Nghiên cứu làm tăng độ hòa tan viên nén albendazol (2)

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐỖ THỊ THANH THỌ
MÃ SINH VIÊN: 1201583

NGHIÊN CỨU LÀM TĂNG
ĐỘ HÒA TAN
VIÊN NÉN ALBENDAZOL
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI –2017


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐỖ THỊ THANH THỌ
MÃ SINH VIÊN: 1201583

NGHIÊN CỨU LÀM TĂNG
ĐỘ HÒA TAN
VIÊN NÉN ALBENDAZOL
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. 1. TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
2.

2. HVCH. Bùi Thành Dương
Nơi thực hiện:
Bộ môn Công nghiệp Dược

Trường Đại học Dược Hà Nội

HÀ NỘI –2017


LỜI CÁM ƠN

Sau thời gian nỗ lực nghiên cứu thực hiện đề tài, thời điểm hoàn thành
khóa luận cũng là lúc tôi xin phép được bày tỏ lòng cảm ơn chân thành của mình
đến những người Thầy đã hướng dẫn, dìu dắt và giúp đỡ để tôi có thể hoàn thành
tốt khóa luận tốt nghiệp của mình.
Với tất cả lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được bày tỏ lời cảm
ơn chân thành nhất tới Cô giáo TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên - giảng viên Bộ môn
Công nghiệp Dược, Trường Đại học Dược Hà Nội, người Cô kính yêu đã ân cần
chỉ bảo dạy dỗ tôi trong cả quá trình học tập, cho tôi những lời nhận xét quý báu để
tôi hoàn thành tốt khóa luận của mình.
Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy cô giáo, anh chị trong Bộ môn Công
nghiệp Dược đã tận tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình làm khóa luận.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo, các Bộ môn
và các thầy cô giáo đã dạy tôi trong suốt thời gian học dưới mái trường, những bài
học của thầy cô là nền tảng cho tôi trong công việc và cuộc sống sau này.
Cuối cùng, xin dành những lời yêu thương nhất bày tỏ lòng biết ơn tới
cha mẹ, bạn bè và những người thân yêu trong gia đình đã luôn yêu thương, giúp
đỡ và động viên tôi.
Hà Nội, ngày 11 tháng 5 năm 2017
Sinh viên

Đỗ Thị Thanh Thọ

MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.....................................................................................2
1.1. Đại cương về albendazol ....................................................................... 2
1.1.1. Công thức hóa học ......................................................................................2
1.1.2. Tính chất hóa lý ..........................................................................................2
1.1.2.1. Định tính ...............................................................................................2
1.1.2.2. Định lượng ............................................................................................2
1.1.3. Tác dụng dược lý ........................................................................................2
1.1.3.1. Các đặc tính dược lực học.....................................................................2
1.1.3.2. Các đặc tính dược động học ..................................................................3
1.1.3.3. Chỉ định .................................................................................................4
1.1.3.4. Chống chỉ định ......................................................................................4
1.1.3.5. Liều lượng và cách dùng .......................................................................5
1.1.3.6. Tác dụng không mong muốn ................................................................5
1.1.4. Một số dạng bào chế ...................................................................................5
1.2. Đại cương về viên nén ........................................................................... 6
1.2.1. Khái niệm về viên nén ................................................................................6
1.2.2. Phương pháp bào chế viên nén theo phương pháp tạo hạt ướt ..................6
1.2.2.1. Nghiền và trộn hỗn hợp bột khô ...........................................................6
1.2.2.2. Tạo khối ẩm của hỗn hợp bột ...............................................................6
1.2.2.3. Xát hạt ướt ............................................................................................6
1.2.2.4. Sấy khô..................................................................................................6
1.2.2.5. Sửa hạt khô ...........................................................................................7
1.3. Một số kỹ thuật làm tăng độ hòa tan của dược chất từ viên nén .............. 7
1.3.1. Kỹ thuật làm giảm thời gian rã viên nén .....................................................7

1.3.2. Kỹ thuật tác động đến đặc tính hòa tan của dược chất .............................10
1.3.3. Sử dụng tá dược độn .................................................................................10
1.3.4. Sử dụng tá dược dính ................................................................................11
1.4. Một số nghiên cứu về bào chế dạng thuốc của albendazol .................... 11
1.4.1. Nghiên cứu về viên nén albendazol ..........................................................11
1.4.2. Nghiên cứu dạng bào chế khác chứa albendazol ......................................13
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................14
2.1. Nguyên liệu, thiết bị ............................................................................ 15
2.1.1. Nguyên liệu ...............................................................................................15
2.1.2. Thiết bị ......................................................................................................16
2.1.3. Viên đối chiếu Zentel 200 mg ...................................................................16
2.2. Nội dung nghiên cứu ........................................................................... 16
2.3. Phương pháp thực nghiệm ................................................................... 16
2.4. Một số chỉ tiêu đánh giá bán thành phầm ............................................. 17
2.4.1. Độ ẩm của khối bột ...................................................................................17
2.4.2. Độ trơn chảy của khối bột .........................................................................18
2.5. Một số chỉ tiêu chất lượng ................................................................... 18
2.5.1. Độ cứng .....................................................................................................18
2.5.2. Đồng đều về khối lượng............................................................................18
2.5.3. Phương pháp đánh giá độ rã .....................................................................18
2.5.4. Phương pháp thử độ hòa tan .....................................................................18
2.5.5. Xác định hàm lượng albendazol trong viên ..............................................20
CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM - KẾT QUẢ - BÀN LUẬN.............................22
3.1. Xây dựng đường chuẩn của albendazol trong dung dịch HCl 0,1 M ...... 22
3.2. Nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố thuộc công thức đến độ hòa tan
viên nén ..................................................................................................... 23
3.2.1. Khảo sát ảnh hưởng của các loại tá dược độn ..........................................23
3.2.2. Khảo sát ảnh hưởng lượng tá dược dính ...................................................25
3.2.3. Khảo sát ảnh hưởng của loại tá dược siêu rã ............................................26

