Xác định giá trị của nồng độ βhCG ngày 14 sau chuyển phôi tươi ngày 3 đối với kết quả có thai trong thụ tinh trong ống nghiệm

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRẦN VĂN TÚ

XÁC ĐỊNH GIÁ TRỊ CỦA NỒNG ĐỘ βhCG NGÀY 14
SAU CHUYỂN PHÔI TƯƠI NGÀY 3 ĐỐI VỚI KẾT QUẢ
CÓ THAI TRONG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRẦN VĂN TÚ

XÁC ĐỊNH GIÁ TRỊ CỦA NỒNG ĐỘ βhCG NGÀY 14
SAU CHUYỂN PHÔI TƯƠI NGÀY 3 ĐỐI VỚI KẾT QUẢ
CÓ THAI TRONG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM
Chuyên ngành: Sản Phụ Khoa
Mã số: 60720131
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
TS. Nguyễn Xuân Hợi

HÀ NỘI – 2017


LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này tôi đã
nhận được rất nhiều sự giúp đỡ của thầy cô, bạn bè, đồng nghiệp cùng cơ
quan công tác.
Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin trân trọng cảm ơn:
Ban Giám hiệu, phòng Sau đại học, bộ môn Phụ sản trường Đại học
Y Hà Nội.
Ban Giám đốc, Phòng nghiên cứu khoa học, Trung tâm hỗ trợ sinh sản
Quốc gia bệnh viện Phụ sản Trung ương.
Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn tới:
TS. Nguyễn Xuân Hợi và các thầy cô trong Bộ môn Phụ sản Trường Đại
học Y Hà Nội đã dìu dắt, giúp đỡ, hướng dẫn và tạo mọi điều kiện thuận lợi
cho tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này.
Các Phó giáo sư, Tiến sĩ trong Hội đồng khoa học thông qua đề cương
và bảo vệ luận văn đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu cho tôi trong quá trình
nghiên cứu và hoàn chỉnh luận văn tốt nghiệp.
Cuối cùng, tôi xin cảm ơn bố, mẹ, gia đình và bạn bè, đồng nghiệp của
tôi đã giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thiện luận văn.
Tác giả
Trần Văn Tú

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Trần Văn Tú học viên lớp Cao học khóa 24 chuyên ngành: Sản
phụ khoa. Tôi xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của: TS. Nguyễn Xuân Hợi
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 2 tháng 10 năm 2017
Tác giả

Trần Văn Tú


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
AH

Assisted Hatching
(Hỗ trợ phôi thoát màng)

BVPSTƯ

Bệnh viện Phụ sản Trung Ương

FSH

Recombiannt Follicle Stimulating Hormon

GnRH

Gonadotropin Releasing Hormone
(Hormone giải phóng FSH và LH của vùng dưới đồi

hCG

Human chorionic Gonadotropin

αhCG

α Human chorionic Gadonatropin
(Chuỗi anpha của hCG)

βhCG

β Human chorionic Gadonatropin
(Chuỗi beta của hCG)

hMG

Human Menopausal Gonadotropin

ICSI

Intracytoplasmic Sperm Injection
(Tiêm tinh trùng vào bào tương noãn)

IVF

In Vitro Fertilization
(Thụ tinh trong ống nghiệm)

KT1

Kháng thể 1

KT2

Kháng thể 2

KTBT

Kích thích buồng trứng

LH

Luteinizing Hormone
(Hormone hướng sinh dục tuyến yên)

mIU/mL

Milli – International Units per milliliter
(Mililit đơn vị quốc tế trên mililit)

PESA

Percutaneous epididymal sperm aspiration

(Hút tinh trùng từ mào tinh qua da)


MESA

Microsurgical Epidymal Sperm Aspiration
(Vi phẫu thuật trích tinh trùng từ mào tinh)

TESE

Testicular Sperm Extraction
(Phẫu thuật trích tinh trùng từ tinh hoàn)

TEFNA

Testicular Fine Needle Aspriration
(Chọc hút tinh trùng từ tinh hoàn bằng kim nhỏ)

PGD

Preimplantation Genetic Diagnosis
(Chẩn đoán di truyền làm tổ)

ROC

Receiver Operating Charaterictic Curve

TTTON

Thụ tinh trong ống nghiệm

WHO

World Health Organization
(Tổ chức Y tế thế giới)

AUC

Area Under Curve
(Diện tích dưới đường cong)


MỤC LỤC
PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC SƠ ĐỒ

DANH MỤC BIỂU ĐỒ


8

ĐẶT VẤN ĐỀ
Thụ tinh ống nghiệm (IVF - In Vitro Fertilization) là chọc hút một hay
nhiều noãn đã trưởng thành từ buồng trứng cho thụ tinh với tinh trùng (đã lọc
rửa) trong ống nghiệm. Sau khi noãn thụ tinh phát triển thành phôi, chuyển
phôi tốt vào buồng tử cung để phôi làm tổ và phát triển thành thai nhi [1].
TTTON là phương pháp hỗ trợ sinh sản hiện đại, với tỷ lệ thành công

