Paracetamol (autorecovered)

Para-aminophenol derivative: acetaminophen
Acetaminophen là một chất hoạt động chuyển hóa của phenacetin.
Acetaminophen nâng ngưỡng điều trị đau, vì vậy nó có tác dụng giảm đau do nhiều
nguyên nhân khác nhau. Là một thuốc không kê đơn được sử dụng phổ biến trong
nhóm thuốc giảm đau và có khả năng chỉnh liều để kết hợp với các thuốc an thần
hoặc giảm đau không an thần (như aspirin hoặc các salicylates khác), barbiturates,
caffeine, đau đầu, trợ giúp ngủ ngon, đau răng, kháng histamines, chống đông, hạ
huyết áp, hỗ trợ sinh đẻ, cảm lạnh, và đau họng. Acetaminophen cũng có một ảnh
hưởng thay thế aspirin như một thuốc giảm đau hạ sốt, tuy nhiên tác dụng kháng
viêm của nó thì yếu hơn. Mặc dù nó được chỉ định để giảm đau với bện nhân viêm
xương khớp, nhưng nó không phù hợp để thay thế cho Aspirin hoặc những thuốc
ASAIDs khác trong trường hợp viêm mạn tính như viêm khớp dạng thấp.
Acetaminophen được dung nạp tốt và có tỉ lệ tác dụng phụ trên tiêu hóa thấp. Tuy
nhiên, việc quá liều cấp tính là nguyên nhân gây tổn thương gan, và một số tai nạn
hoặc tự tử với acetaminophen vẫn tiếp tục tăng lên. Việc sử dụng mạn tính
<2g/ngày thì không liên quan đến việc rối loạn chức năng gan, nhưng việc lạm
dụng acetaminophen chứa chất an thần và thuốc không kê đơn dạng phối hợp ở thị
trường US đã dẫn đến việc nâng cao nhận thức về khả năng độc tính.
Cơ chế hoạt động
Acetaminophen có tác động giảm đau và hạ sốt tương tự như aspirin. Tuy nhiên,
như đã đề cập trong phần trước, nó có tác dụng kháng viêm yếu và đã được cho
rằng nó có khả năng ức chế yếu COX khi có sự hiện diện nồng cao peroxides, vì
được tìm thấy tại các ổ viêm. Khía cạnh tác động này của nó chưa được giải thích
chặt chẽ. Một liều 1000mg có kết quả tương đương 50% việc ức chế cả COX-1 và


COX-2 trên toàn bộ xét nghiệm máu ở những người tình nguyện khỏe mạnh trong
phòng thí nghiệm.
Nó đã được khuyến khích về việc ức chế COX không tương xứng rõ ràng trong
não, để giải thích về tác dụng hạ sốt của nó. Một biến thể COX-1 được nhận định
trong não chó đã cho thấy sự mẫn cảm vì ức chế bởi Acetaminophen trong ống

nghiệm. Tuy nhiên, biến thể ghép đôi này không có ở người.
Hấp thu, phân bố và thải trừ
Đường uống acetaminophen có sinh khả dụng tốt. Nồng độ đỉnh trong huyết tương
xảy ra trong 30-60 phút và thời gian bán thải trong huyết tương là khoảng 2 giờ sau
khi dùng ở liều điều trị. Acetaminophen được phân bố tương đối đồng nhất trong
hầu hết các dịch của cơ thể. Việc gắn kết thuốc với proteins huyết tương rất khác
nhau nhưng ít hơn so với các NSAIDs khác, chỉ 20-50% nồng độ Acetaminophen
được gắn với proteins huyết tương, trong độc tính cấp. Khoảng 90-100% thuốc có
thể được tìm thấy trong nước tiểu trong ngày đầu tiên dùng liều điều trị, chủ yếu là
sau khi liên hợp với acid glucuronic (khoảng 60%), sulfuric acid (khoảng 35%)
hoặc cysteine (khoảng 3%), một lượng nhỏ chuyển hóa qua hydroxylate và
deacetylated được tìm thấy. Trẻ em có khả năng liên hợp thuốc với Glucuronic ít
hơn trên người lớn. Một tỷ lệ nhỏ acetaminophen được chuyển hóa qua trung gian
CYP N-hydroxylation thành dạng NAPQI (một chất trung gian phản ứng cao).
Chuyển hóa này thông thường phản ứng với nhóm Sulfhydryl trong Glutathione
(GSH) sẽ trở nên không độc tính. Tuy nhiên, sau khi sử dụng một liều lớn
acetaminophen, chất chuyển hóa được hình thành đủ làm cạn kiệt lượng GSH ở
gan và góp phần đáng kể vào ảnh hưởng độc tính khi quá liều.


