong thử nghiệm hòa tan.
 pH môi trường
pH môi trường có thể chuyển các dược chất dạng base hoặc acid từ dạng từ
ion hóa thành không ion hóa và ngược lại. Do đó pH có khả năng làm tăng tốc độ
4


hòa tan của một số dược chất dạng acid yếu hoặc base yếu do làm thay đổi độ tan
của chúng. Ví dụ, ketoconazol, cinnarizin hòa tan nhanh và nhiều hơn trong môi
trường acid; còn aspirin, sulfonamid thì ngược lại. Trong điều kiện sinh lý, pH
đường tiêu hóa không hằng định mà tăng dần từ vùng acid ở dạ dày đến hơi kiềm ở
vùng ruột già. Do vậy, nó có ảnh hưởng đáng kể đến sự hòa tan của thuốc. Việc sử
dụng dạng muối hoặc các hệ đệm trong viên nén và viên nang là một giải pháp
thường dùng để tăng tốc độ hòa tan của acid/base yếu trong điều kiện pH không
thuận lợi[12].
Ảnh hưởng của yếu tố này đến độ tan của dược chất được xét đến trong
phương trình Henderson-Hasselbach:
Acid yếu:

Baser yếu:

Trong đó Si là độ tan nội tại của các dược chất (độ tan ở dạng không ion hóa)
Ss là độ tan dược chất tại các pH khác nhau
Bên cạnh đó, một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng vị trí của khối thuốc trong bình
thử hòa tan cũng có ảnh hưởng đáng kể đến tốc độ hòa tan dược chất. Do các vị trí
khác nhau sẽ chịu tác động lực khuấy khác nhau và có tốc độ dòng chảy khác nhau.
Ví dụ, khi tốc độ vòng là 50 vòng/phút, tốc độ tại vùng có bán kính 12 mm kể từ vị
trí trung tâm của đáy bình có vận tốc dòng chảy là 0,8 x 10-3 m/s. Tuy nhiên, vận
tốc dòng chảy trong toàn bộ bình thử hòa tan biến động từ 0,8 x 10-3 tới 79,6 x 10-3
m/s. Do đó, vị trí khối thuốc trong bình cũng là một yếu tố dẫn đến sự thay đổi
trong kết quả hòa tan [3], [5], [6].
1.2.3. Các phương trình mô tả động học quá trình hòa tan
1.2.3.1. Phương trình động học cổ điển
Phương trình Nerst-Brunner mô tả tốc độ hòa tan dựa vào định luật Fick như
sau [7]:
5


trong đó:

D là hệ số khuếch tán
h là bề dày lớp khuếch tán
V là thể tích môi trường

Phương trình trên còn có thể được viết thành:

trong đó Mu là lượng dược chất chưa hòa tan.
Giả thiết rằng các tiểu phân là hình cầu thì diện tích của các tiểu phân được
tính theo công thức sau(với r là bán kính tiểu phân):
pt(3)
Mặt khác, số lượng tiểu phân được tính dựa vào khối lượng dược chất chưa

hòa tan:
pt(4)
Trong đó N là số lượng các tiểu phân ,
r là bán kính tiểu phân,
là khối lượng riêng.
Do đó, có thể thay thế phương trình (4) vào phương trình (3) để thu được công
thức tính diện tích tiểu phân:

pt(5)

Phương trình (5) được thay thế vào phương trình Nernst-Brunner để cho ra
phương trình tính tốc độ hòa tan như sau:
pt(6)
Trong đó Md là lượng thuốc đã hòa tan
γ là hằng số định chuẩn
1.2.3.2. Phương trình chuyển khối
Quá trình hòa tan, cả in vitro lẫn in vivo, đều diễn ra trong môi trường có sự
khuấy trộn. Do vậy cần đánh giá ảnh hưởng của yếu tố này lên quá trình hòa tan.
6


