Nghiên cứu bào chế pellet fennofibrat bằng phương pháp bồi dần

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ THIỆN GIÁP
Mã sinh viên: 1201140

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
PELLET FENOFIBRAT BẰNG
PHƯƠNG PHÁP BỒI DẦN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2017


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ THIỆN GIÁP
Mã sinh viên: 1201140

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
PELLET FENOFIBRAT BẰNG
PHƯƠNG PHÁP BỒI DẦN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1.ThS. Trần Ngọc Bảo
2. DS. Trần Quốc Thịnh
Nơi thực hiện:
1. Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia
2. Bộ môn Công nghiệp Dược

HÀ NỘI - 2017


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến:
ThS. Trần Ngọc Bảo
DS. Trần Quốc Thịnh
Là những người thầy đã tận tình chỉ bảo, hướng dẫn giúp đỡ tôi trong suốt thời
qua để gian hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này.
Tôi xin chân thành cảm ơn PGS. TS. Nguyễn Ngọc Chiến và các anh chị, thầy
cô và kỹ thuật viên của Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia – nơi tôi thực hiện đề
tài khóa luận của mình đã nhiệt tình giúp đỡ, hướng dẫn, tạo điều kiện cho tôi trong
quá trình thực hiện đề tài.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các anh chị, thầy cô và kỹ thuật viên của bộ
môn Công nghiệp Dược đã giúp đỡ và hướng dẫn tôi rất nhiều trong việc thực hiện
đề tài.
Nhân dịp này, tôi cũng xin gửi tới Ban giám hiệu, các phòng ban trường Đại
học Dược Hà Nội, toàn thể giảng viên, cán bộ trong trường lời cảm ơn chân thành vì
sự dạy bảo, dìu dắt tôi trong suốt 5 năm học tập vừa qua.
Và cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới cha mẹ, người thân,
bạn bè – những người đã dành cho tôi sự chia sẻ, đông viên, giúp đỡ tận tình.

Hà Nội, ngày 10 tháng 5 năm 2017
Sinh viên
Lê Thiện Giáp


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
ĐẶT VẤN ĐỀ
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN .....................................................................................2
1.1.

Vài nét về fenofibrat ....................................................................................2

1.1.1.

Công thức hóa học .................................................................................2

1.1.2.

Tính chất ................................................................................................2

1.1.3.

Độ ổn định ..............................................................................................2

1.1.4.

Đặc tính dược động học.........................................................................2

1.1.5.

Dược lý và cơ chế tác dụng ...................................................................2

1.1.6.

Chỉ định, chống chỉ định, liều dùng .....................................................3

1.1.7.

Một số dạng bào chế trên thị trường.....................................................3

1.1.8.

Các phương pháp định lượng fenofibrat ..............................................3

1.2.

Sơ lược về pellet ...........................................................................................4

1.2.1.

Khái niệm, ưu nhược điểm ....................................................................4

1.2.2.

Phương pháp bào chế pellet: .................................................................4

1.3.

Thiết bị bao tầng sôi ....................................................................................6

1.3.1.

Phân loại thiết bị bao tầng sôi ...............................................................6

1.3.2.

Các yếu tổ ảnh hưởng đến quá trình bồi/bao pellet bằng thiết bị bao

tầng sôi bằng kỹ thuật Wurster ...........................................................................7
1.4.

Hệ phân tán rắn ...........................................................................................9

1.4.1.

Định nghĩa .............................................................................................9


1.4.2.

Các thế hệ của hệ phân tán rắn ............................................................9

1.4.3.

Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan...........................................10

1.4.4.

Các phương pháp bào chế hệ phân tán rắn .......................................10

1.5.

Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn fenofibrat ..................................12

CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨU .........................................................................................................14
2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ...................................................................14
2.1.1. Nguyên liệu ..............................................................................................14
2.1.2. Thiết bị .....................................................................................................15
2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU .........................................................................15
2.3. PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM............................................................15
2.3.1. Phương pháp bào chế pellet fenofibrat ..................................................15
2.3.2. Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng pellet ............................17
2.3.3. Phương pháp đánh giá tính chất hệ phân tán rắn trên pellet: .............20
2.3.4. Phương pháp đánh giá độ ổn định của sản phẩm .................................21
CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ............................22
3.1. Xây dựng đường chuẩn của dung dịch fenofibrat .....................................22
3.1.1. Kết quả quét độ hấp thụ của dung dịch fenofibrat ................................22
3.1.2. Kết quả xây dựng đường chuẩn..............................................................22
3.2. Xây dựng công thức pellet fenofibrat .........................................................23
3.2.1. Ảnh hưởng của loại polyme đến quá trình bồi dung dịch fenofibrat ...23
3.2.2. Nghiên cứu ảnh hưởng của tỷ lệ fenofibrat với HPMC E6 ..................25
3.2.3. Nghiên cứu ảnh hưởng natri lauryl sulfat .............................................28
3.2.4. Nghiên cứu ảnh hưởng của một số chất mang khác.............................29


3.3. Đánh giá một số đặc tính của pellet Fenofibrat .........................................33
3.3.1. Đánh giá độ hòa tan trong môi trường natri lauryl sulfat 0,4% ...........33
3.3.2. Đánh giá một số chỉ tiêu của pellet fenofibrat .......................................34
3.4. Đánh giá một số đặc tính của HPTR trên pellet ........................................36
3.4.1. Phổ nhiễu xạ tia X ...................................................................................36
3.4.2. Phổ phân tích nhiệt vi sai DSC ...............................................................37
3.4.3. Phổ hồng ngoại IR ..................................................................................38
3.5. Bước đầu đánh giá độ ổn định của pellet fenofibrat .................................38
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
BP