Sử dụng điều trị
Acetaminophen phù hợp trong việc giảm đau hoặc hạ sốt, nó là thuốc sử dụng đầu
tiên để giảm đau trong viêm khớp và đặc biệt trên bệnh nhân chống chỉ định với
aspirin (hoặc có viêm loét dạ dày, nhạy cảm với aspirin, hạ sốt ở trẻ em). Thông
thường liều acetaminophen được sử dụng đường uống là 325-650mg mỗi 4-6 giờ,
tổng liều trong ngày không vượt quá 4000mg (2000mg/ngày với bệnh nhân nghiện
rượu mạn tính).
Năm 2009, tổ chức FDA khuyến khích sử dụng liều thấp hơn liều acetaminophen tối đa mỗi ngày
là 2600mg và giảm đến liều đơn tối đa từ 1000mg đến 650mg. Một liều đơn cho trẻ em từ 2-11
tuổi từ 160-480mg, phụ thuộc vào độ tuổi và cân nặng, không hơn 5 liều đơn được kê trong 24

giờ. Một liều 10mg/kg có thể được sử dụng, đặc biệt chú ý các cảnh báo bởi vì khả nặng các
thuốc kê đơn và không kê đơn ở nhiều nồng độ có thể gây độc trên các nguồn chồng chéo
acetaminophen.

Tác dụng phụ:
Acetaminophen thường dung nạp tốt ở liều điều trị. Một liều đơn hoặc liều điều trị
lặp lại của acetaminophen không ảnh hưởng đến tim mạch và hô hấp, tiểu cầu hoặc
chức năng đông máu. Sự thay đổi acid-base và ảnh hưởng trên nước tiểu cũng
không xảy ra. Các nghiên cứu dịch tễ học đã đề nghị về tác dụng phụ trên hệ tiêu
hóa thị ít phổ biến hơn khi dùng ở liều trị trị NSAIDs. Dị ứng trên da và các phản
ứng dị ứng khác thì thỉnh thoảng xảy ra. Dị ứng trên da thông thường là ban đỏ và
mề đay, nhưng đôi khi nó nghiêm trọng hơn và có thể kèm theo sốt và tổn thương
niêm mạc. Bệnh nhân cho thấy sự nhảy cảm với salicylates thì hiếm khi có nhạy
cảm với acetaminophen. Việc sử dụng acetaminophen cho thấy mối liên hệ với
việc suy giảm bạch cầu, tiểu cầu, suy giảm miễn dịch, thiếu máu tán huyết và
methemoglobinemia. Tổn thương thận đã được báo cáo và tổn thương gan là đặc
điểm của việc quá liều.



ACETAMINOPHEN ĐỘC TÍNH
Độc tính cấp xảy ra khi dùng >7,5g acetaminophen, hoặc lặp lại việc sử dụng ở
liều điều trị có thể dẫn đến độc tính. Hầu hết các phản ứng độc tính cấp nghiêm
trọng của việc của liều là khả năng hoại tử gan dẫn đến tử vong, hoại tử ống thận
và hạ đường huyết dẫn đến mê man cũng có thể xảy ra. Cơ chế của việc quá liều
acetaminophen dẫn đến tổn thương tế bào gan và tử vong liên quan đến việc
chuyển hóa thành con đường gây độc, NAPQI. Con đường liên hợp Glucuronide
và sulfate trở nên bão hòa và tăng một lượng lớn theo chuyển hóa trung giang CYP
N-hydroxylation thành NAPQI. Dạng này được thải trừ nhanh chóng bằng việc
liên hợp với GSH và sau đó chuyển hóa thành dạng Mercapturic acid và thải trừ

qua thận. Trong trường hợp quá liều acetaminophen, nồng độ GSH trong tế bào
gan trở nên cạn kiệt. Chất chuyển hóa NAPQI liên kết cộng hóa trị với các đại
phân tử tế bào, dẫn đến rối loại chức năng của hệ thống enzymes về cấu trúc và
chuyển hóa. Hơn nữa, việc bảo hòa GSH ở nội mạc làm tế bào gan dễ bị stress oxy
hóa và tự hủy tế bào.
Độc gan
Ở người lớn, độc tế bào gan có thể xảy ra sau khi uống một liều đơn từ 10-15g
(150-250mg/kg) của acetaminophen, liều từ 20-25g hoặc nhiều hơn nữa có khả
năng gây tử vong. Ngoài ra sự cảm ứng CYP (sử dụng rượu nặng) hoặc bão hòa
GSH (ăn kiêng hoặc suy dinh dưỡng) làm tăng khả năng tổn thương gan đã được
ghi trong nhiều tài liệu mặc dù không phổ biến với liều trong khoảng điều trị.
Triệu chứng thường xảy ra trong 2 ngày đầu khi có độc tính cấp bởi acetaminophen, cùng với
các triệu chứng trên dạ dày (nôn mửa, đau bụng, chán ăn) và được chẩn đoán có khả năng
nhiễm độc nghiêm trọng. Nồng độ enzyme transaminases tăng cao trong huyết tương như một
chỉ dấu của sự ngộ độc và bắt đầu tăng khoảng 12-30 giờ sau khi uống paracetamol. Các dấu
hiệu lâm sàng của tổn thương gan được quan sát trong khoảng 2-4 ngày sau khi bị ngộ độc, với


