Nghiên cứu bào chế màng propranolol dính niêm mạc miệng

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHAN TRỌNG THANH
MÃ SINH VIÊN: 1201534

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
MÀNG PROPRANOLOL
DÍNH NIÊM MẠC MIỆNG
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2017


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHAN TRỌNG THANH
MÃ SINH VIÊN: 1201534

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
MÀNG PROPRANOLOL
DÍNH NIÊM MẠC MIỆNG
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. TS. Nguyễn Phúc Nghĩa
2. TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
Nơi thực hiện:
Bộ môn Công nghiệp Dược

HÀ NỘI – 2017

LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc tới
TS. Nguyễn Phúc Nghĩa
TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
là những người thầy đã hết sức tận tình hướng dẫn, giúp đỡ, động viên tôi trong
quá trình học tập, nghiên cứu hoàn thành khóa luận này.
Tôi xin được gửi lời cảm ơn đến các thầy cô giáo, các anh chị kĩ thuật viên bộ môn
Công nghiệp Dược; các thầy cô giáo, các anh chị ở Viện Cộng nghệ Dược phẩm quốc
gia đã quan tâm, tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình làm nghiên cứu tại bộ môn.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, các thầy cô giáo trường Đại học
Dược Hà Nội với tri thức và tâm huyết đã truyền đạt cho tôi những kiến thức quý báu
trong suốt thời gian học tập tại trường.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, cám ơn những người
bạn, người anh, chị, em đã luôn ở bên, quan tâm, giúp đỡ tôi trong học tập và cuộc sống.
Hà nội, ngày 16 tháng 05 năm 2017
Sinh viên

Phan Trọng Thanh


Mục lục
ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................ 7
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ................................................................................. 2
1.1.

Sơ lược về hệ điều trị kết dính niêm mạc miệng ...................................... 2

1.1.1. Khái niệm và phân loại ....................................................................... 2

1.1.2. Cấu tạo niêm mạc miệng và cơ chế hấp thu ....................................... 2
1.1.3. Ưu điểm, nhược điểm của hệ điều trị kết dính niêm mạc miệng ........ 3
1.1.4. Một số dạng bào chế kết dính niêm mạc miệng ................................. 4
1.2.

Sơ lược về màng mỏng kết dính niêm mạc miệng ................................... 5

1.2.1. Khái niệm, đặc điểm ........................................................................... 5
1.2.2. Cơ chế bám dính của màng mỏng lên niêm mạc miệng ..................... 6
1.2.3. Phương pháp bào chế .......................................................................... 7
1.2.4. Một số nghiên cứu về màng kết dính niêm mạc miệng ...................... 8
1.2.5. Một số chế phẩm màng mỏng kết dính niêm mạc miệng trên thị
trường ……………………………………………………………………………11
1.3.

Propranolol hydroclorid ......................................................................... 11

1.3.1. Công thức hóa học ............................................................................ 11
1.3.2. Tính chất lý hóa và độ ổn định.......................................................... 12
1.3.3. Dược động học .................................................................................. 12
1.3.4. Tác dụng dược lý .............................................................................. 13
1.3.5. Chỉ định chính và liều dùng .............................................................. 13
CHƯƠNG 2. ĐỒI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............... 14
2.1.

Nguyên liệu, thiết bị ............................................................................... 14

2.2.

Nội dung nghiên cứu .............................................................................. 15

2.3.

Phương pháp nghiên cứu ........................................................................ 15

2.3.1. Phương pháp lựa chọn bước sóng hấp thụ cực đại và xây dựng
đường chuẩn của Pro.HCl ...................................................................................... 15
2.3.2. Phương pháp bào chế ........................................................................ 16
2.3.3. Phương pháp đánh giá chỉ tiêu chất lượng của màng ....................... 17
2.3.4. Phương pháp đánh giá tính thấm của dược chất qua niêm mạc má lợn
……………………………………………………………………………………20
2.3.4.1. Xử lý niêm mạc má lợn .................................................................... 20
2.3.4.2. Tiến hành đánh giá tính thấm của dược chất qua màng niêm mạc má
lợn........................................................................................................................... 20
2.3.5. Đánh giá sự giải phóng ngược của dược chất qua màng nền EC ..... 22
CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ......................... 23
3.1.

Tìm bước sóng hấp thụ cực đại và xây dựng đường chuẩn ................... 23

3.2.

Đánh giá phương pháp xử lý niêm mạc má lợn ..................................... 24

3.3.

Bào chế màng propranolol kết dính niêm mạc miệng ............................ 25

3.3.1. Bào chế màng nền EC ....................................................................... 25

3.3.2. Bào chế màng dược chất ................................................................... 26
3.3.2.1. Đánh giá sơ bộ khả năng tạo màng với một số loại polyme HPMC
............................................................................................................................ 26
3.3.2.2. Khảo sát ảnh hưởng của polyme đến TGBD và khả năng giải
phóng dược chất qua màng niêm mạc má lợn của màng ................................... 28
3.3.2.3. Khảo sát ảnh hưởng của chất hóa dẻo đến TGBD và khả năng giải
phóng dược chất qua màng niêm mạc má lợn của màng ................................... 34
3.3.2.4. Khảo sát lượng dung môi sử dụng đến thời gian bay hơi, hình
thức màng, đồng đều khối lượng và hàm lượng của màng ................................ 37
3.3.2.5. Khảo sát lựa chọn nhiệt độ bay hơi .............................................. 38


3.4.