3.2.4. Khảo sát ảnh hưởng lượng natri starch glycolat .......................................28
3.2.5. Khảo sát ảnh hưởng của chất diện hoạt ....................................................29
3.3. Lựa chọn công thức ............................................................................. 34
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ....................................................................................38
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
BP

: Dược điển Anh

CDH

: Chất diện hoạt

CT

: Công thức

DĐVNIV : Dược điển Việt Nam IV
GHD

: Giới hạn dưới

GHT

: Giới hạn trên

HLB

: Chỉ số cân bằng dầu – nước

GPDC

: Giải phóng dược chất

PVP

: Polyvinylpyrolidon

RSD

: Độ lệch chuẩn

SD

: Phương sai

TCNSX

: Tiêu chuẩn nhà sản xuất

TDSR

: Tá dược siêu rã

TB

: Trung bình

TT

: Thuốc thử


DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1. Một số dạng bào chế của albendazol ..........................................................5
Bảng 2.1. Nguyên liệu và các hóa chất nghiên cứu ..................................................15
Bảng 2.3. Tương quan giữa chỉ số Carr và tính chất trơn chảy của bột....................18
Bảng 3.1. Hiệu số độ hấp thụ của dãy dung dịch albendazol tương ứng ..................22
Bảng 3.2. Công thức viên nén chứa các loại tá dược độn khác nhau .......................23
Bảng 3.3. Một số chỉ tiêu chất lượng của viên nén với loại tá dược độn..................23
Bảng 3.4. Công thức viên nén chứa lượng tá dược dính khác nhau .........................25
Bảng 3.5. Độ hòa tan và độ rã của viên nén khi thay đổi lượng tá dược dính khác
nhau ...........................................................................................................................25
Bảng 3.6. Công thức viên nén chứa loại tá dược siêu rã khác nhau .........................26
Bảng 3.7. Độ hòa tan và độ rã của viên nén với các loại tá dược siêu rã khác nhau 27
Bảng 3.8. Công thức viên nén chứa lượng natri starch glycolat khác nhau .............28
Bảng 3.9. Độ hòa tan và độ rã của viên nén với lượng natri starch glycolat khác
nhau ..........................................................................................................................28
Bảng 3.10. Công thức viên nén chứa loại chất diện hoạt khác nhau ........................30
Bảng 3.11. Độ hòa tan và độ rã của viên nén với loại chất diện hoạt khác nhau .....30
Bảng 3.12. Công thức viên nén chứa lượng chất diện hoạt khác nhau .....................31
Bảng 3.13. Độ hòa tan và độ rã của viên nén với lượng chất diện hoạt khác nhau ..32
Bảng 3.14. Một số chỉ tiêu chất lượng trong quá trình bào chế ................................35

Bảng 3.15. % GPDC của 3 lô và viên đối chiếu Zentel ............................................36
Bảng 3.16. Tiêu chuẩn cho viên nén albendazol.......................................................37


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Sơ đồ biểu diễn quá trình hoà tan và hấp thu dược chất từ viên nén. .........7
Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa hiệu số độ hấp thụ và nồng độ
albendazol tương ứng ................................................................................................22
Hình 3.2. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ các mẫu viên có lượng tá dược độn khác
nhau ...........................................................................................................................24
Hình 3.3. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ các mẫu viên với lượng tá dược dính khác
nhau ...........................................................................................................................25
Hình 3.4. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ các mẫu viên với loại tá dược siêu rã khác
nhau ...........................................................................................................................27
Hình 3.5. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ các mẫu viên với lượng natri starch
glycolat khác nhau .....................................................................................................29
Hình 3.6. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ các mẫu viên với loại chất diện hoạt khác
nhau ...........................................................................................................................30
Hình 3.7. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ mẫu viên với lượng Tween 80 khác nhau 33
Hình 3.8. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ mẫu viên với lượng Poloxamer khác nhau
...................................................................................................................................33
Hình 3.9. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ mẫu viên với lượng Gelucire khác nhau ..34
Hình 3.10. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ các lô khác nhau .....................................36


ĐẶT VẤN ĐỀ
Giun sán là loại ký sinh trùng bắt buộc sống ký sinh trong cơ thể vật chủ
như giun đũa, giun móc… và các loại sán như sán dây bò (Taenia saginata), sán
dây lợn (Toenia solium)… Nơi ký sinh phổ biến của giun sán chủ yếu là ruột non,
tuy nhiên những loài kích thước nhỏ thì có thể sống trong các mô hay mạch máu

của vật chủ. Giun sán gây ra nhiều tác hại ảnh hưởng tới sức khỏe và khả năng lao
động của con người, sự phát triển về thể chất và trí tuệ của trẻ em. Thuốc chống
giun sán là một trong những loại thuốc nằm trong danh mục thuốc thiết yếu Việt
Nam ban hành lần thứ VI [6]. Viện Sốt rét Ký sinh trùng và côn trùng Trung ương
đã thống kê có khoảng 75% dân số Việt Nam bị nhiễm giun sán. Trong ngành y học
dự phòng, thuốc chống giun sán là thuốc thiết yếu được chỉ định.
Albendazol thuộc nhóm thuốc benzimidazol, có phổ hoạt tính rộng trên các
giun đường ruột có tác dụng chống giun sán. Ở Việt Nam có rất nhiều công ty sản
xuất thuốc albendazol nhưng chủ yếu ở dạng viên nhai do albendazol là dược chất
rất khó tan trong nước, khả năng hấp thu qua đường uống kém, chính vì thế mà sinh
khả dụng thấp nên không đạt hiệu quả điều trị khi sử dụng đường uống. Trên thế
giới hiện nay, albendazol có rất nhiều dạng bào chế như hệ tiểu phân nano, pellet,
viên nén, viên nhai, hệ tiểu phân micro, hệ phân tán rắn với mục đích làm tăng tốc
độ và mức độ hòa tan của albedazol để đạt hiệu quả điều trị khi sử dụng [16], [19],
[26].
Để khắc phục nhược điểm của dược chất, đề tài “Nghiên cứu làm tăng độ
hòa tan viên nén albendazol” với mục tiêu:
1. Nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố thuộc công thức đến độ hòa tan của viên.
2. Xây dựng được công thức bào chế viên nén albendazol 200 mg.