Dược điển anh

CT

Công thức

DSC

Phương pháp phân tích nhiệt vi sai

FEN

Fenofibrat

HEC

Hydroxyethyl cellulose

HHVL

Hỗn hợp vật lí

HPLC

Sắc ký lỏng hiệu năng cao

HPMC

Hydroxypropyl methylcellulose

HPMCP

Hydroxypropyl methylcellulose phtalat

HPMCAS

Hydroxypropyl methylcellulose acetat succinat

HPTR

Hệ phân tán rắn

NaLS

Natri lauryl sulfat

PEG

Polyethylen glycol

PVP

Polyvinyl pyrrolidon

PVP-VA

Polyvinyl pyrrolidon vinyl acetat

TCCS

Tiêu chuẩn cơ sở

TKHH

Tinh khiết hóa học

USP

Dược điển Mỹ


DANH MỤC CÁC BẢNG
Tên bảng

Trang

Bảng 1.1. Mức độ ứng dụng của các loại thiết bị tầng sôi

7

Bảng 2.1. Các nguyên liệu dùng trong thực nghiệm

14

Bảng 2.2. Công thức dịch bồi pellet FEN

16

Bảng 3.1: Mật độ quang của dãy dung dịch chuẩn FEN

22

Bảng 3.2. Công thức bào chế pellet FEN với các loại polyme khác nhau

23

Bảng 3.3. Kết quả quá trình bồi dần một số polyme

23

Bảng 3.4. Hiệu suất bao của CT1 và CT2

24

Bảng 3.5. Kết quả thử độ hòa tan CT1 và CT2 trong môi trường NaLS
0,72%
Bảng 3.6. Công thức bào chế pellet fenofibrat với tỉ lệ HPMC khác nhau
Bảng 3.7. Kết quả thử hòa tan pellet FEN với các tỷ lệ HPMC khác nhau
trong môi trường NaLS 0,72%

24
25
26

Bảng 3.8. Kết quả thử hòa tan trong môi trường NaLS 0,4%

27

Bảng 3.9. Công thức bào chế pellet FEN với các tỷ lệ NaLS khác nhau

28

Bảng 3.10. Độ hòa tan của pellet có tỷ lệ NaLS khác nhau

28

Bảng 3.11. Công thức bào chế pellet FEN khi thêm một số chất mang khác

30

Bảng 3.12. Độ hòa tan của pellet có thêm một số chất mang khác

30

Bảng 3.13. Công thức dịch bồi pellet fenofibrat với các tỷ lệ HPMC E15

31

Bảng 3.14. Kết quả độ hòa tan CT18

31

Bảng 3.15. Độ hòa tan pellet fenofibrat giữa các mẻ với nhau

33

Bảng 3.16. Kết quả thử độ hòa tan viên Lipanthyl và nguyên liệu

34

Bảng 3.17. Bảng phân bố kích thước pellet

35

Bảng 3.18. Công thức CT14’

35

Bảng 3.19. Kết quả định lượng pellet CT14’

35

Bảng 3.20. Độ hòa tan của pellet FEN trong môi trường NaLS 0,72%

36

Bảng 3.21. Độ hòa tan FEN sau 1 tháng để điều kiện lão hóa cấp tốc

39


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
Tên hình

Hình 1.1. Quá trình hình thành pellet bằng phương pháp bồi dần từ dung
dịch hoặc hỗn dịch
Hình 2.1. Sơ đồ quy trình bào chế pellet FEN bằng phương pháp bồi dần
Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa độ hấp thụ quang và nồng
độ dung dịch FEN
Hình 3.2. Đồi thị biểu diễn độ hòa tan của FEN và pellet với các loại
polyme khác nhau
Hình 3.3. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của pellet với các tỷ lệ FEN:HPMC
khác nhau trong môi trường NaLS 0,72%
Hình 3.4. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của pellet với các tỷ lệ FEN:HPMC
khác nhau trong môi trường NaLS 0,4%

Trang
5
16
22

25

26

27

Hình 3.5. Đồ thì biểu diễn độ hòa tan của pellet FEN với tỷ lệ NaLS

29

Hình 3.6. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của các CT có một số chất mang khác

30

Hình 3.7. Đồ thị biểu diễn khả năng giải phóng dược chất tại thời điểm 60
phút của pellet FEN có các thành phần chất mang khác
Hình 3.8. Đồ thị độ hòa tan của pellet FEN với các tỉ lệ HPMC E15
Hình 3.9. Đồ thị biểu diễn khả năng giải phóng dược chất tại thời điểm 60
phút của pellet FEN với tỷ lệ HPMC E15

31
32
32

Hình 3.10. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan fenofibrat giữa các mẻ

33

Hình 3.11. Đồ thị thể hiện độ hòa tan CT14, viên lipanthyl và nguyên liệu

34

Hình 3.12. Độ hòa tan pellet fenofibrat trong môi trường NaLS 0,72%

36

Hình 3.13: Phổ nhiễu xạ tia X của 1 – FEN, 2 – HPMC E6, 3 – pellet trơ,
4 – pellet CT14 và 5 – NaLS
Hình 3.14: Phổ DSC của: 1 – Pellet CT14, 2 – HHVL, 3 – HPMC E6, 4FEN nguyên liệu, 5 – NaLS, 6 – Pellet trơ
Hình 3.15: Phổ IR của: 1 – FEN, 2 – HPMC, 3 – pellet trơ, 4 – NaLS
và 5 – pellet CT14