Đánh giá một số chỉ tiêu của màng propranolol dính niêm mạc miệng

với công thức lựa chọn ............................................................................................... 39
3.4.1. Bào chế và đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của màng
Propramolol dính niêm mạc miệng ........................................................................ 40
3.4.2. Đánh giá khả năng giải phóng ngược dược chất qua màng nề EC ... 41
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT................................................................................. 42


DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

Pro.HCl

Propranolol hydroclorid

PG

Propylen glycol

Gly

Glycerin

dd

Dung dịch

Đệm pH 7,4

Dung dịch salin đệm phosphat pH 7,4

TGBD

Thời gian bám dính in-vitro

%

Phần trăm

DCTQ

Dược chất thấm qua

TB

Trung bình

SD

Độ lệch chuẩn

RSD

Độ lệch chuẩn tương đối

DĐVN

Dược điển Việt Nam


DANH MỤC CÁC BẢNG

STT
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13

14
15
16
17
18
19
20
21
22

Tên bảng
Trang
Bảng 1. Một số sản phẩm màng mỏng kết dính niêm mạc miệng đã
được đăng kí và thương mại hóa
11
Bảng 2. Danh mục nguyên liệu, hóa chất và dung môi
14
Bảng 3.1. Mật độ quang của các dd Pro.HCl (λmax = 288 nm)
23
Bảng 3.2. %DCGP qua màng niêm mạc má lợn của 1 ml dd Pro.HCl 5
mg/ml
24
Bảng 3.3. Thành phần công thức màng EC
25
Bảng 3.4. Kết quả đánh giá hình thức màng EC
26
Bảng 3.5. Thành phần công thức khảo sát ban đầu với các loại HPMC
(khối lượng được tính cho 400 màng 1x1 cm)
27
Bảng 3.6. Kết quả khảo sát khả năng tạo màng của các loại HPMC

27
Bảng 3.7. Thành phần công thức sử dụng polyme HPMC E6 (khối
lượng được tính cho 400 màng 1x1 cm)
29
Bảng 3.8. TGBD của các màng sử dụng polyme HPMC E6.
29
Bảng 3.9. Thành phần các công thức sử dụng polyme HPMC E15 (khối
lượng được tính cho 400 màng 1x1 cm)
30
Bảng 3.10. TGBD của các màng sử dụng polyme HPMC E15
30
Bảng 3.11. Thành phần các công thức sử dụng polyme HPMC K4M
(khối lượng được tính cho 400 màng 1x1 cm)
32
Bảng 3.12. TGBD của các màng sử dụng polyme HPMC K4M
32
Bảng 3.13. Thành phần các công thức sử dụng chất hóa dẻo PG (khối
lượng được tính cho 400 màng 1x1 cm)
34
Bảng 3.14. Thành phần các công thức sử dụng chất hóa dẻo Gly (khối
lượng được tính cho 400 màng 1x1 cm)
35
Bảng 3.15. Thành phần các công thức thay đổi lượng dung môi (khối
lượng được tính cho 400 màng 1x1 cm)
37
Bảng 3.16. Kết quả khảo sát thời gian bay hơi, đồng đều hàm lượng và
khối lượng các công thức thay đổi lượng dung môi
38
Bảng 3.17. Thời gian bay hơi màng P21 tại các nhiệt độ khác nhau, áp
suất 20 – 25 kPa

39
Bảng 3.18. Thành phần công thức màng propranolol cuối cùng (khối
lượng được tính cho 400 màng 1x1 cm)
40
Bảng 3.19. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu màng propranolol lựa chọn
40
Bảng 3.20. % Pro.HCl thấm ngược qua màng EC của màng
propranolol lựa chọn
41


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
STT
1
2
3
4
5
6

Tên hình vẽ
Hình 3.2. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa mật độ quang và
nồng độ dd Pro.HCl (λmax = 288 nm)
Hình 3.3. Đồ thị biểu diễn %DCTQ qua màng niêm mạc má lợn của
các màng sử dụng polyme HPMC E6
Hình 3.4. Đồ thị biểu diễn %DCTQ qua màng niêm mạc má lợn của
các màng sử dụng polyme HPMC E15
Hình 3.5. Đồ thị biểu diễn %DCTQ qua màng niêm mạc má lợn của
các màng sử dụng polyme HPMC K4M
Hình 3.6. Đồ thị biểu diễn %DCTQ của các màng sử dụng chất hóa

dẻo PG
Hình 3.7. Đồ thị biểu diễn %DCTQ qua màng niêm mạc má lợn của
các màng sử dụng chất hóa dẻo Gly

Trang
23
29
31
33
35
36


ĐẶT VẤN ĐỀ
Đường uống là đường dùng thông dụng nhất của thuốc hiện nay. Tuy nhiên, đường
uống cũng có một số nhược điểm quan trọng liên quan đến sinh khả dụng do tác động
của đường tiêu hóa lên thuốc, chuyển hóa lần đầu qua gan hay các vấn đề về độ hòa tan.
Do vậy, các dạng bào chế mới ngày càng được đầu tư nghiên cứu nhiều hơn. Màng mỏng
kết dính niêm mạc miệng là dạng bào chế có nhiều tiềm năng phát triển với những lợi
thế: khả năng linh động mềm dẻo, tránh được chuyển hóa lần đầu qua gan, tránh được
ảnh hưởng của môi trường dịch vị, nhanh chóng phát huy tác dụng của thuốc, có thể sử
dụng cho bệnh nhân bất tỉnh.
Propranolol hydroclorid (Pro.HCl) là thuốc chẹn β – adrenergic không chọn lọc,
được sử dụng phổ biến để điều trị tăng huyết áp, loạn nhịp tim và đau thắt ngực. Sinh
khả dụng đường uống của Pro.HCl thấp (khoảng 25%) do chuyền hóa lần đầu qua gan
lớn, thời gian bán thải ngắn, phải sử dụng nhiều lần trong ngày. Thấy được sự thích hợp
của Pro.HCl với dạng bào chế màng mỏng dính niêm mạc miệng, chúng tôi tiến hành đề
tài: “Nghiên cứu bào chế màng Propranolol dính niêm mạc miệng”, với các mục tiêu
sau:
1.

Khảo sát được ảnh hưởng của thành phần tá dược đến khả năng bám dính

và khả năng thấm của dược chất qua màng sinh học.
2.

Bào chế được màng propranolol dính niêm mạc miệng giải phóng 6 giờ

bằng phương pháp bay hơi dung môi.