đau hạ sườn phải, gan to, vàng da và rối loạn đông máu. Suy thận hoặc giảm thải trừ ở thận có
thể xảy ra. Các bất thường của emzyme cao nhất từ 72-96 giờ sau khi uống. Sự khỏi phát hôn mê
gan hoặc rối loạn đông máu trong thời gian này là dấu hiệu của tình huống xấu. Sinh thiết gan
cho thấy có sự hoại tử với rối loạn acid béo. Trong trường hợp không tử vong, các tổn thương
gan có thể hồi phục trong vòng vài tuần hoặc vài tháng.

Quản lý ngộ độc acetaminophen khi quá liều
Sự quá liều acetaminophen là một trường hợp cấp cứu. Tổn thương gan nghiêm
trọng xảy ra ở 90% bệnh nhân với nồng độ acetaminophen trong huyết tương
>300µg/mL trong 4 giờ hoặc 45µg/mL trong 15 giờ sau khi uống thuốc. Tổn
thương gan nhỏ nhất có thể được chẩn đoán khi nồng độ thuốc <120µg/mL trong 4
giờ hoặc 30µg/mL trong 12 giờ sau khi uống. Chương trình Rumack-Matthew chỉ

ra sự liên quan giữa nồng độ acteminophen trong huyets tương và thời gian uống
để chỉ dấu cho rủi ro về tổn thương gan.
Các chẩn đoán sơm và điều trị acetaminophen quá liều là cần thiết để tối ưu hóa
kết quả. Có lẻ 10% bệnh nhân ngộ độc có thể nhận được sự điều trị đặc hiệu trong
trường hợp phát triển tổn thương gan nghiêm trọng. 10-20% các trường hợp thực
sự gây tử vong của việc suy gan mặc dù đã có sự chăm sóc hỗ trợ tích cực. Than
hoạt tính nếu được sử dụng trong vòng 4 giờ sau khi uống sẽ giảm hấp thu
acetaminophen khoảng 50-90% và đây cũng là phương pháp ưu tiên sử dụng để
giải độc khi còn trong dạ dày. Việc rửa dạ dày thì không được khuyến cáo.
N-acetylcysteine (NAC) thì được chỉ định trong trường hợp tổn thương gan, việc
điều trị với NAC nên được tiến hanh trong các trường hợp nghi ngờ nhiễm độc
acetaminophen trước khi có thể xét nghiệm máu, với việc điều trị chấm dứt if kếu
quả xét nghiệm cho thấy rủi ro độc gan thấp. Chức năng NAC là giải độc NAPQI,
nó cũng chứa trong các kho của GSH và liên kết trực tiếp với NAPQI như một chất
thay thế GSH. Một vài bằng chứng trong các trường hợp thành lập độc tính


acetaminophen, NAC có thể bảo vệ chống lại sự tổn thương gan trước các chất
chống oxy hóa và kháng viêm. Trong tường hợp có sự hiện diện của than hoạt tính,
thì sẽ xảy ra sự hấp thụ một lượng lớn NAC, không nên chỉ định than hoạt tính và
NAC vì có thể xảy ra tương tác giữa NAC và than hoạt tính. Tác dụng phụ của
NAC bao gồm các tác dụng phụ trên da (nếu có nổi mề đay thì sẽ được yêu cầu
ngưng thuốc), buồn nôn, ói mửa, tiêu chảy và hiếm khi có phản ứng quá mẫn. Một
liều nạp đường uống là 140mg/kg được sử dụng, liều duy trì là 70mg/kg mỗi 4 giờ
cho 17 liều. Nếu có thể tiêm tĩnh mạch liều nạp 150mg/kg theo đường tiêm truyền
trong 200mL dextrose 5% trong 60 phút, liều duy trì là 50mg/kg bởi tiêm truyền
tĩnh mạch trong 500mL dextrose 5% trong 4 giờ, sau đó tiêm truyền 100mg/kg
trong 1000ml dextrose 5% trong 10 giờ.
Ngoài ra việc điều trị NAC phải được chăm sóc hỗ trợ tích cực. Điều này bao gồm
việc quản lý suy gan và suy thận nếu xảy ra và đặt nội khí nếu bệnh nhân thấy khó

thở. Giảm đường huyết có thể là kết quả của việc suy gan và đường huyết trong
huyết tương phải được theo dõi chặt chẽ. Suy gan mạn là một chỉ định thay thế và
một trung tâm thay thế gan phải được liên lạc sơm trong trường hợp điều trị ở bện
nhân người có tổn thương gan nghiêm trọng mặc dù điều trị với NAC.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
Goodman and gilman’s the pharmacological basic