36

38

37


ĐẶT VẤN ĐỀ
Fenofibrat (FEN) là hoạt chất mới thuộc nhóm acid fibric, được đưa vào sử
dụng năm 1990. FEN có nhiều ưu điểm vượt trội so với các dẫn chất cùng nhóm, mức
độ tác dụng phụ thấp, có thể phối hợp với các thuốc thuộc nhóm statin trong điều trị
chứng tăng lipid [27]. Tuy nhiên, thuốc có độ tan kém trong nước dẫn tới sinh khả
dụng thấp và không ổn định. Vì vậy, việc làm tăng độ tan của thuốc là một vấn đề
quan trọng trong phát triển các công thức thuốc [1], [9], [32].
Hệ phân tán rắn (HPTR) được tạo ra với nhiều mục đích khác nhau, trong đó
có làm tăng độ tan của các dược chất khó tan. So với một số phương pháp làm tăng
độ tan của dược chất, HPTR có ưu điểm là quy trình bào chế đơn giản, hiệu suất tạo
thành cao, dễ nâng cấp quy mô. Tuy nhiên, độ ổn định của HPTR phụ thuộc nhiều
vào chất mang, vào tỷ lệ dược chất với chất mang [9], [12]. Ngoài ra, cần phối hợp
HPTR với các phương pháp khác để đưa thành dạng bào chế hoàn chỉnh.
Pellet là một dạng bào chế với nhiều ưu điểm, đặc biệt trong khả năng làm
tăng sinh khả dụng của thuốc. Trong đó, phương pháp bồi dần tạo pellet thường cần
sử dụng ít tá dược, quy trình bào chế đơn giản, dễ nâng cấp quy mô.
Vì vậy, nhằm kết hợp ưu điểm của HPTR với pellet để cải thiện sinh khả dụng
của dược chất FEN theo đường uống, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên
cứu bào chế pellet fenofibrat bằng phương pháp bồi dần” với mục tiêu sau:
Nghiên cứu xây dựng công thức pellet chứa HPTR FEN có độ hòa tan đạt
trên 80% sau 30 phút theo test 3 của chuyên luận viên nang của dược điển Mỹ

1

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN
1.1.

Vài nét về fenofibrat

1.1.1. Công thức hóa học



Công thức phân tử: C20H21ClO4



Khối lượng phân tử: 360,83 g/mol.



Tên khoa học: Isopropyl 2-[4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy]-2-methylpropanoate



Nhiệt độ nóng chảy: 79o – 82o [29].

1.1.2. Tính chất


Bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng



Thực tế không tan trong nước (< 0,5 mg/l), tan ít trong ethanol và methanol, tan
tốt trong methylenclorid, aceton, benzen, cloroform [22].



FEN thân dầu, trung tính, hệ số phân bố D/N logP = 5,28

1.1.3. Độ ổn định


FEN ổn định ở nhiệt độ thường, nhiệt độ nóng chảy 79o – 82o.

1.1.4. Đặc tính dược động học
FEN được hấp thu ở đường tiêu hóa cùng thức ăn. Sau khi uống thuốc, khoảng
60% thuốc được hấp thu vào đường tuần hoàn. Sau khi hấp thu, thuốc nhanh chóng
thủy phân thành acid fenofibric có hoạt tính; khoảng 99% thuốc trong huyết tương
liên kết protein. Thời gian bán thải của thuốc ở người có chức năng thận bình thường
khoảng 20 giờ. Acid fenofibric đào thải chủ yếu theo nước tiểu (70% sau 24 giờ), chủ
yếu dưới dạng liên hợp gluconic [6].
1.1.5. Dược lý và cơ chế tác dụng
FEN, dẫn chất của acid fibric, là thuốc hạ lipid máu. Thuốc ức chế sinh tổng hợp
cholesterol ở gan, làm giảm các thành phần gây vữa xơ, làm tăng sản xuất lipoprotein
tỷ trọng cao và còn làm giảm triglycerid máu. Do đó, cải thiện đáng kể sự phân bố

2


cholesterol trong huyết tương. FEN được dùng để điều trị tăng lipoprotein - huyết typ
IIa, typ IIb, typ III, typ IV và typ V [6].

1.1.6. Chỉ định, chống chỉ định, liều dùng
Chỉ định: FEN được sử dụng trong điều trị rối loạn lipoprotein huyết các typ
IIa, IIb, III, IV và V, phối hợp với chế độ ăn.
Chống chỉ định: Suy thận, rối loạn chức năng gan nặng. Trẻ dưới 10 tuổi.
Liều lượng và cách dùng: Người lớn: 300 mg/ngày. Liều ban đầu thường là
200 mg một ngày (uống một lần hoặc chia làm 2 lần). Trẻ em trên 10 tuổi: Cần nghiên
cứu kỹ để xác định căn nguyên chính xác của tăng lipid máu ở trẻ [6].
1.1.7. Một số dạng bào chế trên thị trường


Viên nén Lypanthyl của hãng Abbott (Pháp) với hàm lượng 160mg; 145 mg



Viên nang Hafenthyl của công ty Dermapharm (Việt Nam) hàm lượng 200mg

1.1.8. Các phương pháp định lượng fenofibrat
1.1.8.1. Phương pháp đo quang
Phương pháp đo quang được thường được áp dụng để xác định hàm lượng
dược chất trong dịch thử hòa tan in vitro của viên FEN. Bước sóng hấp thụ cực đại
của FEN dao động từ 286 – 291nm (tùy thuộc vào thiết bị đo quang và môi trường
đo) và được áp dụng trong nhiều nghiên cứu.
Dược điển Mỹ bản 36 áp dụng bước sóng 290nm để xác định lượng dược chất
giải phóng ra môi trường thử hòa tan [29].
1.1.8.2. Phương pháp HPLC
Với ưu điểm về tính chính xác và độ đặc hiệu, HPLC là phương pháp chủ yếu
được các dược điển và các tác giả sử dụng để định lượng FEN trong các dạng bào chế
nhằm xác định hàm lượng dược chất trong chế phẩm, độ ổn định của chế phẩm hoặc
các thử nghiệm in vivo đánh giá hàm lượng dược chất trong dịch sinh học.
Phần lớn các nghiên cứu đều lựa chọn hệ sắc ký pha đảo với hệ dung môi pha

động là acetonitril hoặc methanol và dung dịch đệm ở các tỷ lệ khác nhau [29], [5].