khá cao, dao động vào khoảng trên dưới 40%, trong đó thai lâm sàng chiếm
59,1%, thai sinh hóa chiếm 20%, các trường hợp khác chiếm 20,9% gồm sảy
thai, thai ngoài tử cung, thai ngừng phát triển [2].
Ngay sau chuyển phôi 14 ngày, bệnh nhân được định lượng nồng độ
βhCG huyết thanh để xác định có thai và sau đó siêu âm đầu dò âm đạo vào
ngày 28 sau chuyển phôi để xác định vị trí và số lượng túi thai. Dựa trên kết
quả xét nghiệm βhCG và siêu âm [3]:
Thai sinh hóa khi nồng độ βhCG ≥ 5 mIU/mL nhưng không phát triển
thành thai lâm sàng.
Thai lâm sàng khi kết quả siêu âm có sự xuất hiện của một hay nhiều túi
ối (bao gồm cả trường hợp thai ngoài tử cung).
Thực tế lâm sàng cho thấy có những trường hợp nồng độ βhCG sau 14
ngày chuyển phôi rất thấp, chỉ từ vài chục đến dưới 100 mIU/mL. Do đó, bác
sỹ và bệnh nhân đều lo lắng liệu có phải là thai sinh hóa? Đôi khi, nồng độ
βhCG ngày 14 lại rất cao (đến vài nghìn mIU/mL) và đặt ra câu hỏi với nồng
đồ βhCG cao vậy thì có phải là đa thai?
Xuất phát từ thực tế đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này để xác định
nồng độ βhCG nào khả năng là thai sinh hóa, thai lâm sàng hay đa thai. Từ
đó, dựa vào kết quả βhCG giúp bác sỹ tư vấn cho bệnh nhân và theo dõi sau
chuyển phôi.


9

Trên thế giới, theo nghiên cứu của Eskandar (2011) tìm thấy điểm cutoff của nồng độ βhCG ngày 14 sau chuyển phôi tiên lượng cho thai sinh hóa
là 76,15 mIU/mL, cho thai tiến triển là 297,23 mIU/mL [4]. Ở Việt Nam hiện
nay chưa có nghiên cứu nào xác định nồng độ βhCG để tiên lượng thai sinh
hóa, thai lâm sàng sau chuyển phôi. Để tìm ra ý nghĩa tiên lượng của giá trị
này chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Xác định giá trị của nồng độ βhCG
ngày 14 sau chuyển phôi tươi ngày 3 đối với kết quả có thai trong thụ

tinh trong ống nghiệm” nhằm 2 mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm bệnh nhân có thai và tình trạng thai nghén sau
chuyển phôi trong thụ tinh ống nghiệm.
2. Xác định giá trị tiên lượng của nồng độ βhCG ngày 14 sau chuyển
phôi đối với kết quả thai sinh hóa, thai lâm sàng và đa thai sau thụ
tinh trong ống nghiệm.


10

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Hỗ trợ sinh sản và thụ tinh trong ống nghiệm
1.1.1. Hỗ trợ sinh sản
1.1.1.1. Định nghĩa hỗ trợ sinh sản
Hỗ trợ sinh sản là các phương pháp điều trị bao gồm các thao tác trên
noãn, tinh trùng và phôi ngoài cơ thể nhằm giúp các cặp vợ chồng vô sinh mang
thai [5], [6]. Trong đó, thụ tinh trong ống nghiệm là phương pháp phổ biến nhất.
1.1.1.2. Các phương pháp hỗ trợ sinh sản
a. Thụ tinh trong ống nghiệm thường quy (IVF):
TTTON thường quy là một quá trình bao gồm kích thích buồng trứng,
hút noãn, thụ tinh trong phòng thí nghiệm và chuyển phôi vào buồng tử cung
qua cố tử cung [5], [7].
b. Tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (ICSI)
Tiêm tinh trùng vào bào tương noãn là kỹ thuật vi thao tác để tiêm trực
tiếp 1 tinh trùng vào bào tương của noãn để tạo sự thuận lợi cho quá trình thụ
tinh [5]. Kỹ thuật nhằm khắc phục tình trạng tỷ lệ thụ tinh thấp hoặc không
thụ tinh khi thực hiện TTTON do bất thường quá trình thụ tinh hay chất lượng
tinh trùng thấp. Với kỹ thuật này người ta có thể tạo ra một hợp tử hoàn chỉnh
bằng một noãn và một tinh trùng duy nhất và thường cho tỷ lệ thụ tinh cao

hơn, nhiều khả năng chọn lọc được phôi tốt để chuyển vào buồng tử cung, dẫn
đến tỷ lệ có thai cao hơn. Tuy nhiên, các nghiên cứu cho thấy, đối với các
trường hợp nguyên nhân vô sinh không do nam giới, tỷ lệ thành công của
ICSI tương đương với kỹ thuật IVF [8].
Các chỉ định của phương pháp này bao gồm tổng số tinh trùng di động dưới
1 triệu, hình thái học bình thường dưới 4%, không thụ tinh hoặc thụ tinh kém ở


11

lần thụ tinh trong ống nghiệm trước, tinh trùng được hút từ mào tinh, từ tinh hoàn
hoặc qua vi phẫu thuật [5], [9] và vô sinh không rõ nguyên nhân [10], [6].
Kỹ thuật ICSC hiện nay có thể thực hiện với tinh trùng tươi hoặc sau
khi trữ lạnh, tinh trùng trong tinh dịch hoặc tinh trùng sinh thiết từ mào tinh
và tinh hoàn trong trường hợp chồng không tự lấy được tinh trùng hay không
có tinh trùng do tắc ống dẫn tinh, thắt ống dẫn tinh. Những tinh trùng lấy theo
cách này có thể rất ít và chưa trưởng thành, những tinh trùng như vậy khi đưa
vào noãn cũng đưa đến thụ tinh [11].
Cách tiến hành: Noãn hút ra được tách tế bào hạt xung quanh. Chọn những
tinh trùng khỏe nhất, di động tốt nhất, cố định chúng bằng cách tác động vào đuôi
tinh trùng và hút vào một bơm thủy tinh để bơm vào noãn. Còn một bơm thủy tinh
khác dùng để cố định noãn khi tiêm tinh trùng vào trong bào tương.
Hiện nay, người tìm thấy khoảng 10% vô sinh nam liên quan đến di
truyền. Các bệnh lý này có thể truyền cho con khi thực hiện kỹ thuật ICSI. Đa
số các nguyên nhân này chỉ ảnh hưởng đến khả năng sinh sản, ít ảnh hưởng
đến các chức năng khác của cơ thể. Do đó các cặp vợ chồng cần phải được tư
vấn trước khi quyết định điều trị [8].
c. Hỗ trợ phôi thoát màng (AH)
Hỗ trợ phôi thoát màng là 1 kỹ thuật hỗ trợ sinh sản làm mỏng hoặc làm
thủng màng trong suốt bên ngoài phôi, giúp phôi dễ thoát ra ngoài và làm tổ