1


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
Sơ lược về hệ điều trị kết dính niêm mạc miệng

1.1.

1.1.1. Khái niệm và phân loại
Hệ điều trị kết dính niêm mạc miệng là hệ có khả năng bám dính sinh học vào niêm
mạc miệng, có thể giải phóng thuốc vào khoang miệng hoặc đưa thuốc thấm qua niêm
mạc miệng vào hệ tuần hoàn. Trong những năm gần đây, các hệ kết dính được sử dụng
để đưa thuốc thấm qua đường niêm mạc miệng ngày càng được áp dụng phổ biến với
các thuốc phân tử lượng nhỏ hay với cả thuốc sinh học, phân tử lượng lớn [13], [16].
Hệ điều trị kết dính niêm mạc miệng có thể phân loại theo các cách sau:
- Theo hướng tác dụng của thuốc có hai loại tác dụng tại chỗ và tác dụng toàn thân.
- Theo dạng bào chế, hệ kết dính niêm mạc miệng có các loại viên nén, thuốc mỡ, gel,
màng mỏng, băng dán nhiều lớp, vi cầu, dạng phun mù [12].
- Dựa vào hướng giải phóng của thuốc, hệ kết dính niêm mạc miệng được chia thành 3
loại: [19].

o Loại đơn lớp, thuốc được giải phóng mọi hướng trong khoang miệng, một lượng
thuốc đáng kể có thể bị nuốt.
o Loại hai lớp, ngoài lớp chứa dược chất có thêm một lớp nền chồng lên, lớp này
không thấm nước, ngăn cản dược chất giải phóng theo chiều ngược lại vào khoang
miệng.
o Loại thứ 3, tất cả các bề mặt và cạnh của dạng bào chế được phủ kín lớp nền không
thấm trừ bề mặt tiếp xúc với niêm mạc miệng, nhờ đó ngăn cản sự giải phóng thuốc vào
khoang miệng theo mọi hướng, dược chất chỉ giải phóng một chiều duy nhất từ hệ kết
dính tới niêm mạc miệng.
1.1.2. Cấu tạo niêm mạc miệng và cơ chế hấp thu
1.1.2.1. Cấu tạo niêm mạc miệng
Niêm mạc miệng bao gồm niêm mạc má, niêm mạc dưới lưỡi, nướu, vòm miệng
và vùng niêm mạc giữa nướu với môi trên, môi dưới [11].
2


Về cấu trúc, niêm mạc miệng có cấu trúc đa lớp bao gồm lớp biểu mô bên ngoài,
lớp màng nền và lớp mô liên kết chứa các dây thần kinh và mạch máu (phụ lục PL1).
Lớp biểu mô bao gồm 40-50 lớp tế bào, có thể chứa các tế bào keratin hóa hoặc không
keratin hóa [11], [18], [20]:
- Lớp biểu mô của niêm mạc má và niêm mạc dưới lưỡi không keratin hóa, niêm mạc
vòm miệng cứng và nướu có lớp biểu mô keratin hóa [11].
- Tùy vị trí mà độ dày lớp biểu mô khác nhau: áp má dày khoảng 200 μm, dưới lưỡi
khoảng 100-200 μm, nướu khoảng 250 μm, vòm miệng khoảng 500-600 μm [8].
Ngoài ra, còn có một lớp chất nhầy liên kết với bề mặt các tế bào biểu mô. Lớp
chất nhầy này cũng có thể ảnh hưởng đến sự khuếch tán thuốc qua niêm mạc miệng [18].
1.1.2.2. Cơ chế hấp thu dược chất tại niêm mạc miệng
Hấp thu là sự xâm nhập của thuốc vào vòng tuần hoàn chung của cơ thể. Để có thể
xâm nhập vào vòng tuần hoàn chung, thuốc phải vượt qua các màng sinh học của các tổ
chức khác nhau theo các phương thức vận chuyển khác nhau: khuếch tán thụ động,

khuếch tán thuận lợi, vận chuyển tích cực, lọc [3].
Cơ chế chính cho sự hấp thu thuốc ở niêm mạc miệng là cơ chế khuếch tán thụ
động, theo chiều gradient nồng độ [27] [33]. Hai con đường chính mà dược chất hấp thu
qua niêm mạc miệng đó là: xuyên bào và qua kẽ giữa các tế bào (Phụ lục PL2). Các phân
tử thân nước sẽ ưu tiên thấm qua kẽ giữa các tế bào, các phân tử thân dầu sẽ ưu tiên hấp
thu theo con đường xuyên bào [29] [18].
1.1.3. Ưu điểm, nhược điểm của hệ điều trị kết dính niêm mạc miệng
1.1.3.1. Ưu điểm
Hệ điều trị kết dính niêm mạc miệng có một số ưu điểm sau [11], [7]:
 Phát huy tác dụng nhanh, có thể kéo dài tác dụng.
 Thuốc không bị chuyển hóa bước một qua gan nên tăng sinh khả dụng.
 Sử dụng được cho các thuốc không ổn định với môi trường dịch dạ dày.
 Sử dụng được cho các bệnh nhân hôn mê hay không thể dùng đường uống.
3


 Mang lại sự thuận tiện cho người già và trẻ em do không phải nuốt như viên nang,
viên nén.
 Có thể loại bỏ nhanh chóng thuốc khỏi miệng khị gặp phản ứng bất lợi.
1.1.3.2. Nhược điểm
Hệ điều trị kết dính niêm mạc miệng có một số nhược điểm sau [7]:
 Không áp dụng được với các dược chất kém ổn định ở pH trong miệng.
 Hạn chế dùng với các dược chất có mùi vị khó chịu hoặc gây kích ứng niêm mạc
miệng.
 Hạn chế ăn và uống khi đang dùng thuốc.
 Chỉ sử dụng với các dược chất có liều dùng nhỏ.
1.1.4. Một số dạng bào chế kết dính niêm mạc miệng
Một số dạng bào chế kết dính niêm mạc miệng như viên kết dính, miếng dán, màng
mỏng, hệ bán rắn (thuốc mỡ và gel) và bột [20].
 Viên kết dính niêm mạc miệng