Quá trình hòa tan khi có khuấy trộn (quá trình chuyển khối) lúc này diễn ra không
chỉ nhờ quá trình khuếch tán (diffusion) mà còn nhờ vào quá trình đối lưu
(convection) [8], [21].
Phương trình chuyển khối
Phương trình chuyển khối tổng quát được viết như sau:

pt(7)
trong đó:

km là hệ số chuyển khối

Hệ số chuyển khối được tính là tỉ số giữa hệ số khuếch tán (D) với yếu tố cản
trờ quá trình chuyển khối. Theo phương trình của Brunner (pt(1)), yếu tố cản trở
quá trình chuyển khối chính là bề dày lớp khuếch tán (h), lớp khuếch tán càng dày
thì cản trờ chuyển khối càng lớn:

pt(8)
Tuy nhiên, theo lý thuyết động học chất lưu thì sự cản trở chuyển khối phụ
thuộc vào chiều dài đại diện (L) của tiểu phân (chiều kích thước có ảnh hưởng lớn
nhất đến kiểu dòng chảy qua nó) và hệ số Sherwood (Sh) tương ứng như sau:

pt(9)
Như vậy, có thể biểu diễn bề dày lớp khuếch tán bằng:

pt(10)
Quá trình chuyển khối nhờ khuếch tán tiệm cận có thể xảy ra ngay cả khi
không có dòng chảy. Ảnh hưởng của khuếch tán tiệm cận với tiểu phân hình cầu
góp thêm vào hệ số Sherwood (Sh) một số gia là 2. Hệ số Sherwood cho tiểu phân
hình cầu, trong dòng chảy tầng có giá trị:
pt(11)
Phương trình trên gọi là phương trình Ranz-Marshall .
7


Trong đó:

U là vận tốc dòng chảy quanh vật thể
ρf là tỉ trọng của chất lỏng
µ là độ nhớt chất lỏng

υ là độ nhớt động học υ = µ/ρf
1.3. Các yếu tố ảnh hƣởng đến tốc độ hòa tan dƣợc chất từ viên nén quy ƣớc.
1.3.1. Quá trình hòa tan của viên nén quy ước.

Hình 1.1. Sơ đồ wagner
Để giải phóng vào môi trường thì mỗi viên nén trải qua hai giai đoạn, rã và
hòa tan. Rã là quá trình bẻ nhỏ khối thuốc dưới tác dụng của tá dược rã. Hòa tan là
quá trình các phân tử rắn hòa tan vào trong môi trường chất lỏng. Quá trình hòa tan
đáng lẽ cần phải xảy ra sau khi viên được rã hoàn toàn nhưng trên thực tế, chúng
xảy ra cùng lúc. Khi cho viên vào môi trường chất lỏng, dung môi nhanh chóng
xâm nhập vào trong lòng viên qua hệ thống lỗ xốp. Dưới tác dụng của tá dược rã
ngoài, trong lòng viên xuất hiện một áp suất lớn để chia nhỏ các tiểu phân trong
8


khối thành hạt hoặc các đám lớn. Sau đó, dưới tác dụng của tá dược rã trong, các hạt
này tiếp tục rã thành tiểu phân mịn. Quá trình hòa tan của các tiểu phân mịn này đều
tuân theo thuyết lớp khuếch tán như sau.
Thuyết lớp khuếch tán cho rằng quá trình hòa tan của một thuốc bất kỳ
thường bao gồm hai giai đoạn :
 Giai đoạn 1: các phân tử thuốc đi từ khối thuốc ra môi trường xung
quanh, hình thành lên một lớp bão hòa chất tan nằm ngay sát bề mặt khối
thuốc.
 Giai đoạn 2: các phân tử thuốc tiếp tục đi từ lớp bão hòa này ra bên ngoài
dung dịch (nơi có nồng độ thuốc thấp hơn).
Theo thuyết này, phản ứng chuyển pha rắn – lỏng được coi diễn ra gần như
tức thời, tạo thành lớp màng bao bão hòa.Tốc độ hòa tan chỉ phụ thuộc chủ yếu vào
sự khuếch tán từ lớp bão hòa ra môi trường bên ngoài do chênh lệch gradient nồng
độ.
1.3.2. Ảnh hưởng của công thức bào chế