vào tử cung hơn. Nhờ đó giúp cải thiện tỉ lệ thành công khi làm thụ tinh trong
ống nghiệm [3].
d. Các phương pháp chọc hút tinh trùng từ mào tinh hoặc tinh hoàn trong
trường hợp vô sinh không có tinh trùng [12]
- Chọc hút tinh trùng từ mào tinh qua da (PESA): chỉ định trong trường
hợp không có tinh trùng do tắc nghẽn.
- Vi phẫu thuật trích tinh trùng từ mào tinh (MESA): chỉ định trong
trường hợp không có tinh trùng do tắc nghẽn.


12

- Phẫu thuật trích tinh trùng từ tinh hoàn (TESE): chỉ định trong trường
hợp không có tinh trùng trong mào tinh hoặc không có mào tinh.
- Chọc hút tinh trùng từ tinh hoàn bằng kim nhỏ (TEFNA): chỉ định
trong trường hợp không có tinh trùng do tắc nghẽn.
e. Mang thai hộ [13]
Thụ tinh trong ống nghiệm mang thai hộ (IVF - surrogacy): là chọc hút
noãn đã trưởng thành từ buồng trứng của người nhờ mang thai hộ, sau đó cho
thụ tinh với tinh trùng (đã được lọc rửa) của chồng người nhờ mang thai hộ
trong ống nghiệm. Sau khi noãn thụ tinh phát triển thành phôi, chuyển phôi
tốt vào buồng tử cung của người mang thai hộ (đã được chuẩn bị niêm mạc tử
cung) để phôi làm tổ và phát triển thành thai nhi.
f. Chẩn đoán di truyền làm tổ (PGD) [3]
Chẩn đoán di truyền trước làm tổ (Preimplantation Genetic Diagnosis PGD) là kỹ thuật dùng để xác định các rối loạn về gen di truyền hay bất
thường trong bộ nhiễm sắc thể của giao tử hay phôi ở giai đoạn trước khi phôi
bám vào nội mạc tử cung để làm tổ. Quá trình chẩn đoán di truyền trước làm
tổ bao gồm hai giai đoạn chính là sinh thiết và chẩn đoán di truyền.
1.1.2. Thụ tinh trong ống nghiệm
1.1.2.1.Định nghĩa

Thụ tinh trong ống nghiệm là chọc hút một hay nhiều noãn đã trưởng
thành tử buồng trứng cho thụ tinh với tinh trùng (đã được lọc rửa) trong ống
nghiệm. Sau khi noãn thụ tinh phát triển thành phôi, chuyển phôi tốt vào
buồng tử cung để phôi làm tổ và phát triển thành thai nhi [1].
1.1.2.2. Vài nét lịch sử về thụ tinh trong ống nghiệm [14]
Louise Brown – em bé đầu tiên trên thế giới ra đời nhờ kỹ thuât
TTTON tại một bệnh viện ở miền Bắc nước Anh năm 1978. Người thực hiện
kỹ thuật này là Robert Edwards và Patrick Steptoe.
Cuối thế kỷ XX, TTTON được xem là một trong những lĩnh vực của Y
học phát triển nhanh nhất, mạnh nhất và không ngừng được hoàn thiện. Nếu


13

sự ra đời của Louise – Brown vào năm 1978, được giới khoa học và báo chí
thời đó đánh giá là “điều kỳ diệu”, thì đến nay trên thế giới mỗi năm có gần
nửa triệu trường hợp TTTON được thực hiện và hơn 100.000 em bé sinh ra từ
kỹ thuật này mỗi năm.
Ở Việt Nam, bệnh viện Từ Dũ là đơn vị đầu tiên áp dụng thành công kỹ
thuật này. Ngày 30/4/1998, 3 em bé đầu tiên chào đời từ TTTON. Em bé
TTTON ra đời ngày 26/6/2001 đánh dấu tiếp theo sự thành công từ kỹ thuật
này tại Bệnh viện Phụ sản Trung Ương. Và cho đến nay đã có rất nhiều trung
tâm ở Việt Nam thực hiện thành công kỹ thuật này.
1.1.2.3. Chỉ định và chống chỉ định của TTTON [15]
a. Chỉ định
Các chỉ định TTTON gồm:
-

Vô sinh do vòi tử cung: đây là chỉ định phổ biến nhất. Tại bệnh viện Phụ sản
Trung ương (2003), chỉ định TTTON do tắc vòi trứng chiếm 81,9% [7].

-

Vô sinh do chồng: vô sinh nam tương đối hay gặp. Tại Bệnh viện Phụ sản
Trung ương năm 2003 có 8,5% chỉ định TTTON do tinh trùng yếu, tinh trùng
ít, đứng thứ 2 sau chỉ định do tắc vòi tử cung [16].