Viên dính niêm mạc miệng là dạng bào chế khô cần được làm ẩm trước khi đặt tiếp
xúc với niêm mạc miệng. Sự bám dính của viên chủ yếu do polyme bám dính quyết định.
Vị trí sử dụng trong khoang miệng với viên bám dính thường là niêm mạc má, vòm
miệng, vùng giữa nướu và môi.
Phương pháp bào chế thường được dùng là dập thẳng, tạo hạt ướt. Bề mặt của viên,
ngoại trừ mặt tiếp xúc với niêm mạc có thể được phủ một lớp không thấm nước, chẳng
hạn như ethylcellulose (EC), bằng cách phun hoặc nén.
Các viên kết dính niêm mạc miệng thường phẳng, kích thước nhỏ, đường kính
khoảng 5 – 8 mm, cho phép bệnh nhân nói hay uống mà không có sự khó chịu như viên
nén thông thường. Nhưng sự thiếu linh hoạt về thể chất cũng là nhược điểm lớn nhất của
viên kết dính niêm mạc miệng [12].
 Miếng dán và màng mỏng

4


Miếng dán, màng mỏng có thể gồm một hay nhiều lớp mỏng, trong đó có một lớp
polyme kết dính chứa dược chất, được cắt thành các hình theo yêu cầu [7]. Miếng dán
bao gồm nhiều lớp: một lớp không thấm nước, một lớp chứa thuốc có thể có kiểm soát
giải phóng, và một lớp có khả năng dính với niêm mạc.
Miếng dán và màng mỏng có ưu thế so với viên kết dính về tính linh hoạt, chỉ gây
ra sự khó chịu nhỏ cho bệnh nhân, vì vậy sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân sẽ cao hơn;
chúng cũng có lợi thế hơn so với dạng gel và thuốc mỡ về kiểm soát liều dùng [26].
 Hệ bán rắn (gel và thuốc mỡ)
Gel và thuốc mỡ có ưu điểm là dễ dàng phân tán trong miệng. Tuy nhiên, liều dùng
của thuốc ở dạng này không chính xác như dạng viên, miếng dán hay màng mỏng [26].
Để tăng cường khả năng bám dính sinh học của dạng thuốc bán rắn trong khoang
miệng, một số polyme kết dính sinh học được sử dụng, ví dụ: poloxamee 407, natri
carboxymethylcellulose, Carbopol, gôm xanthan [12].
Các dạng chế phẩm này có ít sự chấp nhận hơn ở bệnh nhân so với các dạng kết

dính niêm mạc rắn, chủ yếu chúng được dúng trong điều trị các bệnh tại chỗ trong khoang
miệng [20].
 Bột
Trong thành phần của bột có các polyme kết dính sinh học (ví dụ: HPC). Bột được
phun lên niêm mạc, lượng dược chất bám dính lên niêm mạc được cải thiện đáng kể.
1.2.

Sơ lược về màng mỏng kết dính niêm mạc miệng

1.2.1. Khái niệm, đặc điểm
Màng mỏng kết dính niêm mạc miệng là dạng chế phẩm có thành phần cấu tạo cơ
bản là các polyme kết dính sinh học [20], được giữ lại trong khoang miệng nhờ lực kết
dính. Tùy thuộc vào công thức bào chế, mục đích sử dụng mà thuốc sẽ được giải phóng
tại chỗ, vận chuyển vào đường tiêu hóa hay hấp thu qua niêm mạc miệng vào tuần hoàn
[16].

5


Màng mỏng kết dính niêm mạc miệng có ưu thế hơn viên kết dính niêm mạc miệng
về tính linh hoạt và thoải mái cho bệnh nhân. Chúng cũng khắc phục được hạn chế của
dạng gel và thuốc mỡ là thời gian lưu trong khoang miệng tương đối ngắn, do dễ dàng
bị rửa trôi bởi nước bọt và khả năng kiểm soát liều dùng. Với trường hợp sử dụng cho
các bệnh trong khoang miệng, màng mỏng cũng giúp bảo vệ bề mặt vết thương, giúp
giảm đau và tăng hiệu quả điều trị [26].
Một màng mỏng cần phải có độ mềm dẻo, linh động và đàn hồi tốt, chịu được các
lực tác dụng từ các chuyển động trong khoang miệng. Nó cũng phải có khả năng bám
dính sinh học tốt để đảm bảo thời gian tác dụng mong muốn của thuốc [26].
1.2.2. Cơ chế bám dính của màng mỏng lên niêm mạc miệng
Có khá nhiều mô hình lý thuyết để giải thích cơ chế bám dính sinh học. Tuy nhiên,

mỗi mô hình chỉ làm sáng tỏ được một số mặt của sự đa dạng các tương tác tạo liên kết
bám dính sinh học [12].
 Thuyết làm ướt
Đây là một trong những thuyết lâu đời nhất liên quan đến độ bám dính. Theo đó,
tính bám dính được mô tả như một quá trình xâm nhập vật lý. Trong cơ chế này, bề mặt
chất nền không phẳng, gồ ghề, tạo ra các neo bám dính; các chất bám dính sau khi được
làm ướt, xâm nhập vật lý vào các neo bám dính đó và tạo khả năng kết dính giữa hai bề
mặt [12].
 Thuyết khuếch tán
Điểm chính của thuyết khuếch tán là sự thâm nhập của các chuỗi polyme của màng
và các chuỗi mucin glycoprotein của biểu mô niêm mạc vào nhau. Khi thâm nhập đủ sâu
vào nhau, giữa chúng hình thành liên kết, tạo độ bám dính sinh học. Quá trình khuếch
tán bắt đầu từ bề mặt tiếp xúc, gradient nồng độ là cơ sở cho cân bằng độ sâu khuếch tán
của các chuỗi polyme vào màng nhầy và của các chuỗi mucin glycoprotein vào ma trận
polyme. Độ sâu khuếch tán phụ thuộc vào hệ số khuếch tán của hai pha. Hệ số khuếch