1


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về albendazol
1.1.1. Công thức hóa học
Theo các tài liệu [3], [4] albendazol có công thức phân tử là C12H15N3O2S và công
thức cấu tạo như sau:

Tên khoa học: Methyl [5-(propylsulfanyl)-1H-benzimidazol-2-yl] carbamat.

Khối lượng phân tử: 265,3.
1.1.2. Tính chất hóa lý
Albendazol là một dẫn chất benzimidazol carbamat, có tính base, tồn tại dưới dạng
bột màu trắng hay hơi vàng, dễ tan trong acid formic khan và dimethylformamid,
hơi tan trong methanol và cloroform, rất khó tan trong methylen chlorid, thực tế
không tan trong nước và ethanol [22].
Albendazol nóng chảy ở 208-210oC [22].
Theo phân loại sinh dược học, albendazol có tính thấm và tính tan thấp [23].
1.1.2.1. Định tính
Phương pháp đo quang phổ hấp thụ vùng tử ngoại [4].
1.1.2.2. Định lượng
Định lượng albendazol bằng phương pháp đo acid trong môi trường khan, dung môi
là hỗn hợp acid acetic và acid formic khan, chỉ thị đo điện thế, đo quang phổ hấp
thụ vùng tử ngoại [4].
1.1.3. Tác dụng dược lý
1.1.3.1. Các đặc tính dược lực học
Albendazol là một dẫn chất benzimidazol carbamat. Thuốc có phổ hoạt tính rộng
trên các giun đường ruột như giun móc (Ancylostoma duodenale), giun mỏ (Necator
americanus), giun đũa (Ascaris Lumbricoides), giun kim (Enterobius vermicularis),

2


giun lươn (Stragyloides stercoralis), giun tóc (Trichuris trichiura), giun Capilaria
(Capilaria philippinensis), giun xoắn (Trichinella spiralis) và thể ấu trùng di trú ở
cơ và da, các loại sán dây và ấu trùng sán ở mô (như Echinococcus granulosus, E.
multilocularis và E. neurocystiscercosis) [3].
Albendazol có hoạt tính trên cả giai đoạn trưởng thành, giai đoạn ấu trùng của các
loại giun đường ruột và diệt được trứng của giun đũa và giun tóc. Dạng chuyển hóa
chủ yếu của albendazol là albendazol sulfoxid vẫn còn tác dụng và giữ vị trí quan

trọng về tác dụng dược lý của thuốc [3].
Cơ chế tác dụng của albendazol cũng tương tự như các benzimidazol khác. Thuốc
liên kết với các tiểu quản của ký sinh trùng, qua đó ức chế sự trùng hợp hóa các tiểu
quản thành các vi tiểu quản của bào tương là những bào quan cần thiết cho hoạt
động bình thường của tế bào ký sinh trùng [3].
Thuốc viên nén có chứa hoạt chất albendazol được chỉ định điều trị nhiễm một hoặc
nhiều loại ký sinh trùng đường ruột như giun đũa, giun kim, giun móc, giun tóc,
giun mỏ, giun lươn, sán hạt dưa (Hymenolepis nana), sán lợn (Toenia solium), sán
bò (T. Saginata), sán lá gan loại Opisthorchis viverrini và O.Sinensis [3].
1.1.3.2. Các đặc tính dược động học
Hấp thu
Ở người, sau khi uống, albendazol được hấp thu rất kém (5%). Hầu hết tác dụng
chống giun sán xảy ra ở ruột. Để có tác dụng xảy ra ở mô, phải dùng liều cao và lâu
dài.
Do chuyển hóa bước một rất mạnh, nên không thấy albendazol hoặc chỉ thấy ở dạng
vết trong huyết tương. Sau khi uống một liều duy nhất 400 mg albendazol, nồng độ
đỉnh của chất chuyển hóa sulfoxid đạt được trong huyết tương khoảng 0,04-0,55 µg
sau 1 đến 4 giờ. Khi dùng thuốc với thức ăn nhiều chất mỡ, nồng độ trong huyết
tương tăng lên 2-4 lần. Có sự khác nhau lớn giữa các cá thể về nồng độ albendazol
sulfoxid trong huyết tương. Đó có thể là do sự hấp thu thất thường và do sự khác
nhau về tốc độ chuyển hóa thuốc [3].

3


Phân bố
Albendazol sulfoxid liên kết với protein trong huyết tương tới 70%. Khi dùng lâu
dài trong điều trị bệnh nang sán, nồng độ albendazol sulfoxid trong dịch nang sán
có thể đạt mức khoảng 20% nồng độ trong huyết tương. Albendazol sulfoxid qua
được hàng rào máu não và nồng độ trong dịch não - tủy bằng khoảng 1/3 nồng độ

trong huyết tương [3].
Chuyển hóa
Albendazol bị oxy hóa nhanh và hoàn toàn thành chất chuyển hóa vẫn còn có tác
dụng là albendazol sulfoxid, sau đó lại bị chuyển hóa tiếp thành hợp chất không còn
tác dụng là albendazol sulfon [3].
Thải trừ
Albendazol có nửa đời thải trừ khỏi huyết tương khoảng 9 giờ. Chất chuyển hóa
sulfoxid được thải trừ qua thận cùng với chất chuyển hóa sulfon và các chất chuyển
hóa khác. Một lượng không đáng kể chất chuyển hóa sulfoxid được thải trừ qua mật
[3].
1.1.3.3. Chỉ định
Nhiễm một loại hoặc nhiều loại ký sinh trùng đường ruột như giun đũa, giun kim,
giun móc, giun mỏ, giun tóc, giun lươn, sán hạt dưa (Hymenolepis nana), sán lợn
(Toenia solium), sán bò (T.saginata), sán lá gan loại Opisthorchis viverrini và
O.sinensis.
Albendazol cũng có hiệu quả trên ấu trùng di trú ở da. Thuốc còn có tác dụng với
bệnh ấu trùng sán lợn có tổn thương não (neurocysticercosis). Albendazol là thuốc
được lựa chọn để điều trị các trường hợp bệnh nang sán không phẫu thuật được,
nhưng lợi ích lâu dài của việc điều trị này còn phải đánh giá thêm.
1.1.3.4. Chống chỉ định
Có tiền sử quá mẫn cảm với các hợp chất loại benzimidazol hoặc các thành phần
nào đó của thuốc.
Người bệnh có tiền sử nhiễm độc tủy xương.
Phụ nữ mang thai.