-

Lạc nội mạc tử cung

-

Rối loạn chức năng buồng trứng

-

Vô sinh do miễn dịch

-

Vô sinh không rõ nguyên nhân

-

Thụ tinh nhân tạo với tinh trùng người cho thất bại

-

Hiến noãn và hiến phôi

-

Mang thai hộ
a.

-

Chống chỉ định

Vợ (người cho trứng, mang thai hộ) mắc các bệnh lý nội khoa có thể nguy
hiểm đến tính mạng khi kích thích buồng trứng hay khi có thai.

-

Vợ hoặc chồng mắc các bệnh lý di truyền có thể truyền cho con.


14

1.1.2.4. Các bước tiến hành trong TTTON [11]
- Dùng thuốc KTBT cho nhiều nang noãn phát triển và trưởng thành.
-

Theo dõi sự phát triển và trưởng thành của các nang noãn bằng siêu âm và kết
hợp với định lượng estradiol huyết thanh. Điều chỉnh liều thuốc tránh các tác
dụng không mong muốn.

-

Chọc hút nang noãn bằng đường âm đạo sau khi tiêm hCG 36h.

-

Thu lượm noãn và đánh giá chất lượng noãn.

-

Lọc rửa tinh trùng cùng ngày với chọc hút noãn.

-

Sau 3-4 giờ, mỗi noãn sẽ chuyển vào một giọt chứa khoảng 100.000 tinh
trùng/ml môi trường. Nếu có chỉ định thì thực hiện ICSI (tiêm tinh trùng vào
bào tương noãn) vào thời điểm này.

-

Theo dõi sự thụ tinh và phát triển của phôi trong những ngày sau.

-

Đánh giá chất lượng phôi.

-

Chuyển phôi tốt vào buồng tử cung sau khi thụ tinh 2 - 3 ngày, thường chuyển
2 - 3 phôi 1 lần đối với bệnh nhân dưới 35 tuổi và có thể tối đa 5 phôi ở bệnh
nhân cao tuổi hơn. Số phôi tốt còn lại được trữ lạnh. Ngày nay xu thế chuyển
ít phôi để giảm chửa đa phôi chủ động.

-

Theo dõi và xét nghiệm chẩn đoán thai nghén sau chuyển phôi 14 ngày, siêu
âm đầu dò âm đạo để đánh giá sự làm tổ của phôi sau 28 ngày.
1.2. Các phác đồ KTBT thường được sử dụng hiện nay trong TTTON
1.2.1. Phác đồ ngắn
GnRH đồng vận được sử dụng tiêm dưới da từ ngày thứ 2 của vòng kinh
và duy trì đến thời điểm tiêm hCG. FSH tái tổ hợp được sử dụng từ ngày thứ
3 của vòng kinh và liều GnRH đồng vận giảm đi một nửa so với ban đầu [17],
[18]. Theo dõi nang noãn bằng siêu âm, định lượng nội tiết LH và E 2 được bắt
đầu từ ngày thứ 6. Các lần siêu âm sau và liều thuốc tiếp tục được điều chỉnh
tùy theo kích thước và số lượng nang noãn phát triển. Tiêm hCG khi có ít nhất


15

1 nang có đường kính ≥ 18 mm hoặc 2 nang có đường kính 17 mm, niêm mạc
tử cung ≥ 8 mm, E2 khoảng 150- 200 pg/ ml cho một nang trưởng thành.
•

Ưu điểm:
+ Khi dùng GnRH đồng vận kết hợp với gonadotropin trong phác
đồ ngắn có thể làm giảm tỷ lệ hủy do đỉnh LH sớm.
+ Thời gian sử dụng thuốc ngắn.
+ Áp dụng thành công ở một số trường hợp đáp ứng kém với các
thuốc KTBT.
+ Số ống thuốc sử dụng tương đối ít.

•

Nhược điểm:
+ Các nang noãn phát triển không đồng bộ.
+ Không tránh được các tác dụng không mong muốn của LH nội
sinh: tỷ lệ hình thành đỉnh LH sớm trong phác đồ ngắn còn cao
hơn 8 - 11%, hoàng thể hóa sớm, chế tiết quá nhiều androgen làm
ảnh hưởng đến lượng nang noãn [19].
+ Pha hoàng thể phát triển không đầy đủ nên cần phải dùng thuốc
để hỗ trợ pha hoàng thể.

N2 CKKN

N6 Siêu âm

hCG

GnRH
FSH
8-10 ngày
Chọc hút noãn

Chuyển phôi

Sơ đồ 1.1. Phác đồ ngắn agonist trong TTTON
1.2.2. Phác đồ dài
Phác đồ dài được dùng rộng rãi để KTBT trong TTTON nhằm mục đích
điều hòa xuống để ức chế nồng độ hormone hướng sinh dục ở tuyến yên.


16

Phương pháp tiến hành:
- Bệnh nhân được tiêm GnRH đồng vận trong 14 ngày từ ngày 21 của
vòng kinh hoặc ngày thứ 1 của chu kỳ kinh.
- Định lượng LH, E2 vào ngày 14 sử dụng GnRH.
- Khi LH < 5 IU/ ml, E2< 50 pg/ ml, cho FSH ngoại sinh (Puregon hoặc
Gonal - F) kích thích buồng trứng.
- Liều GnRH đồng vận giảm xuống còn một nửa. Liều FSH thay đổi từ
100 - 300 IU, tùy thuộc vào tuổi, nội tiết cơ bản, BMI.
- Theo dõi sự phát triển nang noãn, độ dày niêm mạc tử cung trên siêu
âm và định lượng nội tiết tố LH, E2 vào ngày thứ 7 - 8.
- Điều chỉnh liều FSH tùy thuộc vào số lượng nang phát triển và nồng độ E2.
- Tiêm hCG khi có ít nhất 3 nang lớn nhất kích thước ≥ 18 mm, niêm mạc
tử cung ≥ 8 mm, E2 khoảng 150 – 200 pg/ ml cho một nang trưởng thành.
- Chọc hút trứng được thực hiện sau khi tiêm hCG 36 giờ.
•