6


tán của polyme phụ thuộc vào trọng lượng phân tử và tỉ lệ nghịch của mật độ liên kết
chéo [23].
 Thuyết tĩnh điện
Trong thuyết tĩnh điện, có sự trao đổi electron giữa hai bề mặt tiếp xúc. Nhờ đó,
lực liên kết tĩnh điện được thiết lập giữa hai bề mặt. Ngoài ra, còn có lực hấp dẫn hỗ trợ
sự bám dính giữa hai bề mặt [12]. Lớp chất nhầy trên bề mặt biểu mô niêm mạc mang
điện âm ở pH sinh lý, nên các polyme chứa các cation có khả năng bám dính sinh học
rất cao [19].
 Thuyết hấp phụ
Theo lý thuyết hấp phụ, sự kết dính giữa hai bề mặt xảy ra do hình thành các lực
liên kết giữa các cấu trúc hóa học tại hai bề mặt sau khi có tiếp xúc. Các liên kết này có

thể là liên kết van der Waal, liên kết hydro, liên kết kỵ nước [32]. Park và Robinson chỉ
ra rằng để có khả năng bám dính sinh học, các polyme phải có khả năng tạo các liên kết
hydro [19].
1.2.3. Phương pháp bào chế
Các phương pháp bào chế màng mỏng kết dính niêm mạc miệng thường được sử
dụng hiện nay là bay hơi dung môi và đùn nóng chảy. Gần đây hơn, in phun nhiệt đã
được tiếp cận để sản xuất màng mỏng [16].
1.2.3.1. Phương pháp bay hơi dung môi
Quá trình của phương pháp bay hơi dung môi được thực hiện qua các bước sau
[16]:
 Hòa tan hoặc phân tán polyme tạo màng cùng dược chất và các tá dược khác như chất
hóa dẻo, chất tăng thấm, chất bảo quản trong một dung môi dễ bay hơi, ví dụ như nước,
ethanol hoặc aceton để tạo dung dịch (dd) đồng nhất hoặc hỗn dịch.
 Dd hay hỗn dịch thu được đem đuổi bọt khí và sau đó được đổ lên khuôn có thể bằng
thủy tinh, polytetrafluoroethylen (PTFE), hoặc polycarbonat (PC).
 Bay hơi dung môi ở nhiệt độ, áp suất thích hợp.
7


Các dược chất kém bền với nhiệt phù hợp với phương pháp này hơn so với phương
pháp đùn nóng chảy. Hạn chế của phương pháp này đó là các dung môi dễ bay hơi thường
dễ gây cháy nổ, lượng dung môi tồn dư trong sản phẩm, ảnh hưởng của dung môi lên
môi trường và con người [16].
1.2.3.2. Phương pháp đùn nóng chảy
Phương pháp này biến đổi các nguyên liệu ban đầu thành hỗn hợp đồng nhất bằng
cách nấu nóng chảy và khuấy trộn, tạo hỗn hợp đùn. Hỗn hợp đùn được ép đùn qua
khuôn phẳng. Độ dày cuối cùng và tính chất cơ học của màng được kiểm soát bằng tốc
độ xoáy vít của khuôn phẳng, khoảng cách cuối cùng giữa hai bề mặt khuôn phẳng và
bộ phận làm lạnh [28].
Do tính đồng nhất cao đạt được trong hỗn hợp nấu chảy, phương pháp này đảm bảo

độ đồng đều và lặp lại của liều lượng. Phương pháp đùn nóng chảy không sử dụng dung
môi hữu cơ nên ít ảnh hưởng đến môi trường và con người [16]. Năng lượng nhiệt sử
dụng rất cao nên không phù hợp với các dược chất kém bền với nhiệt, đặc biệt là các
thuốc sinh học. Dược chất cũng có thể không ổn định do tái kết tinh trong quá trình bảo
quản [17].
1.2.3.3. Phương pháp in phun nhiệt
Phương pháp này trong những năm gần đây đã thu hút được nhiều sự chú ý. Dược
chất được hòa tan hoặc phân tán trong dung môi thu được “mực in”. Sử dụng công nghệ
in phun để đưa chính xác một lượng nhỏ “mực in” lên một bề mặt có sẵn [15], [16].
1.2.4. Một số nghiên cứu về màng kết dính niêm mạc miệng
1.2.4.1. Các nghiên cứu trong nước
ThS. Nguyễn Thu Quỳnh (2009): Đã tiến hành nghiên cứu bào chế màng mỏng
chứa Acyclovir và Clohenxidin kết dính niêm mạc miệng. Màng được bào chế bằng
phương pháp bay hơi dung môi. Tác giả đã khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ phối hợp hai
dược chất, tá dược HPMC E15, PVA, glycerin (Gly) tới thời gian dính, độ kết dính và
khả năng giải phóng dược chất qua màng của màng mỏng. Kết quả cho thấy: khi tăng tỷ
8


lệ từng dược chất trong màng thì tốc độ giải phóng dược chất giảm, và không ảnh hưởng
rõ rệt đến thời gian bám dính và độ dính; khi tăng lượng HPMC và PVA thì thời gian
dính và độ dính tăng nhưng khả năng giải phóng dược chất giảm; Gly chỉ ảnh hưởng đến
khả năng giải phóng, hầu như không ảnh hưởng đến thời gian dính và độ dính [6].
DS. Nguyễn Hữu Hùng (2012): Đã tiến hành nghiên cứu bào chế màng piroxicam
rã nhanh trong miệng. Màng được bào chế bằng phương pháp bay hơi dung môi. Tác giả
đã khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC E15, Crosscarmellose, PEG 400, Tween 80,
Mycrocrystalline cellulose PH 101, manitol đến hình thức, độ bền và thời gian rã của
màng. Từ đó, tác giả sử dụng phần mềm tối ưu hóa công thức để xây dựng công thức tối
ưu bào chế màng piroxicam 10 mg rã nhanh trong miệng. Bào chế màng với công thức
tối ưu thu được màng có hình thức khá đẹp, độ bền tốt, đạt yêu cầu về hàm lượng và độ