4


1.1.3.5. Liều lượng và cách dùng
Cách dùng: Viên có thể nhai, nuốt hoặc nghiền và trộn với thức ăn. Không cần phải

nhịn đói hoặc tẩy.
Liều lượng
Giun đũa, giun kim, giun móc hoặc giun tóc
Người lớn và trẻ em trên 2 tuổi: Liều giống nhau: 400 mg uống 1 liều duy nhất.
Trẻ em cho tới 2 tuổi: 200 mg 1 liều duy nhất uống trong 1 ngày.
Ấu trùng giun sán
Người lớn: Uống 400 mg, ngày uống 1 lần, uống 3 ngày.
Trẻ em: Uống 5 mg/kg/ngày, uống 3 ngày.
Sán dây, giun lươn
Người lớn, trẻ em trên 2 tuổi: Uống 400 mg/ngày/lần trong 3 ngày.
Trẻ em cho tới 2 tuổi: Uống 200 mg/ngày/lần trong 3 ngày liên tiếp.
1.1.3.6. Tác dụng không mong muốn
Sốt, nhức đầu, tăng men gan, đau bụng, buồn nôn, nôn.
Ít găp: dị ứng, giảm bạch cầu, suy thận, chỉ phải ngừng điều trị khi bị giảm bạch cầu
hoặc có sự bất thường về gan.
1.1.4. Một số dạng bào chế
Bảng 1.1. Một số dạng bào chế của albendazol
Tên biệt dược

Dạng bào chế Hãng sản xuất

Zentel

Viên nén,
hỗn dịch uống

Albendazol 200mg
Albendazole

Viên nén

bao phim
Viên nén nhai

Albendazole 200mg

Viên nén

Askaben
ABZ tablet
Albendazol 400mg
Albendazol 400mg

Viên nén
bao phim
Viên nén nhai
Viên quả núi
Viên nén
bao phim

5

GlaxoSmithKlaine
Công ty phát triển kỹ
nghệ Dược TW
Fine Pharmachem
Công ty cổ phần dược
phẩm Đồng Nai
OPV
Indoco Remedies
VINPHACO

Công ty cổ phần
Dược phẩm TW 2

Hàm lượng
200 mg
400 mg
4% (mg/ml)
200 mg
400 mg
200mg
200 mg
400 mg
400 mg
400 mg
400 mg


1.2. Đại cương về viên nén
1.2.1. Khái niệm về viên nén
Viên nén là dạng thuốc rắn, mỗi viên là một đơn vị liều, chứa một hay nhiều hoạt
chất, có hoặc không thêm các tá dược, các chất màu, các chất làm thơm đã quy
định. Thuốc viên nén được sản xuất bằng cách nén nhiều phần tử đồng đều của
dược chất và tá dược [5].
1.2.2. Phương pháp bào chế viên nén theo phương phát tạo hạt ướt
Các công đoạn chính trong quy trình sản xuất viên nén theo phương pháp tạo hạt
ướt:
1.2.2.1. Nghiền và trộn hỗn hợp bột khô
Các thành phần ban đầu cần phải được trộn kĩ để đảm bảo sự phân tán đồng đều của
hoạt chất trong hạt. Đây là quá trình trộn rắn - rắn thường được tiến hành qua bước
nghiền mịn trước để đảm bảo đồng nhất hỗn hợp [5].

1.2.2.2. Tạo khối ẩm của hỗn hợp bột
Thêm dịch dính lỏng vào hỗn hợp bột khô và phân tán đều. Đây là quá trình trộn
lỏng - rắn. Quá trình trộn một chất lỏng với một khối bột trong máy trộn cao tốc có
thể được phân thành bốn giai đoạn: Kết tập tiểu phân, phá vỡ kết tập, tái kết tập, tạo
dạng bột nhão.
Quá trình tạo hạt dừng ở cuối giai đoạn 2 và gần vào giai đoạn 3, nếu lượng dung
dịch dính thêm vào quá nhiều hoặc thiết bị vẫn trộn tiếp khi đã đạt trang thái đó thì
sẽ chuyển sang giai đoạn và 4, tạo khối nhão như hồ [5].
1.2.2.3. Xát hạt ướt
Mục đích của bước này là tăng số lượng các điểm tiếp xúc giữa các tiểu phân để
làm cho chắc hạt và tăng diện tích bề mặt giúp cho quá trình sấy thuận lợi hơn. Khối
ẩm được nén qua một lưới rây thô hoặc qua một đĩa kim loại đục lỗ phù hợp [5].
1.2.2.4. Sấy khô
Sấy là một bước quan trọng của quá trình tạo hạt ướt nhằm loại bỏ dung môi đã sử
dụng để giảm hàm ẩm của hạt đến giá trị thích hợp. Trong giai đoạn sấy, các cầu nối
rắn được tạo thành để giữ vững cấu trúc của các hạt đã kết tập.

6


Để không ảnh hưởng đến các thành phần trong công thức, cần sấy khô ở nhiệt độ
thấp nhất có thể [5].
1.2.2.5. Sửa hạt khô
Sau khi sấy khô, hạt được sửa qua rây để đồng nhất kích thước tiểu phân và thu
được hạt có phân bố kích thước mong muốn. Hạt để sản xuất dạng viên nén hoặc
viên nang, kích thước tiểu phân tối ưu nằm trong khoảng 350–700 µm, khoảng phân
bố kích thước của hạt trong giới hạn thích hợp.
Để hạn chế tác động của ẩm và nhiệt, tiết kiệm mặt bằng sản xuất, hiện nay trong
sản xuất công nghiệp, người ta thường dùng thiết bị tầng sôi [1]. Tuy nhiên nhược
điểm của tạo hạt tầng sôi là kích thước hạt không đồng nhất do hạt bị vỡ trong quá

trình tạo hạt.
1.3. Một số kỹ thuật làm tăng độ hòa tan của dược chất từ viên nén
1.3.1. Kỹ thuật làm giảm thời gian rã viên nén
Theo Wagner, quá trình hoà tan và hấp thu dược chất từ viên nén xảy ra như sơ đồ
ở hình 1.1 dưới đây. Sơ đồ cho thấy rã và hoà tan là hai quá trình liên quan chặt chẽ
với nhau. Quá trình hoà tan và hấp thu dược chất phụ thuộc vào thời gian rã của
viên nén, đặc tính lý, hoá của dược chất và môi trường hoà tan [1], [9].