Ưu điểm:
+ Các nang noãn phát triển đồng bộ.
+ Giảm tối thiểu nồng độ FSH nội sinh từ đó sự sản xuất quá nhiều

androgen dưới tác dụng của LH, ảnh hưởng đến chất lượng nang noãn.
+ Tránh sự xuất hiện đỉnh LH sớm và hiện tượng hoàng thể hóa sớm.
+ Ngăn ngừa rụng trứng sớm.
Chủ động trong việc chọn thời điểm tiêm hCG.
•

Nhược điểm:
+ Phác đồ kéo dài 4- 5 tuần.
+ Bệnh nhân tiêm thuốc dài ngày.

+ Số ngày sử dụng FSH nhiều hơn, do đó lượng gonadotropin ngoại

sinh nhiều hơn, tăng chi phí điều trị.


17

N1/N21 của chu kỳ
Kinh nguyệt

LH <5 IU/l

hCG

E2 <50 pg/ml
GnRH
FSH

1 tháng
Sơ đồ 1.2. Phác đồ dài trong TTTON
1.2.3. Phác đồ antagonist
Phác đồ Gonadotropin phối hợp GnRHant được áp dụng lâm sàng từ
năm 2001 [20] và đã được ghi nhận một số mặt tích cực như thời gian tiêm
thuốc ngắn, nguy cơ quá kích buồng trứng giảm nên phác đồ này ngày càng
được sử dụng nhiều hơn.
* Ưu điểm:
+ Kích thích buồng trứng sử dụng GnRHant giống với chu kỳ sinh lý hơn.
+ Không có hiện tượng hình thành nang chức năng.
+ Rút ngắn thời gian kích thích buồng trứng.
+ Lượng thuốc ít hơn cũng như thời gian tiêm thuốc ít hơn so với phác đồ dài.

+ Có thể tránh gần như hoàn toàn quá kích buồng trứng.
* Nhược điểm:
+ Sự phát triển các nang noãn có thể không đồng bộ.
+ Nguy cơ có đỉnh LH sớm có thể tăng.
+ Số lượng trứng thu được có khuynh hướng thấp hơn [21].
Phác đồ antagonist cố định: Hay còn gọi là phác đồ theo chương trình,
trong đó gonadotropin được sử dụng vào ngày 2 hoặc ngày 3 của vòng kinh.
Liều GnRH antagonist đầu tiên được cho vào ngày 5 hoặc ngày 6 của FSH
cho những bệnh nhân có đáp ứng bình thường với liều 0,25 mg/ngày. Theo


18

dõi đáp ứng của bệnh nhân trên siêu âm và xét nghiệm nội tiết, khi đủ điều
kiện cho hCG kích thích rụng trứng.
N2 CKKN

N8 CKKN

hCG (nang >18mm)

FSH
GnRHanta

3-5 ngày
8-10 ngày
Chọc hút noãn

Chuyển phôi

Sơ đồ 1.3. Phác đồ antagonist cố định
Phác đồ linh hoạt: Trong phác đồ cố định, đáp ứng buồng trứng có thể
không đạt tối ưu. Do đó, thời điểm bắt đầu sử dụng GnRH đối vận được
điều chỉnh theo sự đáp ứng của từng bệnh nhân. Bệnh nhân cũng được sử
dụng FSH vào ngày 2 hoặc 3 của vòng kinh, vào ngày 6 của vòng kinh BN.
Liều GnRH antagonist đầu tiên được cho khi có nang lớn nhất 12 – 14 mm
và/hoặc nồng độ estradiol > 400 ng/dL. Tuy nhiên không bắt đầu sử dụng
thuốc trễ hơn ngày thứ 7 của KTBT hoặc không trễ hơn thời điểm có nang
14 mm (khi đó LH bắt đầu tăng, sự chọn lọc nang trội xảy ra, FSH giảm và
androgen tăng làm các nang khác đáp ứng kém với KTBT, từ đó thu được ít
trứng và chất lượng trứng kém hơn).
N2 CKKN

Nang ≥ 14mm

hCG (GnRHa)

FSH
GnRHanta

3-5 ngày
8-10 ngày
Chọc hút noãn Chuyển phôi


19

Sơ đồ 1.4. Phác đồ antagonist linh hoạt
1.3. Tỷ lệ có thai và đa thai trong TTTON
1.3.1. Tỷ lệ có thai của TTTON

