Sử dụng hợp lý colistin trong điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn gram âm đa kháng trong thực hành lâm sàng cập nhật thông tin năm 2016

SỬ DỤNG HỢP LÝ COLISTIN TRONG ĐIỀU TRỊ
NHIỄM KHUẨN DO VI KHUẨN GRAM ÂM
ĐA KHÁNG TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG:
CẬP NHẬT THÔNG TIN NĂM 2016

Nguyễn Hoàng Anh
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
TRUNG TÂM QUỐC GIA VỀ THÔNG TIN THUỐC VÀ THEO
DÕI PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC

Hội thảo Khoa học Chuyên ngành Hồi sức Cấp cứu và Chống độc, tháng 04/2017


Gánh nặng kháng thuốc tại các đơn vị HSTC

Nghiên cứu cắt ngang thu thập dữ liệu của 3287 bệnh nhân của 15 ICU.
Tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện: 79,4%, 57,5% nhiễm khuẩn xuất hiện
trong thời gian nằm ICU, 63,5% liên quan đến các thủ thuật xâm lấn


Căn nguyên chính: A. baumanii (24,4%), P. aeruginosa (13,8%) và K. pneumoniae
(11,6%) với tỷ lệ kháng carbapenem tương ứng: 89,2%, 55,7% và 14,9%)


Mức độ nhạy cảm với kháng sinh của Klebsiella
pneumoniae theo thời gian: kết quả tổng kết tại Bệnh viện
Bạch mai (trích báo cáo của TS. Phạm Hồng Nhung)


Colistin trở thành vũ khí cuối cùng trong điều trị các
nhiễm khuẩn nặng do VK Gram âm đa kháng

 Dữ liệu trên 529 chủng P. aeruginosa và 971 chủng Acinetobacter phân
lập từ 5 bệnh viện
 MIC90 colistin: 0,25 mg/L với Acinetobacter và 0,5 mg/L với P. aeruginosa


Colistin: kháng sinh diệt khuẩn

• Vòng polypeptid vòng cationic kết hợp với một chuỗi ngắn peptid mạch thẳng
• Tương tác với lipopolysaccarid (LPS) của lớp áo ngoài vi khuẩn Gram (-),
khởi động quá trình “self-promoted uptake”
• Thay thế Ca++/Mg++, làm rối loạn tính thấm của lớp áo ngoài, ly giải vi khuẩn


Hiệp đồng tác dụng với colistin: cơ sở dược lý
fluoroquinolone

-lactam

aminoglycoside

PBP
DNA gyrase

ribosome

• Colistin phá vỡ lớp áo ngoài vi khuẩn tạo điều kiện thuận lợi cho các
kháng sinh khác tiếp cận đích tác dụng
• Nguyên tắc này thậm chí áp dụng cho cả trường hợp kháng sinh đã
bị vi khuẩn đề kháng (do không thấm được qua màng hoặc do bơm

tống thuốc)


Hiệp đồng tác dụng với colistin: cơ sở dược lý
Hiệp đồng tác dụng in vitro với
• Carbapenem, sulbactam
• Rifampicin
• Tigecyclin, minocyclin

• Fosfomycin
• Aminosid
• Acid fusidic

• Vancomycin
• Daptomycin


Hiệp đồng tác dụng colistin-carbapenem: nghiên cứu in vitro


Lợi ích của hiệp đồng với carbapenem phụ thuộc vào MIC
của VK với carbapenem

Tỷ lệ tử vong trên 1550 bệnh nhân nhiễm khuẩn do K. pneumoniae sinh
carbapenamase tùy theo phác đồ kháng sinh sử dung. A: không phù hợp
(KSĐ không có kháng sinh nào nhạy cảm), B: đơn trị liệu (1 thuốc còn
nhạy cảm), B1: đơn trị liệu với colistin, C: phối hợp (≥ 2 thuốc còn nhạy
cảm), C1: phối hợp ≥ 2 thuốc còn nhạy cảm không có carbapenem), C2:
phối hợp ≥ 2 thuốc còn nhạy cảm bao gồm carbapenem MIC ≤ 8 µg/ml)
Tzouvelekis LS et al. Clin. Microbiol. Infect. 2014; 20: 862-872; Daikos GL et al. Antimicrob. Agents

Chemother. 2014; 58: 2322-2328; Tumbarello M et al. J. Antimicrob. Chemother. 2015; 70: 2133-2143.


Phối hợp colistin - carbapenem: Chờ kết quả thử nghiệm
lâm sàng


Phối hợp colistin - rifampicin: kết quả lâm sàng


Cơ chế đề kháng colistin: kháng dị chủng
• Hỗn hợp quần thể VK nhạy cảm (S)
và đề kháng (R)
• Chỉ phát hiện được qua E-test


Dược lực học của colistin và đề kháng
Phân tích quần thể P. aeruginosa sau khi phơi nhiễm với colistin

 cần thiết đưa liều vài lần trong ngày để ức chế phát sinh đột biến
đề kháng (dị chủng, giảm nhạy cảm, đề kháng thích nghi)


Kháng dị chủng: phối hợp kháng sinh làm giảm
khả năng phát sinh đột biến đề kháng


Kháng dị chủng: phối hợp kháng sinh làm giảm
MPC của colistin

Myung-Jin Choi et al. International Journal of Antimicrob. Agents 44 (2014) 475-476



Thách thức trong thực hành: Chế độ liều của colistin


Mối quan hệ giữa liều colistin và hiệu quả điều trị


"HIT HARD & HIT FAST”: tối ưu hóa sử dụng
kháng sinh dựa trên PK/PD

Abdul-Aziz MH, Lipman J, Mouton JW et al. Semin. Resp. Crit. Care Med 2015; 36: 136-153


COLISTIN: DIỆT KHUẨN PHỤ THUỘC AUC/MIC

Cheah SE et al. J. Antimicrob. Chemother. 2015; 70: 3291-3297.


Thay đổi sinh lý bệnh liên quan đến Dược động học (PK)
của kháng sinh ở bệnh nhân nặng

Pea F et al. Clin. Pharmacokinet. 2005; 44: 1009-1034. Blanchet B
et al. Clin. Pharmacokinet. 2008: 47: 635-654


DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA COLISTIMETHAT (TIỀN THUỐC)
VÀ COLISTIN

Li J et al. Lancet. Infect. Dis 2006; 6: 589-601.


Thay đổi thể tích phân bố: PK của colistin ở bệnh nhi sơ sinh

 Nghiên cứu PK của colistin trên 7 bệnh nhi sơ sinh nặng nhiễm khuẩn do
VK Gram âm.
 Liều 150,000 MIU/kg
 t1/2=9,0 (±6,5) h, Vd=7,7 (±9,3) L/kg, Cl=0,6 (±0,3) L/h/kg. Nồng độ
colistin trung bình: 1,1 (±0,4) mg/L.
 Nồng độ không đạt mục tiêu gợi ý cần xây dựng lại liều dùng cho bệnh
nhi sơ sinh.
Nakwan N et al. Pediatr. Infect. Dis. J 2016; 35: 1211-1214


TĂNG THANH THẢI THẬN LÀM GIẢM NỒNG ĐỘ COLISTIN
HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN NẶNG