Hình 1.1. Sơ đồ biểu diễn quá trình hoà tan và hấp thu dược chất từ viên nén
Rã là giai đoạn khởi đầu cho quá trình sinh dược học của viên nén sau khi uống. Tá
dược rã làm cho viên rã nhanh và mịn, giải phóng tối đa bề mặt tiếp xúc ban đầu
của tiểu phân dược chất với môi trường hòa tan, tạo điều kiện cho quá trình hấp thu
dược chất về sau. Các nhà bào chế đã nghiên cứu ứng dụng một số biện pháp nhằm

7


làm giảm thời gian rã của viên nén dẫn đến tăng tốc độ và mức độ hòa tan dược
chất. Dưới đây là biện pháp làm giảm thời gian rã của viên:
Sử dụng tá dược siêu rã
Tá dược siêu rã (TDSR) được sử dụng trong viên nén giải phóng nhanh dựa vào khả
năng trương nở rất mạnh của chúng khi tiếp xúc với môi trường hòa tan, làm nhanh
chóng phá vỡ cấu trúc của viên.
Ưu điểm của kỹ thuật này là chi phí sản xuất thấp, dễ thực hiện, chỉ cần các trang
thiết bị thông thường và viên có độ bền cơ học cao. Tỷ lệ các TDSR trong viên
thường rất thấp 1-8% nhưng lại có hiệu quả rất cao, hạt có độ trơn chảy và chịu nén
tốt hơn hẳn so với sử dụng tá dược rã thông thường, tá dược trơn sơ nước gần như
không ảnh hưởng tới quá trình hút nước vào viên có sử dụng TDSR. TDSR có thể
sử dụng làm tá dược rã trong hoặc rã ngoài. Một số TDSR thường được sử dụng:
- Natri starch glycolat có 3 loại: typ A và B: natri liên kết chéo với phần O carboxymethyl của tinh bột khoai tây, có chứa từ 2,8–4,2% và 2,0–3,4% natri, typ

C natri liên kết chéo bằng việc khử nước với phần O - carboxymethylat của tinh bột,
có chứa 2,8–5,0% natri. Tiểu phân natri starch glycolat có hình oval hoặc hình cầu,
khả năng trơn chảy, chịu nén tốt, thường được sử dụng làm tá dược rã trong viên
nang và viên nén. Có thể dùng để dập thẳng hoặc xát hạt ướt. Nồng độ sử dụng 28%, thường là 4%. Quá trình rã xảy ra nhanh bằng cơ chế vi mao quản và trương
nở. Một số tên thương mại: Primojel, Explotab…[14], [23].
- Natri croscarmellose: Là polyme có liên kết chéo của natri carboxymethyl
cellulose. Một số tên thương mại: Primellose, Ac-Di-Sol… natri croscarmellose có
thể sử dụng lên tới nồng độ 5%, dập thẳng thường sử dụng 2%, xát hạt ướt 3% [23].
- Crospovidon: Được tạo ra bởi các liên kết chéo của monomer N- vinyl-2pyrrolidon, tiểu phân có dạng hình cầu, độ xốp cao, chịu nén tốt và khả năng trương
nở mạnh. Một số tên thương mại: Kollidon, Polyplasdon…với nồng độ sử dụng 25% [23].
Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả TDSR
- Kích thước tiểu phân TDSR: tăng kích thước tiểu phân sẽ làm tăng hiệu quả rã do

8


làm tăng đường kính vi mao quản, tăng mức độ và tốc độ trương nở.
- Cấu trúc phân tử của TDSR: với natri starch glycolat khả năng trương nở sẽ tỷ lệ
nghịch với mức độ liên kết chéo và số nhóm carboxylmethyl, natri croscarmellose
có phân tử lượng cao và số nhóm methyl thấp hơn natri starch glycolat.
- Lực nén khi dập viên: lực nén thấp làm viên xốp, hút nước nhanh và rã nhanh, khi
lực nén cao thì hệ thống vi mao quản bị giảm đi, việc mao dẫn nước vào trong lòng
viên kém, viên rã chậm. Vì vậy, lực gây vỡ viên viên cần ở mức độ vừa phải, phù
hợp với từng loại tá dược. Andries F. và cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của các
yếu tố lực nén, độ ẩm, nồng độ natri starch glycolat ảnh hưởng đến thời gian rã và
khả năng GPDC trong viên chứa furosemid cho kết quả ở nồng độ natri starch
glycolat dưới 0,65% viên không rã với mọi lực dập, trên 0,65% thời gian rã và
%GPDC tỷ lệ thuận với nồng độ natri starch glycolat, tỷ lệ nghịch với lực dập, với
nồng độ từ 2,5-10% viên bảo quản trong điều kiện vùng I, II không bị ảnh hưởng
bởi ẩm, nhưng sau 3 tháng viên đã bị mềm ra khi bảo quản ở điều kiện vùng III, IV