- Tỷ lệ có thai là tỷ lệ giữa số chu kỳ chuyển phôi có nồng độ βhCG
dương tính (định lượng ngày 14 sau chuyển phôi ≥ 5 mIU/mL) trên tổng số
chu kỳ chuyển phôi.
- Tỷ lệ có thai lâm sàng là số trường hợp có thai lâm sàng trên 100 chu
kỳ kích thích buồng trứng, chu kỳ chọc hút noãn hoặc chu kỳ chuyển phôi.
- Tỷ lệ có thai của TTTON ở các trung tâm hỗ trợ sinh sản khoảng 40%.
Tỷ lệ có thai lâm sàng trong nghiên cứu của Mai Quang Trung (2010) là
34,4% [22], nghiên cứu của Nguyễn Thị Thanh Dung (2012) là 32,5% [23],
nghiên cứu của Hồ Sỹ Hùng (2014) là 36,28% [24], nghiên cứu của Esteves
(2013) là 32,2% [25].
1.3.2. Đa thai trong TTTON
Đa thai là sự phát triển đồng thời nhiều thai trong buồng tử cung. Có thể
gặp 2 thai, 3 thai, 4 thai... nhưng hay gặp nhất là 2 thai. Đa thai từ 3 thai trở
lên thì cần phải giảm thiểu thai.
Đa thai là nguy cơ cao nhất của TTTON, các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản làm
tăng tỷ lệ đa thai cao gấp 10 lần so với tự nhiên.
Đây là tình trạng thai nghén nguy cơ cao, so với đơn thai thì đa thai có
nhiều biến cố xảy ra cho cả mẹ và con trong quá trình mang thai và khi sinh
nở. Sản phụ chửa đa thai hay gặp biến chứng sản khoa như tăng huyết áp, tiền
sản giật, sản giật, ngôi bất thường, chảy máu sau đẻ... Vì vậy, tỷ lệ mổ lấy thai
cũng như các can thiệp thủ thuật trên sản phụ chửa đa thai tăng lên. Song song
với các nguy cơ của mẹ, thai nhi của các sản phụ chửa đa thai cũng hay gặp


20

nhiều tai biến ngay cả khi còn trong buồng tử cung cũng như trong chuyển dạ
sinh như sảy thai, đẻ non, thai chậm phát triển trong tử cung, tăng tỷ lệ bệnh
tật và tử vong chu sinh [26].
1.4. Các yếu tố ảnh hưởng đến dự trữ buồng trứng và tỷ lệ có thai trong TTTON

1.4.1. Tuổi
Tuổi là yếu tố xác định mạnh mẽ khả năng sinh sản trong chu kỳ tự nhiên
và các chu kỳ hỗ trợ sinh sản, vì tuổi là một trong các yếu tố tiên lượng dự trữ
buồng trứng. Tuổi càng cao thì dự trữ buồng trứngvà khả năng sinh sản càng
giảm. Tuổi cao làm giảm đáp ứng với gonadotropin, giảm số lượng noãn, chất
lượng noãn, chất lượng phôi và tỷ lệ thụ tinh. Tuy nhiên tuổi không được coi là
nguyên nhân vô sinh vì tuổi thể hiện tình trạng sinh lý hơn là bệnh lý [27].
Theo Gomes và cộng sự (2006) thì nhóm tuổi ≥ 40 có tỷ lệ có thai là
9,6%, thấp hơn có ý nghĩa thống kê (p = 0,03) so với bệnh nhân thuộc nhóm
≤ 35 tuổi và nhóm 36 – 39 tuổi (lần lượt là 26,1% và 27,0%), và kết luận khả
năng sinh sản của phụ nữ giảm sau tuổi 35 [28]. Nghiên cứu ở Pháp về TTTON
thấy tỷ lệ có thai giảm sau 30 tuổi, tỷ lệ có thai sau 1 năm là 74% ở phụ nữ
dưới 30 tuổi, 62% ở phụ nữ 31 – 35 tuổi và 54% ở phụ nữ trên 35 tuổi [29].
1.4.2. Anti-Mullerian hormone (AMH)
AMH do tế bào hạt sản xuất trong quá trình tuyển chọn các nang noãn
cho đến khi các nang noãn nhạy cảm với FSH [30]. AMH là 1 yếu tố tiên
lượng đáp ứng buồng trứng và là xét nghiệm duy nhất có thể làm ở pha nang
noãn và pha hoàng thể. AMH có độ nhạy và độ đặc hiệu cao nhất ở ngưỡng
< 25 pg/l đối với đáp ứng của buồng trứng khi so sánh với các yếu tố tiên
lượng khác, tuy nhiên AMH không tiên lượng được khả năng có thai [31].
Nghiên cứu của Nguyên Xuân Hợi (2016) thấy AMH có độ chính xác
cao nhất trong dự đoán đáp ứng kém buồng trứng, tiếp theo là AFC và cuối
cùng là FSH. AMH ≤ 1,52 ng/ml thì nguy cơ đáp ứng kém cao gấp 7,47 lần
khi AMH > 1,52 ng/ml [32].