Phần này sẽ chỉ phân tích ảnh hưởng của các yếu tố đến viên nén quy ước,
không xét viên nén bao, viên nén điều chỉnh giải phóng.
Tá dược độn: Loại và hàm lượng tá dược độn trong công thức đều có thể
ảnh hưởng đến tốc độ hòa tan của thuốc do tá dược độn chiếm tỷ lệ cao nhất trong
viên, cải thiện tính chất cơ lý của dược chất (tăng độ trơn chảy, chịu nén,…) và
trong nhiều công thức còn quyết định cơ chế giải phóng của viên. Ví dụ, viên nén
acid acetylsalicylic (dược chất ít tan) khi dùng lần lượt Emcompress /Avicel PH
101/ Compactrol/ Emdex /Fast-Flow lactose làm tá dược độn thì nhận thấy loại nào
càng thân nước thì cho tốc độ hòa tan càng nhanh [10].
Tuy nhiên cần lưu ý rằng một số loại tá dược độn có thể tạo liên kết với
dược chất, ví dụ các muối chứa ion calci có thể kết hợp với tetracyclin tạo thành
phức không tan, làm giảm độ hòa tan dược chất và sinh khả dụng.
Tá dược rã: Quá trình rã của viên nén có ảnh hưởng mạnh mẽ đến tốc độ
hòa tan dược chất trong công thức do nó làm tăng diện tích tiếp xúc của tiểu phân
9


dược chất với môi trường xung quanh và quyết định đến sự tiếp xúc của dược chất
với dung môi nhanh hay chậm. Thông thường các tá dược siêu rã như
croscarmellose, crospovidon sẽ làm tăng tốc độ hòa tan nhiều hơn so với tá dược rã
thường như Avicel. Có thể mô tả ảnh hưởng của tá dược rã đến tốc độ hòa tan của
viên nén nhờ vào hệ số rã, một hệ số kinh nghiệm được xét đến trong phương trình
dưới đây:
DE

pt (12)

kdis, i

: hằng số rã tối đa của các thành phần rã khác nhau(i)

Mnd,i :

: khối lượng của tá dược rã i mà chưa kịp rã

Mu,i

: khối lượng của tá dược rã i đã rã nhưng chưa hòa tan
Nếu không có tá dược rã thì DE = 1

Tá dược dính và tạo hạt: Các tá dược dính tạo tính gắn kết cho các tiểu
phân trong khối thuốc, giúp đảm bảo độ bền cơ học của viên nhưng có ảnh hưởng
đến quá trình rã của viên (thường là kéo dài thời gian rã của viên) và do đó gây ảnh
hưởng đến tốc độ hòa tan. Đặc biệt, loại và lượng tá dược dính có ảnh hưởng quyết
định đến quá trình giải phóng dược chất. Ví dụ, viên nén ritonavir khi tạo hạt bằng
hồ tinh bột cho tốc độ hòa tan nhanh hơn so với dùng PVP hay HPMC làm tá dược
dính (các tá dược dính được thêm vào viên với nồng độ như nhau) [19].
Tá dược trơn: Các tá dược trơn đa phần là loại khó tan nên chúng sẽ tạo ra
lớp màng phim kị nước xung quanh chế phẩm làm giảm khả năng thấm ướt nên làm
chậm hòa tan. Tuy nhiên, vẫn có số ít loại làm tăng độ tan bão hòa của dược chất
nên sẽ ảnh hưởng đáng kể đến tốc độ hòa tan của viên, ví dụ natri lauryl sulfat.
Ngoài ra, khi xét đến tương tác dược chất tá dược, cần mô tả ảnh hưởng của
một số chất làm tăng độ tan như chất diện hoạt. Ảnh hưởng của các yếu tố này cũng
có thể được mô tả bởi phương trình dưới đây.
Chất làm tăng độ tan (chất trợ tan): Một số chất có thể làm tăng tốc độ hòa
tan của dược chất do làm tăng độ tan bão hòa của chúng, ví dụ: chất diện hoạt. Ảnh
hưởng này có thể mô tả bởi phương trình sau:
S=S(pH)* (1+

kSE,i CD,i)

10

pt(13)