đồng đều hàm lượng, thời gian rã nhanh (36 giây), mức dộ giải phóng cao và đạt tiêu
chuẩn của WHO đối với dạng thuốc giải phóng rất nhanh [5].
DS. Trần Văn Thắng (2016): Đã tiến hành nghiên cứu bào chế màng Propranolol
dính niêm mạc miệng giải phóng kéo dài. Màng được bào chế bằng phương pháp bay
hơi dung môi. Tác giả đã khảo sát ảnh hưởng của các loại HPMC, tỷ lệ giữa hai loại
HPMC E5 và K4M, tỷ lệ của HPMC với dược chất, PVP K-30 đến hình thức, thời gian
bám dính in-vitro, khả năng giải phóng dược chất qua màng cellulose acetat (CA). Kết
quả nghiên cứu, tác giã đã đưa ra được công thức và bào chế được màng propranolol
20mg dính niêm mạc miệng giải phóng kéo dài trong 6 giờ, gồm một lớp màng HPMC
chứa dược chất và một lớp màng nền EC [7].
1.2.4.2. Các nghiên cứu nước ngoài
Angela Abruzzo và cộng sự (2012): Đã nghiên cứu phát triển màng chitosan/
gelatin dính niêm mạc miệng chứa Pro.HCl. Phân tích phổ hồng ngoại (FT-IR) và phân
tích nhiệt (TGA) đã chứng minh sự tương tác giữa chitosan và gelatin. Tăng nồng độ của
chitosan sẽ giảm mức độ hấp thụ nước và tăng thời gian bám dính của màng. Sự có mặt
của manitol tăng khả năng giải phóng dược chất từ màng (80% tại thời điểm 5 giờ) [10].
9


R Bahri-Najafi và cộng sự (2014): Đã nghiên cứu bào chế màng glibenclamid kết
dính niêm mạc miệng giải phóng kéo dài. Phương pháp bào chế màng được sử dụng là
bay hơi dung môi; các polyme tạo màng được khảo sát là HPMC K4M, HPMC K15M
và Eudragit RL 100, propylen glycol (PG) làm chất hóa dẻo và đồng dung môi. Các
màng được đánh giá các chỉ tiêu: định lượng, độ dày, đồng đều khối lượng, tỷ lệ trương
nở, cường độ kéo, lực bám dính ex-vivo, giải phóng dược chất in-vitro. Kết quả cho thấy
các màng có nồng độ cao HPMC K4M và HPMC K15M khó bào chế và không đồng
nhất, tỷ lệ trương nở lớn; các màng sử dụng Eudragit RL 100 trong suốt, đồng nhất, linh
hoạt và không có bọt khí, tỷ lệ trương nở thấp hơn, khả năng kiểm soát giải phóng dược
chất tốt hơn. Dược động học giải phóng thuốc của các công thức đều theo mô hình
Higuchi [21].

Rachna Kumria và cộng sự (2016): Đã nghiên cứu bào chế màng kết dính niêm
mạc miệng chứa prednisolon với mục tiêu tạo tác dụng nhanh chóng và kéo dài, nâng
cao hiệu quả điều trị. Màng được bào chế bằng phương pháp bay hơi dung môi với các
polyme sử dụng là HPMC K100, Carbopol 940 và Eudragit NE 40 D. Ảnh hưởng của
loại và hàm lượng polyme lên tính chất của màng: cường độ bám dính, độ trương nở,
khả năng giải phóng thuốc in-vitro của màng đã được nghiên cứu. Các kết quả đã cho
thấy hàm lượng polyme trong màng có thể thay đổi khả năng giải phóng dược chất từ
màng. Eudragit và Carbopol có khả năng kiểm soát sự giải phóng dược chất từ màng.
Các nghiên cứu ex vivo cho thấy màng HPMC – Carbopol cho tính thấm thuốc tốt qua
niêm mạc miệng. Nghiên cứu in vivo trên chuột cho thấy Cmax và giá trị AUC của
prednisolon tăng lên khi dùng màng dính niêm mạc miệng so với đường uống [22].
Ramona Trastullo và cộng sự (2016): Đã nghiên cứu bào chế và đánh giá màng
kết dính niêm mạc miệng chứa ondansetron dành cho trẻ em với mục tiêu phát triển các
màng polyme kéo dài tác dụng của ondansetron hydroclorid, một thuốc được sử dụng
trong khoa nhi để dự phòng và điều trị buồn nôn và nôn do hóa trị, xạ trị. Màng được
bào chế bằng phương pháp bay hơi dung môi. Loại và hàm lượng các polyme được thay
10


đổi: HPMC với chitosan, hoặc natri hyaluronat, hoặc gelatin. Sự có mặt của chitosan,
natri hyaluronat và gelatin không cải thiện khả năng dính của màng HPMC. Việc bổ sung
chitosan và gelatin làm tăng khả năng thấm thuốc của màng HPMC qua niêm mạc miệng
lợn [24].
1.2.5. Một số chế phẩm màng mỏng kết dính niêm mạc miệng trên thị trường
Hiện nay, đã có một số sản phẩm màng mỏng kết dính niêm mạc miệng trên thị
trường (Bảng 1) [16]. Dạng bào chế này đã được nghiên cứu với nhiều loại protein và
peptid nhưng chỉ có một sản phẩm chứa insulin đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm
sàng [16],[ 29].
Bảng 1. Một số sản phẩm màng mỏng kết dính niêm mạc miệng đã được đăng kí và
thương mại hóa [16]

Tên biệt dược
Breakyl
Onsolis
Niquitin
Setofilm
Chloraseptic
Donepezil Hexal SF
Gas-X
Risperidone Hexal SF
Triaminic or Theraflu
night time
Triaminic or Theraflu day
time
Triaminic or Theraflu
Suboxone
1.3.