21

1.4.3. FSH ngày 3 chu kỳ
FSH (Follicle stimulating hormone) là 1 nội tiết tố kích thích nang

noãn, chức năng của nội tiết này là kích thích sự phát triển của nang noãn.
Khi người phụ nữ lớn tuổi thì dự trữ buồng trứng giảm xuống, lượng inhibin –
B do các nang noãn tiết ra ít đi, FSH bị ức chế phản hồi. Nếu xét nghiệm FSH
tăng vào đầu chu kỳ kinh nguyệt hầu như đồng nghĩa với sự suy giảm dự trữ
buồng trứng. Một số nghiên cứu chỉ ra hiện tượng tăng FSH xuất hiện trước
thời điểm mãn kinh khoảng 5 năm [33].
Với xét nghiệm tại bệnh viện Từ Dũ, giá trị FSH trên 10mIU/mL thường
đi kèm giảm đáp ứng buồng trứng khi dùng thuốc kích thích buồng trứng trong
các biện pháp hỗ trợ sinh sản. Nghiên cứu của Bansci và cộng sự (2000) trên
135 phụ nữ làm TTTON lần đầu thấy có 5% bệnh nhân có nồng độ FSH ngày 3
trên 15 mIU/mL, những bệnh nhân này có tỷ lệ thất bại cao gấp 3,9 lần [34].
Nghiên cứu của Nguyễn Xuân Hợi (2016) thấy FSH ≥ 6,83 mIU/ml thì nguy
cơ đáp ứng kém cao gấp 3,76 lần khi FSH < 6,83 mIU/ml [32].
1.4.4. Số nang thứ cấp của buồng trứng
Buồng trứng là cơ quan sinh nang noãn, tạo ra trứng trưởng thành, do
vậy 1 số nghiên cứu tiến hành nhằm tìm ra mối tương quan giữa hình ảnh
buồng trứng trên siêu âm với dự trữ buồng trứng. Siêu âm đầu dò âm đạo
trong giai đoạn đầu của pha nang noãn đếm nang thứ cấp (AFC - Antral
Fociclle Count) cho phép quan sát cấu trúc bên trong của buồng trứng, số
lượng các nang noãn cũng như tính chất mô đệm. Siêu âm cũng cho phép
đánh giá sự phát triển của các nang noãn cũng như đo được thể tích buồng
trứng. Số lượng nang noãn thứ cấp quan sát được trên siêu âm đã được nhiều
nghiên cứu chứng minh là tỷ lệ thuận với nồng độ AMH (Anti Mullerian
Hormone). Vì vậy việc đếm số lượng nang thứ cấp trên siêu âm có thể gián
tiếp đánh giá được dữ trữ buồng trứng.


22

Nang thứ cấp là những nang có kích thước từ 2 - 10 mm, có cấu trúc

echo trống hình tròn hoặc oval nằm trong buồng trứng. Số lượng nang thứ cấp
≤ 4 nang thì tiên lượng đáp ứng kém với buồng trứng và có tỷ lệ hủy chu kỳ
cao hơn so với bệnh nhân có trên 4 nang thứ cấp (41% so với 6,4%), tỷ lệ có
thai thấp hơn (24% so với 58%) [5], [35]. Nghiên cứu của Nguyễn Xuân Hợi
(2016) thấy AFC ≤ 6,5 nang thì nguy cơ đáp ứng kém cao gấp 23,449 lần khi
AFC > 6,5 nang [32].
1.4.5. Nồng độ progesteron ngày tiêm hCG
Nồng độ progesteron tăng lên vào cuối giai đoạn của pha nang noãn có
liên quan đến tỷ lệ có thai lâm sàng giảm. Progesteron tăng được xác định khi
nồng độ progesteron ngày tiêm hCG > 1,5 ng/ml. Tỷ lệ tăng progesteron
chiếm từ 5 - 35% các chu kỳ kích thích buồng trứng bằng agonist và 20 - 38%
trong các chu kỳ kích thích buồng trứng bằng antagonist [36].
Bosch hồi cứu 4032 chu kỳ IVF/ICSI bao gồm cả phác đồ dài và phác
đồ antagonist thì thấy có liên quan giữa nồng độ progesteron và tỷ lệ thai tiến
triển. Tỷ lệ có thai tiến triển thấp hơn có ý nghĩa khi nồng độ progesteron
> 1,5 ng/ml [37]. Nghiên cứu hồi cứu của Nguyễn Xuân Hợi (2014) trên 1395
trường hợp IVF/ICSI tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương từ 1/2010 đến 5/2012
cho kết quả nồng độ progesteron trung bình cao hơn ở nhóm không có thai
(0,88 ± 0,77 so với 0,76 ± 0,65), khi progesteron tăng > 1,5 ng/ml thì tỷ lệ có
thai thấp hơn so với nồng độ progesteron ≤ 1,5 ng/ml (21,6% so với 30,7%),
với ngưỡng progesteron≤ 1,5 ng/ml thì tỷ lệ thai lâm sàng cao hơn 1,63 lần và
tỷ lệ làm tổ cao hơn 1,53 lần so với ngưỡng progesteron > 1,5 ng/ml [38].
1.5. hCG và thai nghén
1.5.1. Sơ lược về hCG
hCG (Human Choriotic Gadonatropin) là hormone hướng sinh dục rau
thai, được tế bào lá nuôi chế tiết và có mặt trong máu và nước tiểu ở thời kỳ


23

thai nghén và được sử dụng làm dấu ấn để chẩn đoán có thai [39].
Hirose là người đầu tiên phát hiện ra hCG vào năm 1920. Ông nhận
thấy có sự liên quan giữa hCG và progesterone do hoàng thể thai nghén tiết
ra. Theo ông, chức năng chính của hormone này là thúc đẩy hoàng thể thai
nghén tiết ra progesterone và cho mãi đến những năm gần đây người ta mới
chứng minh được giả định này là đúng [40].
Năm 1927, Ascheim và Zondez xác định: hCG là hormone hướng sinh
dục rau thai, được đơn bào nuôi và hợp bào nuôi chế tiết, có mặt trong máu
hoặc trong nước tiểu ở thời kỳ thai nghén và đưa ra phương pháp chẩn đoán
sinh vật để chẩn đoán có thai. Hormone hướng sinh dục rau thai này có tác
dụng kích thích hoạt động những mô mầm và kích thích chế tiết các steroid
sinh dục. Rau thai chỉ tiết hCG vào máu mẹ, còn nồng độ hCG ở thai thì rất
thấp [39], [40].
1.5.2. Cấu tạo của hCG [41]
Bản chất của hCG là một glycoprotein có cấu trúc tương tự hormone
glycoprotein của tuyến yên như FSH, LH, và TSH. Phân tử hCG được cấu tạo
gồm 2 chuỗi anpha α và beta β, hai chuỗi này được gắn kết với nhau bởi các
liên kết không đồng hóa trị, kị nước và tĩnh điện.
Chuỗi α tương tự chuỗi α của các hormone LH, FSH, TSH, có trọng
lượng phân tử là 14.500, gồm 92 acid amin, trong đó có 10 cystein và những
cystein này tạo thành 5 cầu nối disulfide trong phân tử hCG.
Chuỗi β của hCG có trọng lượng phân tử là 22.000 và giống chuỗi β
của LH ở 121 acid amin đầu tiên, nhưng chuỗi β của hCG có thêm 1 đoạn
peptid tận cùng gồm 25 acid amin. Chính đoạn peptid tận cùng này quyết định
tính đặc hiệu của hCG nên không gây phản ứng chéo với LH. Vì vậy định
lượng βhCG chính xác hơn rất nhiều so với định lượng hCG toàn phần.
Trong 145 acid amin của chuỗi βhCG có 12 cystein tạo nên 6 cầu nối