3


Sơ lược về pellet

1.2.

1.2.1. Khái niệm, ưu nhược điểm
Pellet là những “hạt cầu nhỏ”, có dạng hình cầu hoặc gần cầu, thường có đường
kính từ 0,25 đến 1,5 mm. Pellet thường là bán thành phẩm, dùng đóng nang cứng
hoặc dập viên nén [3], [4].
Ưu điểm
 Pellet có kích thước nhỏ, có khả năng phân tán tốt trong dạ dày – ruột nên
không xảy ra hiện tượng thuốc tập trung cao tại một vị trí, do đó làm giảm khả năng
gây kích ứng đường tiêu hóa.
 Pellet có kích thước nhỏ nên dễ đi qua môn vị, rút ngắn thời gian lưu thuốc tại
dạ dày, tạo điều kiện để thuốc nhanh chóng được đưa tới vị trí hấp thu tối ưu tại ruột
non.
 Pellet có khả năng trơn chảy tốt nên viên nén hay viên nang chứa pellet có
khối lượng hoặc hàm lượng đồng nhất và độ lặp lại cao.
 Các dược chất có tương kỵ với nhau vẫn có thể kết hợp trong cùng một viên
nén hay nang thuốc.
 Pellet có dạng hình cầu, dễ bám màng bao nên có thể ứng dụng để bao bảo vệ
hoặc bao kiểm soát giải phóng pellet [3], [4], [11].
Nhược điểm
Quá trình bào chế pellet thường tốn nhiều thời gian, cần thiết bị chuyên dụng
nên chi phí khá cao, đặc biệt ở quy mô công nghiệp. Ngoài ra, pellet mới chỉ là sản
phẩm trung gian, muốn tạo ra sản phẩm cuối cùng cần giai đoạn dập viên hoặc đóng

nang; độ đồng đều sản phẩm cuối cùng phụ thuộc vào độ đồng đều khối lượng, hàm
lượng của pellet [3], [4], [11].
1.2.2. Phương pháp bào chế pellet:
1.2.2.1. Phương pháp đùn – tạo cầu:
Gồm các giai đoạn: Trộn bột khô, tạo khối ẩm, đùn, tạo cầu, sấy.
Tá dược sử dụng đa dạng: Tá dược độn, tá dược tạo cầu, tá dược dính, tá dược
trơn, tá dược rã.

4


1.2.2.2. Phương pháp bồi dần: bao gồm phương pháp bồi dần từ dung dịch, hỗn dịch
hoặc bồi dần từ bột và tá dược dính [3]
Phương pháp bồi dần từ dung dịch hoặc hỗn dịch:
Nguyên tắc chung: dược chất được hòa tan/phân tán trong dung dịch tá dược
dính thành dung dịch/hỗn dịch. Sau đó, dung dịch/hỗn dịch này được phun lên bề mặt
của các nhân chế sẵn (thường là pellet trơ – pellet không có dược chất) đang chuyển
động xáo trộn liên tục trong thiết bị bao, kết hợp thổi gió nóng. Dung môi bay hơi đi,
để lại một lớp mỏng dược chất và tá dược bao quanh nhân, quá trình cứ tiếp diễn cho
tới khi thu được pellet đạt kích thước phù hợp [3], [7].

Hình 1.1. Quá trình hình thành pellet bằng phương pháp bồi dần
từ dung dịch hoặc hỗn dịch [26]
Cơ chế: Khi phun dung dịch hoặc hỗn dịch vào khối nhân, các giọt rất nhỏ của
dịch bồi sẽ bám lên bề mặt của nhân, khuếch tán rộng ra trên bề mặt nhân, đồng thời
dung môi sẽ bay hơi. Khi dung môi bay đi, liên kết giữa các tiểu phân được hình
thành do các cầu nối rắn được tạo thành (với bao dung dịch) hoặc do liên kết với tá
dược dính (với bao hỗn dịch) tạo thành lớp bồi trên bề mặt nhân [3], [7].
Phương pháp này có ưu điểm là pellet có độ đồng nhất về hàm lượng, kích
thước và hoạt tính bề mặt. Các đặc tính này rất thuận lợi cho quá trình bao màng

pellet tiếp theo. Tuy nhiên, phương pháp này đòi hỏi thiết bị chuyên dụng mới cho
hiệu suất cao.
Thiết bị bào chế pellet bằng phương pháp bồi dần từ dung dịch hoặc hỗn dịch:
 Thiết bị bao tầng sôi
 Nồi bao thường/Nồi bao cải tiến
5


1.2.2.3. Phương pháp phun sấy hoặc phun đông tụ
Trong thiết bị phun sấy hoặc thiết bị tầng sôi, pellet được hình thành trực tiếp
từ pha lỏng thông qua sự bay hơi của dung môi khi dung dịch chứa dược chất được
phun vào buồng có không khí nóng chuyển động (phun sấy). Phương pháp đông tụ
dựa trên sự đông rắn của dung dịch đang ở trạng thái nóng chảy được phun vào buồng
không khí lạnh chuyển động [3], [11].
1.3.