Dược chất (hàm lượng)
Fentanyl (200, 400, 600,
800, và 1200 μg)
Fentanyl (200, 400, 600,
800, và 1200 μg)
Nicotin (2.5 mg)
Ondansetron (4, 8 mg)
Benzocain (2 mg)
Donepezil (5, 10 mg)
Simethicon (62.5 mg)
Risperidon (0.5, 1, 2, và 3
mg)
Diphenhydramin/

phenylephrin (12.5/ 5 mg)
Dextromethorphan/
phenylephrin (5/ 2.5 mg)
Diphenhydramin (12.5
mg)
Buprenorphin, naloxon

Propranolol hydroclorid

1.3.1. Công thức hóa học

11

Nhà sản xuất
Lohmann
Therapie - Systeme
AG, Germany
Norgine Limited
Prestige Brands Inc.
Hexal AG, Germany
GlaxoSmithKline, USA
Hexal AG, Germany
Novartis
Novartis
Novartis
Reckitt Benckiser
Pharmaceutical Inc.


 Công thức phân tử: C16H21NO2.HCl

 Tên khoa học: (2RS) – 1 – ((1-Methylethyl)amino) – 3 - (naphthalen-1-yloxy)
propan-2-ol hydrochloride.
 Khối lượng phân tử: 295,81
 Phân loại: Propranolol là thuốc chẹn 𝛽- adrenergic không chọn lọc [2]
1.3.2. Tính chất lý hóa và độ ổn định
- Pro.HCl dạng bột màu trắng hoặc tinh thể trắng ngà, có vị đắng, dễ tan trong nước và
ethanol, không tan trong ether, benzen và ethyl acetat. Độ tan ở điều kiện thường là 360
mg/ml nước, 225 mg/ml trong môi trường pH 1,2 và 130 mg/ml trong môi trường pH
6,8.
- Pro.HCl dạng bột tương đối bền vững, trong dd bền nhất ở pH 3, bị phân hủy ở môi
trường kiềm. Sự phân hủy trong môi trường nước kèm theo sự biến màu và giảm pH của
dd [4].
1.3.3. Dược động học
- Hấp thu:
Pro.HCl được hấp thu gần như hoàn toàn ở đường tiêu hóa. Pro.HCl xuất hiện trong
huyết tương sau khi uống 30 phút và đạt nồng độ tối đa sau 30 - 60 phút đối với dạng
viên nén qui ước [4].
Khi tiêm tĩnh mạch, Pro.HCl phát huy tác dụng gần như ngay lập tức, sau 1 phút
đạt nồng độ tối đa; Pro.HCl cũng được hấp thu nhanh chóng khi tiêm bắp.
- Phân bố:

12


Pro.HCl phân bố rộng rãi vào các mô của cơ thể kể cả phổi, gan, tim, thận. Thuốc
dễ dàng qua được hàng rào máu não và nhau thai, thuốc cũng xuất hiện trong sữa mẹ.
Trên 90% Pro.HCl liên kết với protein huyết tương [4].
- Chuyển hóa:
Pro.HCl bị chuyển hóa gần như hoàn toàn ở gan, có ít nhất 8 chuyển hóa được tìm
thấy trong nước tiểu. Chuyển hóa qua 3 con đường: hydroxyl hóa vòng thơm ở vị trí C4

(42%), oxy hóa mạch nhánh bằng các dealkyl hóa (41%), và liên hợp với acid glycuronic
(17%) [2].
- Thải trừ:
Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, chỉ 1 – 4% liều dùng được thải qua phân dưới dạng
không chuyển hóa và dạng chuyển hóa [2]. Ở người suy thận nặng, có sự tăng đào thải
bù trừ qua phân. Thời gian bán thải của Pro.HCl là 2 – 3 giờ đường tiêm, 3 – 6 giờ đường
uống [9].
1.3.4. Tác dụng dược lý
- Chống tăng huyết áp.
- Chống loạn nhịp.
- Chống đau thắt ngực.
- Giảm và chặn đứng cơn đau nửa đầu.
- Gây co thắt phế quản.
1.3.5. Chỉ định chính và liều dùng
- Tăng huyết áp: khởi đầu 20 – 40 mg/lần, 2 lần/ngày. Liều duy trì: 120 – 160 mg/ngày.
- Đau thắt ngực: 80 – 320 mg/ngày, chia 2 – 4 lần/ngày.
- Loạn nhịp: 10 – 30 mg/lần, 3 – 4 lần/ngày.
- Đau nửa đầu: liều uống tùy thuộc từng cá thể. Liều uống ban đầu: 80 mg/ngày, liều
tác dụng thông thường từ 160 – 240 mg/ngày.
- Nhồi máu cơ tim: 180 – 240 mg/ngày, chia nhiều lần.

13


CHƯƠNG 2. ĐỒI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1.

Nguyên liệu, thiết bị

2.1.1. Nguyên liệu

Bảng 2. Danh mục nguyên liệu, hóa chất và dung môi
STT
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
2.1.2.