24

disulfide. Lượng carbonhydrat của hCG cao nhất trong 4 hormone glycoprotein
của người và chiếm tới 30% trọng lượng phân tử của hCG. Parry và cộng sự
cho rằng chuỗi acid sialic ở tận cùng của carbon hydrat có vai trò bảo vệ phân
tử hCG, làm giảm quá trình dị hóa của hCG, vì vậy thời gian bán hủy trong
huyết tương của hCG là 24 giờ, trong khi đó LH chỉ có 2 giờ [42]. Nhưng một
số tác giả lại cho rằng thời gian bán hủy của hCG từ 1,5 – 2 ngày, trung bình
là 1,8 ngày [43].
Trừ một phần nhỏ hCG được đào thải qua gan, tất cả hCG được đào
thải chủ yếu qua thận [42]. Khi lọc qua thận, chuỗi βhCG bị giáng hóa do bẻ
gãy ở vị trí acid amin 44 và 45 bởi men protease tạo thành 2 mảnh và sự thủy
phân này đã làm giảm hoạt tính sinh học của βhCG. Nhưng những mảnh gãy
này lại biểu hiện tính nổi trội và quyết định tới 90% những phản ứng miễn
dịch của βhCG.
1.5.3. Vai trò và sự chế tiết hCG
-

Ngăn cản sự thoái hóa hoàng thể ở cuối chu kỳ kinh nguyệt.

-

hCG duy trì hoàng thể thai nghén.

-

Kích thích hoàng thể bài tiết 1 lượng lớn progesteron và estrogen trong 3
tháng đầu của thời kỳ thai nghén. Những hormone này ngăn cản hiện tượng
kinh nguyệt, làm niêm mạc tử cung tiếp tục phát triển và dự trữ chất dinh
dưỡng tạo điều kiện cho phôi làm tổ và phát triển trong niêm mạc tử cung.

-

Kích thích tế bào Leydig của tinh hoàn thai nhi bài tiết testosteron cho đến lúc
sinh. Lượng testosteron này được bài tiết ra tuy ít nhưng rất quan trọng vì nó
làm phát triển các cơ quan sinh dục nam và kích thích tinh hoàn di chuyển
xuống bìu vào cuối thời kỳ thai nghén.

-

Nồng độ βhCG tăng nhanh sau thụ thai khiến nó trở thành chất chỉ điểm quan
trọng trong việc xác định sớm và theo dõi thai.

-

hCG được chế tiết từ rất sớm, vào cuối giai đoạn phôi dâu khi các nguyên
bào nuôi được biệt hóa và được phát hiện trong huyết thanh mẹ từ ngày thứ 8


25

– 9 sau thụ tinh. Trước khi phôi nang làm tổ, hCG được chế tiết bởi đơn bào
nuôi, sau khi phôi nang làm tổ, hCG được chế tiết bởi hợp bào nuôi và lúc đó
đơn bào nuôi lông rau không còn chế tiết hCG nữa [44].
-

Phần lớn lượng hCG tiết ra bởi nguyên bào nuôi được giải phóng vào trong
máu người mẹ. Nồng độ hCG trong máu mẹ khoảng 50 mIU/mL khoảng 1
tuần sau khi trứng làm tổ, khoảng 100mIU/mL vào ngày chậm kinh đầu tiên.
Nồng độ hCG tăng dần trong vòng 60 – 90 ngày đầu của thai kỳ. Lúc đầu
hCG tăng đôi trong vòng 1,4 ngày, từ tuần thứ 5 tăng gấp đôi trong vòng 2 – 3

-

ngày [8].
Thai phát triển bình thường, sau 48 giờ, nồng độ βhCG tăng từ 1,4 – 2 lần so

-

với nồng độ ban đầu, nghĩa là ≥ 66%.
Trong trường hợp thai lưu, thai ngoài tử cung nồng độ βhCG thường thấp hơn

-

bình thường
+ βhCG tăng cao trong đa thai, chửa trứng
+ βhCG tăng cao kèm αFP trong máu giảm gợi ý hội chứng Down.
Nồng độ hCG đạt đỉnh cao trong máu mẹ vào khoảng tuần thứ 8 đến tuần thứ
10. Từ tuần thứ 10 trở đi cho đến giai đoạn muộn của thai kỳ, rau thai bài tiết
hCG thay cho hợp bào nuôi để duy trì sự sống và phát triển của thai, đơn bào
nuôi của lông rau giảm đi chỉ còn vài đám nằm trên màng đáy, lớp hợp bào
nuôi cũng giảm và trở nên mỏng do đó sự chế tiết hCG giảm đi và hCG không
còn trong máu mẹ 4 – 6 tuần sau đẻ.

Tuổi
(tuần)
Biểu đồ 1.1. Biểu đồ minh
họathai
sự gia
tăng bình thường và giảm dần