[12].
- Tỷ lệ TDSR: thông thường tăng tỷ lệ TDSR thì khả năng rã tăng lên do khả năng
trương nở hoặc tạo ra hệ thống mao quản nhiều hơn, tuy nhiên nếu tăng quá tỷ lệ
TDSR thì khả năng rã không tăng mà còn giảm có thể do TDSR được dùng với tỷ lệ
lớn sẽ tạo màng gel bao bọc bề mặt dược chất làm kéo dài thời gian rã của viên và
làm giảm khả năng GPDC [15]. Bolhuis G. K. và cộng sự đã so sánh viên có chứa
prednisolon và methyl butazon với các TDSR là natri starch glycolat, Primelose thì
thấy natri starch glycolat cho khả năng rã tốt hơn nhưng khi dùng natri starch
glycolat với tỷ lệ cao đã làm giảm khả năng GPDC [17].
- Cách phối hợp TDSR: TDSR có thể được dùng làm tá dược rã trong hoặc rã ngoài,
hoặc phối hợp cả dùng trong và dùng ngoài tùy từng loại dược chất. Với viên
prednisolon việc phối hợp TDSR không ảnh hưởng đến khả năng rã, hòa tan. Đối
với viên naproxen thì việc sử dụng Ac-Di-Sol toàn tá dược rã trong cho kết quả rã
tốt trong môi trường dạ dày, viên beta-aminobenzoic sử dụng TDSR ngoài cho kết
quả tốt. Ngược lại với viên paracetamol phối hợp cả 2 cách cho kết quả độ hòa tan

9


tốt [8]. Viên clopheniramin maleat 4 mg rã nhanh khi sử dụng phối hợp cả hai loại
TDSR là natri starch glycolat 5% rã trong và 1% rã ngoài và natri croscarmellose
5% rã trong và 1% rã ngoài cho kết quả viên rã nhanh rất tốt [7]. Các TDSR có thể
sử dụng làm tá dược rã trong, rã ngoài hoặc kết hợp cả rã trong và rã ngoài [6].
Theo N. Zhao (2004), khi sử dụng TDSR: natri starch glycolat, natri
croscarmellose, crospovidon vừa làm tá dược rã trong và tá dược rã ngoài đối với
viên nén paracetamol, làm cho viên rã nhanh và độ hòa tan tốt hơn khi chỉ sử dụng
tá dược này làm rã trong hoặc làm rã ngoài [23].
1.3.2. Kỹ thuật tác động đến đặc tính hòa tan của dược chất
Kỹ thuật sử dụng chất diện hoạt:
Chất diện hoạt (CDH) là một nhóm các hợp chất hóa học có thể thu được bằng các

phương pháp tổng hợp hóa học hoặc chiết xuất từ nguyên liệu thực vật, động vật,
khoáng vật mà trong phân tử chứa các phần thân dầu và phần thân nước có khả
năng hấp phụ lên bề mặt phân cách pha làm thay đổi bản chất của bề mặt này. Cơ
chế làm tăng độ tan của chất diện hoạt là do cải thiện tính thấm, đồng thời làm giảm
sự kết tập của các tiểu phân dược chất, do đó làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc của
tiểu phân dược chất với môi trường hòa tan [2].

Các CDH thường sử dụng: Tween 80, Poloxamer…
Một số nghiên cứu thấy rằng việc sử dụng chất diện hoạt cải thiện đáng kể độ hòa
tan của dược chất ít tan và tăng hấp thu của các dược chất hấp thu kém tan [25],
[31].

Ngoài ra còn có kỹ thuật tác động vào môi trường hòa tan, kỹ thuật làm giảm
kích thước tiểu phân, kỹ thuật sử dụng hệ phân tán rắn và kỹ thuật tạo hạt rắn
lỏng.
1.3.3. Sử dụng tá dược độn
Nhóm tá dược này thường chiếm tỷ lệ lớn so với dược chất nên có thể gây ra nhiều
tương tác ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất.
- Nhóm bột mịn vô cơ: làm cho viên dễ rã, nhưng nhiều chất trong nhóm này có khả
năng hấp phụ dược chất.

10


- Nhóm bột đường lactose: có xu hướng kéo dài thời gian rã của viên, làm chậm sự
giải phóng dược chất. Hiện nay trên thị trường thường dùng lactose phun sấy có độ
trơn chảy tốt.
- Nhóm tinh bột: biến dược chất sơ nước thành thân nước làm viên dễ rã.
- Nhóm tá dược dập thẳng: lactose phun sấy, Avicel, tinh bột biến tính… đảm bảo
độ chắc và dễ rã, độ trơn chảy tốt, đảm bảo sai số khối lượng viên [1], [11].

1.3.4. Sử dụng tá dược dính
Bản chất là các tá dược keo thân nước, dễ hoà tan trong nước tạo dung dịch có độ
nhớt cao, cho nên có xu hướng kéo dài thời gian rã và làm chậm sự hòa tan dược
chất. Với dược chất sơ nước, việc dùng tá dược dính lỏng để xát hạt có thể làm tăng
tốc độ hòa tan của dược chất. Các tá dược này tạo thành một màng thân nước, do đó
dễ hòa tan hơn. Trong số các tá dược dính thì polyvinylpyrolidon (PVP K30) và hồ
tinh bột ít ảnh hưởng nhất đến độ hòa tan của dược chất, PVP thường được sử dụng
ở nồng độ 0,5-5,0%. Xát hạt bằng PVP hạt nhanh khô và có khả năng nén tốt [18].
1.4. Một số nghiên cứu về bào chế dạng thuốc của albendazol
1.4.1. Nghiên cứu về viên nén albendazol
Salunkhe Kishor Sahebrao và cộng sự (2009) đã nghiên cứu và đánh giá
thử nghiệm in vitro của viên nén albendazol hệ cốt dextrin với mục đích giải phóng
thuốc tại đại tràng bằng việc sử dụng các polysaccharid là chất mang cho
albendazol. Hệ cốt gồm rất nhiều tá dược và polysaccharid được bào chế bằng
phương pháp tạo hạt ướt sử dụng các tá dược khác nhau. Viên nén được đánh giá
bằng một số thông số: độ đồng đều về khối lượng, độ dày, độ cứng, độ bở, hàm
lượng và thử nghiệm hòa tan in vitro ở môi trường mô phỏng dịch dạ dày, dịch ruột
và đại tràng. Viên nén có chứa dextrin và ethyl cellulose là tá dược dính đáp ứng tốt
nhất khi cho giải phóng ở đại tràng với 96-98% dược chất. Viên nén chứa dextrin
cho thấy không có sự thay đổi về hình thức và độ hòa tan khi bảo quản ở nhiệt độ
45oC/75% độ ẩm trong vòng 3 tháng [29].
Devendra Revanand Rane và cộng sự (2012) đã tiến hành nghiên cứu
viên nén albendazol 200 mg rã nhanh để đạt được tỷ lệ hòa tan tốt hơn và cải thiện