Trong đó, S là độ tan của dược chất.
S(pH) là độ tan của dược chất tại pH đó khi không có mặt chất làm tăng độ tan.
kSE,i là hằng số rã tối ưu cho chất trợ tan i th .
CD là nồng độ hòa tan của chất trợ tan i th .
1.3.3. Ảnh hưởng của quy trình bào chế
Đối với viên nén, lực nén là thông số quan trọng nhất vì nó ảnh hưởng trực
tiếp đến tốc độ rã của viên và tốc độ rã quyết định tốc độ hòa tan của viên. Mối
quan hệ giữa lực dập và tốc độ hòa tan có thể được chia thành bốn trường hợp như
sau :

Trường hợp I

Trường hợp II

Trường hợp III

Trường hợp IV

Hình 1.2. Các trƣờng hợp liên quan giữa lực dập và tốc độ hòa tan
Trong trường hợp I, lực dập tăng thì tốc độ hòa tan giảm. Ngược lại, xét
trường hợp II, lực dập tăng thì tốc độ hòa tan tăng. Còn trong trường hợp III, lực
dập tăng thì tốc độ hòa tan tăng nhưng chỉ tăng đến một ngưỡng nào đó, sau đó tốc
độ hòa tan sẽ giảm. Cuối cùng, xét trường hợp IV, lực dập tăng thì tốc độ hòa tan
giảm nhưng chỉ giảm đến một giá trị tới hạn, sau đó sẽ tăng. Trong thực tế, tốc độ
hòa tan viên thường tuân theo quy luật của trường hợp IV. Khi lực nén càng cao thì

khoảng cách giữa các tiểu phân càng giảm, độ xốp càng giảm, lực liên kết giữa các
11


tiểu phân càng tăng, dẫn đến độ cứng của viên tăng và thời gian rã tăng. Do đó tốc
độ hòa tan giảm. Tuy nhiên, khi lực nén lớn quá thì sẽ làm các tiểu phân dược chất
bị biến dạng, gãy vỡ, thậm chí là biến tính nên làm tăng tốc độ hòa tan.
Phương trình kinh nghiệm liên quan đến tốc độ rã của viên được đưa ra như
sau:
.

Mn

pt(14)

Mnd là lượng thành phần chưa rã

là độ xốp viên nén

DE là hệ số rã

là hệ số biến dạng viên

Tỷ số

liên quan chặt chẽ và phụ thuộc chủ yếu vào lực nén viên. Do đó, lực

dập viên có thể coi là thông số quy trình ảnh hưởng lớn đến quá trình hòa tan dược
chất.
1.4. Các yếu tố ảnh hƣởng đến tốc độ hòa tan viên nang

Viên nang gồm hai thành phần chính, vỏ nang và phần thuốc bên trong nang.
Như vậy, các yếu tố bao gồm các tá dược trong công thức, lực dập, độ xốp,…đều có
ảnh hưởng đến tốc độ hòa tan dược chất. Tuy nhiên, trong phạm vi đề tài chỉ xem
xét viên nang đóng thuốc bột nên chỉ nghiên cứu đến ảnh hưởng của tá dược và vỏ
nang. Do đó, phần này sẽ chỉ xét thêm ảnh hưởng của vỏ nang đến tốc độ hòa tan
dược chất từ viên nang.
Quá trình hòa tan viên nang diễn ra gồm hai giai đoạn chính, hòa tan vỏ
nang và hòa tan phần thuốc bên trong nang. Trong thực tế, khi vỏ nang bắt đầu đứt
gãy thì môi trường mới bắt đầu xâm nhập vào phần bên trong nang để hòa tan dược
chất và tá dược. Do đó cần xác định được thời gian để vỏ nang bắt đầu đứt gãy (tlag).
Một số yếu tố ảnh hưởng đến tlag bao gồm dược chất, tá dược, điều kiện bảo
quản. Khi tiếp xúc với các dược chất hút ẩm hoặc trong điều kiện bảo quản ở nơi có
nhiệt độ cao, độ ẩm thấp thì vỏ gelatin thường trở nên dai hơn, dẫn đến kéo dài thời
gian rã của vỏ nang. Bên cạnh đó, các dược chất nhóm aldehyd có thể tạo liên kết
chéo với vỏ nang gelatin, làm vỏ nang rã lâu hơn và làm giảm tốc độ hòa tan của
12