Thiết bị bao tầng sôi
Thiết bị bao tầng sôi được ứng dụng nhiều trong sấy, tạo hạt, tạo pellet và bao

màng. Đây là thiết bị phù hợp nhất cho việc bào chế pellet hằng phương pháp bồi dần
từ dung dịch hoặc hỗn dịch [3].
Nguyên tắc: Trong quá trình bao, các nhân chịu tác động của 2 lực ngược chiều
nhau là lực đẩy của buồng không khí đã được nén dưới một áp lực nào đó đi qua tấm
phân phối khí ở phần đáy thiết bị và trọng lực của nhân. Khi được đẩy lên vùng phun
dịch, các nhân sẽ nhận được giọt dịch phun ngẫu nhiên, đồng thời tiếp tục bị đẩy lên
khoang phía trên của thiết bị, tại đó áp lực khí nén giảm một cách đội ngột, hạt sẽ rơi
tự do dưới tác dụng của trọng lực [3].
1.3.1. Phân loại thiết bị bao tầng sôi
Dựa theo vị trí súng phun, máy tầng sôi được chia làm 3 loại:
Loại có vòi phun từ trên xuống: Khí vào buồng bao sẽ ngược hướng với chiều

phun dịch. Ngoài yếu tố nhiệt độ thì áp suất khí nén và tốc độ phun dịch là những yếu
tố quan trọng trong quá trình bao bồi với hệ thống này.
Loại có vòi phun từ dưới lên: Khí vào buồng bao cùng hướng với chiều phun
dịch. Các thông số quan trọng khi sử dụng thiết bị này là áp suất khí nén, nhiệt độ,
tốc độ phun dịch, chiều cao vùng bao.
Loại có vòi phun tiếp tuyến: Về cơ bản loại này giống loại có vòi phun từ trên
xuống, chỉ khác ở đặc điểm vòi phun được giữ cố định tại 1 vị trí giữa buồng bao, đĩa
phân phối khi quay với tốc độ có thể điều chỉnh được. Vì vậy thời gian cư trú tiểu
phân phụ thuộc vào tốc độ quay của đĩa. Các tiểu phân chịu tác dụng của 3 lực là lực

6


đẩy của khí phun, lực hút của trọng lực và lực ly tâm; các tiểu phân được chuyển
động nhiều hơn nên hiện tượng tích tụ thường ít xảy ra hơn [3], [26].
Bảng 1.1. Mức độ ứng dụng của các loại thiết bị tầng sôi [19]
Mục đích

Vòi phun từ trên

Vòi phun từ dưới

Vòi phun tiếp

xuống

lên

tuyến

+

++

+++

+++

Sấy

+++

Phun tạo hạt

+++
Tạo pellet

Bồi dần từ hỗn dịch/
dung dịch

+

Bồi dần từ bột

+++

Tạo pellet trực tiếp

++
Bao pellet và hạt

Dung môi hữu cơ

+

+++

++

Dung môi nước

++

+++

+++

Phương pháp đun chảy

+++

+

+

Mức độ áp dụng: +++ cao; ++ trung bình; + thấp
1.3.2. Các yếu tổ ảnh hưởng đến quá trình bồi/bao pellet bằng thiết bị bao tầng sôi
bằng kỹ thuật Wurster
Yếu tố về thông số quá trình:
 Tốc độ thổi khí: Ảnh hưởng đến khả năng bay hơi dung môi và xáo trộn pellet.

Tốc độ thổi khí quá cao sẽ làm khối nhân bao có khối lượng và kích thước nhỏ bay
cao và không nhận được dịch bao [13].
 Nhiệt độ đầu vào: Nhiệt độ đầu vào cao sẽ làm dung môi bay hơi nhanh hơn.
Tuy nhiên nếu nhiệt độ đầu vào quá cao sẽ làm ảnh gây ra hiện tượng bay hơi dung
môi quá nhanh, lượng bụi trong buồng bao nhiều hoặc chất rắn tích tụ ở đầu súng
phun gây tắc súng [7], [13].
 Áp suất súng phun: Áp suất súng phun yếu làm bề mặt pellet thô ráp [7], tăng
áp suất khí phun làm giảm kích thước giọt phun, dung môi bay hơi nhanh hơn và các
7


hạt chất rắn bám mịn trên pellet đồng thời khi áp suất này cao, lượng pellet vào ống
Wurster nhiều hơn dẫn tới hiệu suất bao cao hơn. Tuy nhiên, nếu áp suất súng phun
cao quá sẽ làm các pellet va đập và phá vỡ cấu trúc màng bao trên pellet [13].
 Tốc độ phun dịch: Cần phù hợp với lượng pellet và khả năng phun – sấy của
thiết bị. Tốc độ phun dịch chậm sẽ tốn thời gian nhưng tốc độ phun dịch quá nhanh
sẽ gây ướt và dính pellet [7], [13].
 Độ ẩm khí đầu vào: Đây là yếu tố khó kiểm soát nhất trong các loại thông số
của máy bao tầng sôi. Độ ẩm này ảnh hưởng trực tiếp đến tốc độ bay hơi dịch và kiểm
soát quá trình bao.
 Chiều cao (độ mở) của ống Wurster: Ảnh hưởng đến lượng pellet hút vào trong
ống và hiệu suất bao. Vị trí ống quá cao hoặc quá thấp đều làm giảm lượng pellet qua
ống, gây ra nhiều bụi và giảm hiệu suất bao [16].
Yếu tố công thức:
 Tỷ lệ chất rắn trong dung dịch/hỗn dịch: Tỷ lệ chất rắn cao làm giảm thời gian
bồi. Tuy nhiên khi tỷ lệ chất rắn quá cao làm tăng độ nhớt của dung dịch/hỗn dịch,
cần áp suất phun lớn dẫn đến dịch bám không đều, nhiều bụi và giảm hiệu suất bồi
[7].
 Tá dược dính: Loại tá dược dính và nồng độ sử dụng phải đảm bảo đủ khả
năng kết dính các tiểu phân với nhân bao [23].