11


hơn nữa về sinh khả dụng của thuốc. Viên nén rã nhanh được bào chế bằng phương
pháp dập thẳng, trong công thức viên nén sử dụng tá dược siêu rã: crospovidon,
natri croscarmellose, cellulose vi tinh thể với nồng độ 5%, 4-5% và 15-20%

(mg/mg). Kết quả cho thấy góc nghỉ của hỗn hợp bột dập thẳng từ 24,68o đến
28,62o là trơn chảy tốt. Tỷ trọng thô và tỷ trọng biểu kiến trong khoảng từ 0,38 đến
0,47 (g/ml) và 0,61 đến 0,72 (g/ml) là lý tưởng. Chỉ số Carr và tỷ số Hausner lần
lượt trong khoảng từ 10,43 đến 15,31 và 1,13 đến 1,58 là lý tưởng. Từ kết quả
nghiên cứu, công thức có chứa 5% crospovidon và 20% cellulose vi tinh thể là công
thức tốt nhất, cho giải phóng 99,097% albendazol trong 40 phút trong 900 ml đệm
phosphat pH 6,8, thiết bị cánh khuấy, tốc độ quay 50 vòng/phút và nhiệt độ môi
trường thử 37 ± 0,5oC [27].
V.Anusha và cộng sự (2012) đã nghiên cứu công thức và đặc tính của viên
nén nhai albendazol. Viên nén nhai albendazol được bào chế bằng phương pháp tạo
hạt ướt sử dụng 2 tá dược siêu rã là natri croscarmellose và natri starch glycolat.
Khối hạt trước khi dập viên được đánh giá qua các thông số: góc nghỉ, tỷ trọng thô,
tỷ trọng biểu kiến, chỉ số nén, và tỷ số Hausner. Viên nén được đánh giá qua các
thông số: đường kính viên, độ dày, khối lượng, độ bở, thời gian rã và hàm lượng
của dược chất trong viên. Kết quả nghiên cứu in vitro của công thức có chứa 18%
tinh bột ngô, 10,3% lactose, natri croscarmellose 5%, natri starch glycolat 8% và
natri lauryl sulfat 2% giải phóng 81,03% lượng dược chất sau 30 phút. Thử nghiệm
in vitro nghiên cứu chỉ ra không có sự khác nhau đáng kể về thời gian rã, hàm
lượng thuốc, phần trăm thuốc giải phóng sau khi để ổn định ở điều kiện 40 ± 2oC/75
± 5%RH trong 30 ngày [13].
Nguyễn Vũ Hiền Lương (2012) đã nghiên cứu quy trình sản xuất viên nén
albendazol 400 mg bằng phương pháp xát hạt ướt với tá dược siêu rã là natri starch
glycolat, CDH là Tween 80 và natri lauryl sulfat. Viên nén được đánh giá thông qua
các chỉ tiêu về: độ cứng, độ mài mòn, định tính, định lượng, độ đồng đều khối
lượng, độ hòa tan. Viên được để ổn định ở điều kiện lão hóa cấp tốc và điều kiện
thực theo quy trình thử ổn định của ASEAN. Kết quả cho thấy viên nén được bào

12

chế với lượng tá dược độn là lactose monohydrat: 16,73%; Avicel PH102: 17,34%;
tinh bột ngô: 7,61% (mg/mg), tá dược dính là PVP K30: 1,09%; tinh bột mỳ:
2,17%; CDH là tween 80: 0,4%; natri lauryl sulfat: 1,0%, TDSR là natri starch
glycolat: 4,5%; tá dược trơn: aerosil 0,5%; natri stearat fumarat: 1,0%; magnesi
stearat: 0,76% đáp ứng đạt yêu cầu [10].
Kansagara Hetal và cộng sự (2013) đã nghiên cứu bào chế viên nén
albendazol giải phóng tại đại tràng bằng cách bào chế viên nén nhân với phương
pháp là tạo hạt ướt sử dụng tá dược độn gồm lactose monohydrat và tinh bột sau đó
bao màng cho viên nén albendazol nhân với các polymer và chất hóa dẻo. Đánh giá
viên nén về độ cứng, độ bở, định lượng và thử nghiệm hòa tan in vitro để đánh giá
độ hòa tan dược chất sử dụng thiết bị cánh khuấy trong môi trường dung dịch HCl
0,1 N trong 2 giờ duy trì nhiệt độ 37 ± 0,5oC sau đó thay đổi bằng đệm phosphat pH
6,8 trong 3 giờ rồi lấy 2 ml dung dịch để đo quang ở bước sóng 261 nm. Trong các
công thức, viên nén bao màng bằng 8% Eudragit S100 cho kết quả tốt nhất để bảo
vệ thuốc trong môi trường dạ dày và giải phóng 98,08% dược chất trong vòng 12
giờ [21].
Kuchi Shishir Chandra Shama và cộng sự (2014) nghiên cứu các yếu tố
ảnh hưởng đến giải phóng dược chất từ viên nhai albendazol 410 mg. Viên nén
được bào chế bằng 3 cách khác nhau: dập thẳng, tạo hạt ướt bằng dung môi nước
tinh khiết, tạo hạt ướt bằng dung môi isopropanol. Khối hạt trước khi dập viên được
đánh giá qua các thông số: góc nghỉ, tỷ trọng thô, tỷ trọng biểu kiến, chỉ số Carr và
tỷ số Hausner. Viên nén được đánh giá bằng một số thông số: đồng đều về khối
lượng, độ dày, độ cứng, độ bở, độ rã, độ hòa tan sử dụng thiết bị cánh khuấy với
môi trường thử là 900 ml dung dịch HCl 0,1 N tốc độ quay: 50 vòng/phút, nhiệt độ:
37 ± 0,5oC. Kết quả cho thấy phương pháp tạo hạt ướt qua dung môi isopropanol
cho kết quả tốt nhất trong 3 phương pháp bào chế và cho thấy hàm lượng
albendazol giải phóng sau 30 phút đạt 100% [30].
1.4.2. Nghiên cứu dạng bào chế khác chứa albendazol
Susana Torrado và cộng sự (1996) đã nghiên cứu biện pháp làm tăng độ