viên. Một số chất màu có khả năng tạo liên kết thân nước và liên kết hydro với
gelatin làm tăng thời gian rã của gelatin, như màu FD&C Red No.3 và FD&C Red
No.40. Các loại đường như glucose, aldose có chứa nhóm aldehyd có thể tạo ra
nhóm imin để liên kết chéo với vỏ nang theo phản ứng ngưng tụ. Một số nghiên cứu
cũng cho thấy khi tiếp xúc với nguồn phát xạ UV-VIS cường độ cao, vỏ nang
gelatin sẽ bị thay đổi, dẫn đến tăng thời gian rã [14]. Đối với vỏ nang HPMC, pH
môi trường hay sự có mặt của các ion cũng kéo dài thời gian rã của vỏ nang. Trong
môi trường đệm phosphat, thời gian rã của vỏ nang HPMC cao hơn nhiều so với
môi trường dịch vị [23] .
1.5. Mạng neuron nhân tạo (ANN)
Mối quan hệ giữa độ hòa tan và các yếu tố trong quy trình sản xuất là khá
phức tạp và đôi khi các phương trình toán học thông thường không thể phân tích

được các mối liên hệ này. Do đó, mạng neuron nhân tạo (Artificial Neural Network
– ANN) thường được sử dụng để nghiên cứu các ảnh hưởng phức tạp trên. Ưu điểm
lớn nhất của ANN là khả năng nhận dạng và khái quát hóa tương quan giữa các tập
hợp dữ liệu, đặc biệt là những tương quan phi tuyến.
1.5.1. Neuron nhân tạo

Hình 1.3. Neuron nhân tạo
Cấu tạo và cách thức hoạt động của neuron nhân tạo cũng tương tự như neuron
sinh học. Giả sử một neuron có n biến đầu vào, mỗi biến có trọng số (wi) khác nhau,
tổng tín hiệu mà nó thu được sẽ bằng:

13


Chênh lệch giữa giá trị này và ngưỡng giới hạn (t) của neuron là cơ sở để hàm
chuyển (f) (activation function) tính toán kết quả đầu ra:

1.5.2. Mạng neuron nhân tạo
Các đơn vị neuron tập hợp và liên kết nhau tạo thành mạng lưới neuron. Mỗi
mạng neuron được xác định bởi ba yếu tố [11]:
Cấu trúc liên kết mạng.
 Mạng tĩnh : Trong mạng tĩnh, thông tin chỉ lan truyền theo một hướng duy
nhất từ lớp nhập đến lớp xuất. Loại mạng tĩnh đơn giản và phổ biến nhất là
mạng perceptron đa lớp.
 Mạng động : Trong mạng động, tín hiệu xuất ra từ một số nút có thể quay
vòng hoặc phản hồi ngược trở lại để trở thành đầu vào cho các nút trước đó
 Hàm chuyển.
Hàm chuyển đóng vai trò xử lý, biến điệu tín hiệu. Nhờ vậy mà mạng
neuron có thể biểu diễn, mô tả được nhiều tương quan phi tuyến phức tạp. Có rất
nhiều kiểu hàm chuyển, tuy nhiên phần lớn thường sử dụng các hàm như logistic

(soft step) và binary step (heavy step) (hình 1.4) [11]

Hình 1.4. Hàm chuyển logistic và binary step
 Phương pháp học/huấn luyện mạng.

14


Huấn luyện mạng neuron là quá trình biến đổi trọng số của các nút để mạng
có thể xuất ra kết quả phù hợp với những mục tiêu đặt ra. Các phương pháp huấn
luyện mạng bao gồm: học có giám sát, học không giám sát, học tăng cường.
1.5.3. Một số ví dụ sử dụng mạng neuron nhân tạo để dự đoán tốc độ hòa tan
Mạng neuron nhân tạo đã được ứng dụng khá nhiều trong việc mô phỏng và
dự đoán quá trình hòa tan của dược chất. Sau đây xin trình bày một số các nghiên
cứu đã được tiến hành ở nhiều dạng bào chế khác nhau, đặc biệt là các nghiên cứu
mô phỏng tốc độ hòa tan của các dạng phức tạp.

15