 Dung môi: Dung môi phải đảm bảo độ tan của tá dược dính và bay hơi được
trong quá trình bao/bồi. Độ nhớt và đặc tính của dung môi ảnh hưởng đến khả năng
khuếch tán dịch bao trên bề mặt pellet [23].
 Kích thước tiểu phân chất rắn: Cần lựa chọn phù hợp để các tiểu phân bám
mịn trên bề mặt pellet và không làm tắc súng phun.
 Pellet nhân: Cần sử dụng lượng pellet phù hợp, thường bằng khoảng 50% thể
tích vùng phun dịch [16]. Tăng lượng pellet nhân làm tăng khả năng tiếp xúc của
pellet với dịch và làm tăng hiệu suất. Ngoài ra, phân bố kích thước pellet cũng cần
được lựa chọn phù hợp để đảm bảo khả năng bay đều và bám dịch [23].

8


1.4.

Hệ phân tán rắn

1.4.1. Định nghĩa
HPTR là một hệ trong đó một hay nhiều dược chất được phân tán trong một
hay nhiều chất mang trơ về mặt tác dụng dược lý, được điều chế bằng phương pháp
thích hợp [10],[14].
HPTR cải thiện độ tan của dược chất đồng thời cũng tăng diện tích tiếp xúc
của dược chất với môi trường khi chất mang được hòa tan. Do vậy HPTR làm tăng
khả năng cũng như tốc độ giải phóng dược chất, qua đó làm tăng sinh khả dụng của
dược chất [30].
1.4.2. Các thế hệ của hệ phân tán rắn
Có tổng cộng có 4 thế hệ của HPTR [20], [30].
1.3.2.1. Thế hệ một
HPTR được bào chế đơn giản bằng cách tạo thành hỗn hợp eutecti, chủ yếu sử
dụng với các chất mang có nhiệt độ nóng chảy thấp như Ure, PEG. Hỗn hợp eutecti

của dược chất và chất mang sẽ có nhiệt độ nóng chảy thấp hơn của dược chất rất
nhiều, đồng thời khi hạ nhiệt độ thì thuốc sẽ được kết tinh cùng chất mang. Kết quả
là tạo ra HPTR có khả năng giải phóng dược chất tăng rõ rệt.
Tuy nhiên, nếu tỷ lệ của dược chất và chất mang không chính xác với tỉ lệ
eutecti sẽ dẫn tới một phần dược chất hoặc chất mang kết tinh ở một pha khác và ảnh
hướng đến khả năng giải phóng dược chất từ HPTR. Ngoài ra. phương pháp này
không phù hợp cho các dược chất không ổn định với nhiệt độ.
1.3.2.2. Thế hệ hai
Ở thế hệ này, các chất mang chủ yếu là các polyme ở dạng vô định hình như
PEG, PVP, HPMC, HEC, các loại đường, cyclodextrin. HPTR được bào chế với
nhiều phương pháp khác nhau như bốc hơi dung môi, đồng kết tinh. Giữa dược chất
và chất mang có thể có các tương tác làm tăng độ tan của dược chất cũng như tăng
tốc độ hòa tan dược chất từ HPTR.
Nhược điểm của thế hệ này là dược chất vẫn có thể tái kết tinh trong quá trình
bào chế và quá trình lưu trữ.

9


1.3.2.3. Thế hệ ba
Nhằm khắc phục khả năng tái kết tinh của dược chất ở thế hệ hai, ở thế hệ ba,
các chất diện hoạt hoặc các chất nhũ hóa được thêm vào nhằm cải thiện độ ổn định
đồng thời cũng làm tăng độ hòa tan dược chất từ hệ. Điều này có thể được giải thích
là do các chất diện hoạt/chất nhũ hóa có cấu trúc gồm những nhóm thân nước và thân
dầu làm tăng khả năng kết hợp dược chất với chất mang, do đó làm giảm tỷ lệ tái kết
tinh của dược chất.
1.3.2.4. Thế hệ bốn
Thế hệ này là thế hệ tạo ra HPTR kiểm soát giải phóng với dược chất kém tan
và thời gian bán thải ngắn. Hệ này đòi hỏi hai mục tiêu là tăng cường độ tan của dược
chất và giải phóng dược chất kéo dài có kiểm soát. Thế hệ này thường sử dụng các

polyme dành cho kiểm soát giải phóng như: Ethyl cellulose, Eudragit RS.
1.4.3. Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan
 Giảm kích thước tiểu phân dược chất, có thể dược chất ở dạng phân tử nếu hệ
có cấu trúc dung dịch rắn.
 Làm thay đổi trạng thái kết tinh của dược chất hoặc dược chất từ trạng thái kết
tinh chuyển sang vô định hình dễ tan hơn.
 Làm thay đổi tính thấm của dược chất với môi trường hòa tan do sự có mặt
của chất mang thân nước, đặc biệt khi có chất diện hoạt.
 Làm giảm năng lượng hòa tan của dược chất trong quá trình hòa tan.
 Tạo các phức dễ tan [10], [14].
1.4.4. Các phương pháp bào chế hệ phân tán rắn
1.3.4.1. Phương pháp đun chảy:
Nguyên tắc: Tiến hành phối hợp dược chất với chất mang đã đun chảy ở nhiệt
độ thích hợp, khuấy trộn rồi làm lạnh nhanh cho hỗn hợp đông rắn lại. Sản phẩm được
nghiền nhỏ đến kích thước thích hợp. Kích thước tiểu phân dược chất chủ yếu phụ
thuộc vào mức độ quá bão hòa của dược chất trong chất mang và tốc độ làm lạnh
[10], [14].