Nguyên liệu
Propranolol hydroclorid
Hydroxypropyl methyl cellulose E6
Hydroxypropyl methyl cellulose E15
Hydroxypropyl methyl cellulose K4M
Ethyl cellulose (EC)
Propylen glycol
Glycerin
Diethyl phthalat (DEP)
Ethanol 96%
Nước RO
Dinatri hydrophosphat
Kali dihyrophosphat

Natri clorid
Thiết bị

Nguồn gốc
Trung Quốc
Trung Quốc
Trung Quốc
Trung Quốc
Trung Quốc
Singapore
Malaysia
Việt Nam
Trung Quốc
Việt Nam
Trung Quốc
Trung Quốc
Việt Nam

Thiết bị sử dụng trong quá trình nghiên cứu gồm:
- Cân kĩ thuật Sartorius (Đức)
- Cân phân tích Metter Toledo (Thụy Sĩ)
- Máy khuấy WiseStir HS-120A (Hàn Quốc)
- Tủ sấy áp suất giảm Vacuum Drying Oven
- Máy thử độ rã Erweka ZT41
- Máy thử giải phóng thuốc qua màng: tế bào khuếch tán Franz (Đức)
- Kính hiển vi điện tử gắn camera Nikon Eclipse Ci-L (Đức)
- Máy đo quang UV-VIS Hitachi U-1900 (Nhật Bản)
- Máy siêu âm Ultrasonic LC 60 H
- Máy đo hàm ẩm
14

Tiêu chuẩn
BP 2013
TCCS
TCCS
TCCS
USP
TCCS
TCCS
TCCS
TCCS
DĐVN IV
TCCS
TCCS
TCCS


- Máy đo pH FireEasy Mettler Toledo
- Lực kế 5N (Công ty cố phần sách và thiết bị trường học TPHCM)
- Dụng cụ thủy tinh: cốc có mỏ, ống đong, ống nghiệm, pipet chính xác các loại, bình
định mức (25ml, 50ml, 100ml), đĩa petri (Đức).
2.2.

Nội dung nghiên cứu

- Khảo sát sự ảnh hưởng của loại và hàm lượng polyme (HPMC) đến khả năng bám
dính và giải phóng dược chất qua màng sinh học của màng.
- Khảo sát sự ảnh hưởng của loại và lượng chất hóa dẻo (PG, Gly) đến khả năng bám
dính và giải phóng dược chất qua màng sinh học của màng.
- Khảo sát ảnh hưởng của lượng dung môi lên thời gian bay hơi, hình thức màng, đồng

đều khối lượng và hàm lượng của màng.
- Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ bay hơi lên thời gian bay hơi, hình thức màng, đồng
đều khối lượng và hàm lượng của màng.
2.3.

Phương pháp nghiên cứu

2.3.1. Phương pháp lựa chọn bước sóng hấp thụ cực đại và xây dựng đường chuẩn
của Pro.HCl
- Pha dd salin đệm phosphat pH 7,4 (đệm pH 7,4) theo DĐVN IV[1]: hòa tan 2,38 g
dinatri hydrophosphat, 0,19 g kali dihydrophosphat và 8,0 g natri clorid trong vừa đủ
1000 ml nước.
- Cân chính xác khoảng 50 mg Pro.HCl, cho vào bình định mức 100 ml, thêm khoảng
70 ml dd đệm pH 7,4, siêu âm khoảng 10 phút, thêm đệm vừa đủ 100 ml. Sau đó pha
loãng thành các dd có nồng độ lần lượt là 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 μg/ml.
- Quét phổ từ 200 nm đến 400 nm của dd Pro.HCl 20 μg/ml rồi chọn bước sóng có độ
hấp thụ lớn nhất (λmax).
- Đo mật độ quang (ABS) của dãy dd trên ở bước sóng λmax. Từ kết quả thu được, sử
dụng phần mềm Microsoft Excel 2016 xây dựng phương trình hồi quy thực nghiệm và
vẽ đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ dd Pro.HCl.
15


2.3.2. Phương pháp bào chế màng propranolol dính niêm mạc miệng
Sử dụng phương pháp bay hơi dung môi bào chế màng propranolol kết dính niêm
mạc miệng có hai lớp: lớp màng chứa dược chất và lớp màng nền.
2.3.2.1. Bào chế lớp màng nền
- Hòa tan EC trong ethanol 96% được dd EC 5%, thêm DEP và khuấy ở tốc độ 1500
vòng/phút trong 20 phút.
- Để qua đêm (khoảng 15 – 16 giờ) để loại bọt khí.

- Đổ ra đĩa petri với lượng EC là 15 mg/cm2, bay hơi trong tủ sấy áp suất giảm Vacuum
Drying Oven ở 45 ± 1℃ ở áp suất 20 – 25 kPa, thời gian 5 giờ.
2.3.2.2. Bào chế lớp màng chứa dược chất
- Hòa tan HPMC vào dd nước nóng (nhiệt độ khoảng 70 -80℃), sử dụng máy khuấy có
cánh khuấy WiseStir HS-120A, tốc độ khuấy 1000 vòng/phút, thời gian khuấy 2 giờ. Để
qua đêm (khoảng 18 giờ) để HPMC trương nở hết, thu được dd HPMC.
- Hòa tan Pro.HCl trong lượng nước thích hợp, siêu âm 15 phút, thêm chất hóa dẻo (PG,
Gly) vào và khuấy, thu được dd dược chất.
- Phối hợp dd dược chất vào dd HPMC, giữ khuấy ở tốc độ 1000 vòng/phút, sau đó tăng
tốc độ khuấy lên 3000 vòng/phút trong 5 phút rồi giảm tốc độ khuấy xuống 1000
vòng/phút trong 30 phút.
- Để qua đêm (khoảng 23 giờ) để loại bọt khí.
- Cân và tính toán lượng dược chất tương ứng đổ ra đĩa petri (đường kính 9 cm) để
lượng dược chất thu được là 5 mg/cm2. Bay hơi dung môi trong tủ sấy áp suất giảm ở áp
suất 20 – 25 kPa, nhiệt độ 45 ± 1℃ (50 ± 1℃, 55 ± 1℃), thời gian bay hơi thay đổi sao
cho hàm ẩm của màng đạt 5 – 6%
Kết hợp hai lớp màng: phun ethanol 96% lên bề mặt lớp màng chứa dược chất, tạo
một lớp rất mỏng ethanol và dán ngay màng nền EC lên sẽ thu được màng hai lớp. Màng
được cắt thành hình vuông 1x1 cm (1 cm2) để đánh giá các chỉ tiêu: khối lượng, hàm
lượng, độ dày, pH bề mặt, độ bền gấp, độ bền kéo, khả năng bám dính (thời gian bám
16