13


tan và độ hòa tan của albendazol bằng việc sử dụng hệ phân tán rắn với phương
pháp bốc hơi dung môi với chất mang là PVP K12 cùng được hòa tan trong dung
môi là ethanol 95% sau đó được bốc hơi dung môi ở nhiệt độ 50oC. Hệ phân tán rắn
được đánh giá qua phổ nhiễu xạ tia X và thử nghiệm hòa tan in vitro sử dụng thiết
bị giỏ quay trong môi trường thử là 1000 ml dung dịch pH 1,2 (KCl/HCl), tốc độ
giỏ quay: 100 vòng/phút, nhiệt độ: 24oC, thời gian lấy mẫu: 1 h, 3 h, 8 h dịch thu
được đem đo quang ở bước sóng 291 nm. Từ kết quả nghiên cứu các công thức cho
thấy rằng khi sử dụng PVP K12 làm chất mang cho hệ phân tán rắn của albendazol
đã làm tăng đáng kể tốc độ và mức độ hòa tan của dược chất so với hỗn hợp vật lý
của albendazol và PVP K12. Điều này chứng tỏ có thể sử dụng PVP K12 làm chất
mang cho hệ phân tán rắn của albendazol [32].
Cesáreo J.Jiménez de los Santos và cộng sự (2017) đã nghiên cứu biện
pháp làm tăng độ hòa tan của albendazol để tăng sinh khả dụng của thuốc và/hoặc
giảm liều sử dụng trong các công thức trên thị trường hiện nay bằng việc sử dụng hệ
phân tán rắn với phương pháp đun nóng chảy chất mang là Gelucire 50/13 và PEG
15000. Kết quả được đánh giá trên các chỉ tiêu: DSC, HSM, FTIR và PXRD. Kết
quả cho thấy khi sử dụng hệ phân tán rắn tỷ lệ albendazol và PEG 15000 là 1:9 cho
kết quả tốt nhất và có thể đưa vào ứng dụng bào chế viên nén, viên nang…[20].

14


CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên liệu, thiết bị
2.1.1. Nguyên liệu
Bảng 2.1 . Nguyên liệu và các hóa chất nghiên cứu
STT

Nguyên liệu và hóa chất

Nguồn gốc

Tiêu chuẩn

1

Acid hydrocloric đặc

Trung Quốc

DĐVN IV

2

Aerosil

Trung Quốc

TCNSX

3

Albendazol

Trung Quốc

TCNSX

4

Avicel PH102

Trung Quốc

TCNSX

5

Crospovidon

Trung Quốc

TCNSX

6

Gelucire 48/16

Pháp

TCNSX

7

Ethanol 96%

Việt Nam

TCNSX

8

Lactose monohydrat

Mỹ

TCNSX

9

Methanol

Trung Quốc

TCNSX

10

Natri hydroxyd

Trung Quốc

TCNSX

11

Natri croscarmellose

Brazil

TCNSX

12

Natri lauryl sulfat

Singapore

TCNSX

13

Natri starch glycolat

Trung Quốc

TCNSX

14

Nước cất

Việt Nam

DĐVN IV

15

Poloxamer 407

Singapore

TCNSX

16

PVP K30

Trung Quốc

BP 2008

17

Talc

Pháp

TCNSX

18

Tinh bột

Trung Quốc

TCNSX

19

Tween 80

Trung Quốc

TCNSX

15


2.1.2. Thiết bị
Bảng 2.2. Thiết bị nghiên cứu
STT
Thiết bị
1
Cân kỹ thuật SARTORIUS TE412
2
Cân phân tích SARTORIUS TE214S
3
Cân xác định hàm ẩm Precisa XM 60
4
Máy dập viên tâm sai PYE UNICAM
5
Máy đo độ cứng Pharmatest PTB 511B
6
Máy đo quang UV–VIS HITACHI U-1900
7
Máy siêu âm Wisecircu Fuzzy Control System

8
Máy thử độ hòa tan ERWEKA DT 600
9
Tủ sấy Memmert
10 Máy thử độ rã ERWEKA
2.1.3. Viên đối chiếu Zentel 200 mg

Xuất xứ
Đức
Đức
Thụy Điển
Đức
Đức
Nhật Bản
Đức
Đức
Đức
Đức

Dạng bào chế: Viên nén bao phim.
Tiêu chuẩn: Tiêu chuẩn cơ sở.

Hạn sử dụng: 15/11/2019.

Xuất xứ: Việt Nam.

Số lô: 081116.

Hình thức: Viên nén bao phim, hình tròn màu trắng đục với 2 mặt nhô lên hình ngũ
giác, chứa 200 mg albendazol.

Quy cách đóng gói: Hộp 1 vỉ × 2 viên.
Chỉ định: diệt giun và động vật đơn bào chống lại các ký sinh trùng đường ruột và
mô sau đây: giun đũa (Ascaris lumbricoides), giun kim (Enterobius vermicularis),
giun móc (Necator americanus, Ancylostoma đuoenale), giun tóc (Trichuris
trichura).
2.2. Nội dung nghiên cứu
1. Nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố thuộc công thức đến độ hòa tan của viên.
2. Xây dựng được công thức bào chế viên nén albendazol 200 mg.
2.3. Phương pháp thực nghiệm
Phương pháp xây dựng đường chuẩn
- Pha dung dịch chứa dược chất với nồng độ 400 µg/ml (dung dịch A): cân chính
xác 20,0 mg albendazol vào bình định mức 50 ml rồi cho 2 ml dung dịch methanol acid lắc cho tan rồi sau đó bổ sung vừa đủ bằng dung dịch acid hydrocloric 0,1 M.

16