10


Phương pháp này áp dụng cho chất mang có nhiệt độ nóng chảy thấp và dược
chất bền với nhiệt [14], [15].
1.3.4.2. Phương pháp đùn nóng chảy:
Đầu tiên hỗn hợp dược chất và chất mang được đun chảy, đồng nhất hóa rồi
được đùn thành sợi. Sau đó, sợi đùn được tạo thành hạt, pellet hoặc được tạo hình
thành viên nén. Phương pháp này thường được áp dụng cho các dược chất có khả
năng chịu nén kém [10], [15], [20].
1.3.4.3. Phương pháp dung môi:
Nguyên tắc: Hòa tan dược chất và chất mang trong một lượng dung môi (hoặc

đồng dung môi) tối thiểu, sau khi loại dung môi sẽ thu được đồng kết tủa của dược
chất và chất mang [9], [10].
Phương pháp này áp dụng cho các dược chất kém bền với nhiệt, các chất mang
có nhiệt độ nóng chảy cao. Yêu cầu của phương pháp là dược chất và chất mang phải
cùng tan trong dung môi thích hợp.
Các phương pháp loại dung môi:
 Bay hơi dung môi ở nhiệt độ phòng hoặc bốc hơi dung môi trên bếp cách thủy,
sau đó làm khô trong bình hút ẩm hoặc tủ sấy.
 Bốc hơi dung môi dưới áp suất giảm bằng máy cất quay hoặc tủ sấy chân
không ở nhiệt độ thấp.
 Loại dung môi bằng phương pháp đông khô.
 Phun sấy ở nhiệt độ thích hợp: với phương pháp này, dược chất được hòa tan
hoặc phân tán vào dung dịch chất mang, sau đó được phun vào dòng khí nóng
để loại dung môi. Phương pháp này cho năng suất cao, sản phẩm tiếp xúc nhiệt
trong thời gian ngắn, tiểu phân mịn.
 Phun lên nhân trơ sử dụng hệ thống bao tầng sôi: tương tự phương pháp phun
sấy, dung dịch dược chất với chất mang được phun lên các hạt trơ ở nhiệt độ
và áp suất phù hợp, sản phẩn thu được có thể là hạt hoặc pellet để đóng nang
hoặc đem đi dập viên [9], [15], [20].

11


1.3.4.4. Phương pháp nghiền:
Phương pháp này được áp dụng khi phương pháp đun chảy và dung môi không
áp dụng được. Dược chất và chất mang sẽ được nghiền với một lượng tối thiểu chất
lỏng thành bột nhão, làm khô khối bột nhão, nghiền và rây thu được hạt có kích thước
thích hợp [9], [20].
1.3.4.5. Phương pháp CO2 siêu tới hạn:
Ở phương pháp này, CO2 siêu tới hạn được dùng như một dung môi, dược chất

và chất mang được hòa tan trong CO2 lỏng và được phun vào một bình có áp suất
thấp hơn và các tiểu phân ngay lập tức được hình thành [10], [15], [20].
1.5.

Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn fenofibrat
Tại trường Đại học Dược Hà Nội, tác giả Võ Quốc Ánh đã nghiên cứu làm

tăng độ tan FEN bằng cách tạo HPTR của FEN với chất mang là PEG 6000 bằng
phương pháp đun chảy, HPTR thu được có độ hòa tan vượt trội so với nguyên liệu
[8]. Sau khi tiến hành phun đông tụ HPTR, tác giả thu được vi cầu có độ hòa tan
tương đương với bột đóng trong nang của viên đối chiếu Lipanthyl 200M. Tác giả đã
tạo thành công vi hạt bằng phương pháp đông tụ từ nhũ tương có bản chất từ HPTR
FEN-PEG 6000 cùng tá dược nhũ hóa là NaLS. Phần lớn dược chất tồn tại trong vi
hạt là ở dạng vô định hình [1]. Sau khi đưa vi hạt vào viên nén và thử tương đương
sinh học, kết quả cho thấy có sự tương đương sinh học giữa viên nén 200 mg và viên
Lipanthyl 200M [2].
Tác giả Sanjeev Kumar và các cộng sự đã nghiên cứu HPTR của FEN với các
chất mang là HPMC, PEG 4000, sucrose, manitol và natri citrat với các tỷ lệ FEN:chất
mang là 1:2, 1:4, 1:6 bằng phương pháp bốc hơi dung môi. Tác giả thử hòa tan lượng
HPTR tương đương với 10 mg dược chất trong 900 ml môi trường NaLS 0,1%. Kết
quả là các hệ thu được đều có độ tan bão hòa cũng như độ hòa tan cao hơn dược chất
nguyên liệu nhiều lần. Độ hòa tan dược chất từ hệ và độ tan bão hòa của dược chất
tăng khi tăng tỉ lệ chất mang. Kết quả phân tích nhiệt vi sai (DSC) và phổ nhiễu xạ
tia X (XRD) cho thấy dược chất tồn tại phần lớn ở dạng vô định hình trong các HPTR
[21].

12


Tác giả Haibing He, Rui Yang và Xing Tang đã tạo HPTR FEN bằng phương

pháp đùn nóng chảy với chất mang Eudragit E100 và PVP-VA với tỷ lệ FEN:chất
mang là 1:2 và 1:4. Tác giả thử độ hòa tan các HPTR trong môi trường nước và dung
dịch HCl 0,1M. Kết quả cho thấy HPTR phối hợp Eudragit E100 với tỷ lệ FEN:chất
mang là 1:4 có độ hòa tan dược chất trong nước cao nhất, khoảng 87,3% sau 60 phút.
Khi thử trên chó beagle, HPTR với Eudragit E100 cũng thể hiện sự tương đương sinh
học với viên nang FEN dạng nguyên liệu cỡ micro [18].
Tác giả Meimei Zhang và các cộng sự đã tạo HPTR FEN bằng phương pháp
kết tinh trên bản mỏng với các chất mang HPMC E5, HPMCP, HPMCAS với tỉ lệ
FEN:chất mang là 1:4, 1:6, 1:8 và thử độ hòa tan trong các môi trường HCl 0,1N;
đệm phosphat pH 6,8. Kết quả đo DSC và XRD đều cho thấy dược chất tồn tại ở dạng
vô định hình. Kết quả thử hòa tan cho thấy HPTR với HPMC E5 có khả năng giải
phóng tốt hơn hệ với hai chất mang còn lại. Tuy nhiên, khi nghiên cứu in vivo ở chuột,
HPMCAS lại cho sinh khả dụng cao nhất. Điều này được lí giải do HPTR từ
HPMCAS-FEN chủ yếu giải phóng thuốc ở ruột non là vị trí hấp thu FEN tốt nhất
[33].
Tác giả Tengfei Weng, Jianping Qi đã nghiên cứu so sánh giữa các HPTR bồi
lên pellet sử dụng chất mang PVP K30 và NaLS, hệ nano và hệ tự vi nhũ hóa của
FEN với viên nang lipanthyl. Kết quả cho thấy pellet chứa HPTR có độ hòa tan cao
nhất. Tuy nhiên khi nghiên cứu in vivo trên chó beagle, pellet được bồi HPTR có sinh
khả dụng cao hơn viên nang lipanthyl nhưng thấp hơn hệ tự nhũ hóa và hệ nano [31].

13


CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG
PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ
2.1.1. Nguyên liệu
Bảng 2.1. Các nguyên liệu dùng trong thực nghiệm
STT Nguyên liệu và hóa chất

Nguồn gốc

Tiêu chuẩn

1

Fenofibrat

Trung Quốc

BP 2010

2

HPMC E6

Trung Quốc

TCCS

3

HPMC E15

Trung Quốc

TCCS

4

Nhân đường

Mỹ

USP 32

5

Dicloromethan

Trung Quốc

TKHH

6

Ethanol

Trung Quốc

TKHH

7

PVP K30

Trung Quốc

TCCS

8

PEG 6000

Trung Quốc

TCCS

9

PEG 4000

Trung Quốc

TCCS

10

Eudragit EPO

Mỹ

TCCS

11

Natri laurylsulfat

Ấn Độ

TCCS

12

Tween 80

Trung Quốc

TKHH

13

Span 60

Trung Quốc

TKHH

14

Poloxamer 407

Trung Quốc

TCCS

15

Methanol

Mỹ

Dùng cho HPLC

16

Kali dihydrophosphat

Trung Quốc

TKHH

17

Acid phosphoric đặc

Trung Quốc

TKHH

14


2.1.2. Thiết bị
- Máy bao tầng sôi Mini – Glatt (Đức)
- Máy khuấy từ WiseStir ® MSH 20A (Hàn Quốc)
- Bình hút ẩm silicagen
- Hệ thống thử hòa tan Pharmatest (Đức)
- Máy đo quang phổ UV – VIS OPTIMA SP – 3000 (Nhật)

- Máy sắc kí lỏng hiệu năng cao Agilent 1260 series (Mỹ)
- Tủ vi khí hậu Daeyang ETS TH – 180S (Hàn Quốc)
- Máy phân tích nhiệt vi sai METTLER TOLEDO (Mỹ)
- Máy đo quang phổ hồng ngoại JASCO FT/IR – 6700 (Nhật)
2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU
- Khảo sát polyme sử dụng và tỷ lệ polyme sử dụng
- Khảo sát tỷ lệ và chất diện hoạt thêm vào công thức
- Đánh giá một số đặc tính của pellet FEN và đặc tính của HPTR được bồi trên
pellet FEN
- Bước đầu nghiên cứu độ ổn định của pellet FEN
2.3. PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM
2.3.1. Phương pháp bào chế pellet fenofibrat
 Bào chế bằng phương pháp bồi dần bằng máy bao tầng sôi mini – Glatt
 Công thức dịch bồi như bảng 2.2.

15


Bảng 2.2. Công thức dịch bồi pellet FEN
STT Thành phần

Khối lượng
(cho 60 mL dịch bao)

Vai trò

1

FEN

2,5 g

Dược chất

2

Polyme

Thay đổi

Chất mang, tá dược dính

3

Chất diện hoạt

Thay đổi

Tăng độ tan, độ ổn định

4

Ethanol

30 mL

Dung môi

5

Dicloromethan

30 mL

Dung môi

 Tiến hành:

Hình 2.1. Sơ đồ quy trình bào chế pellet FEN bằng phương pháp bồi dần
 Pha dịch bồi:
- Cân và hòa tan FEN trong dicloromethan, thêm ethanol tuyệt đối khuấy đều
- Thêm polyme, khuấy cho tan hoàn toàn
- Thêm các thành phần khác (chất diện hoạt); khuấy phân tán đều
 Phun dịch bồi
- Dịch bồi được phun lên pellet trơ bằng máy bao tầng sôi mini Glatt

16