Khảo sát nồng độ CYFRA 21 1 trên bệnh nhân ung thư phổi tại bệnh viện hữu nghị

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

HÀ HUY BÁCH

KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ CYFRA 21-1
TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI
TẠO BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
HÀ HUY BÁCH

KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ CYFRA 21-1
TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI
TẠO BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH HÓA SINH DƯỢC
MÃ SỐ: 60720408
Người hướng dẫn khoa học : PGS.TS. Nguyễn Văn Rư
TS. Nguyễn Thị Phương Ngọc

HÀ NỘI 2017


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên em xin gửi lời cảm ơn chân thành và lòng biết ơn sâu sắc
nhất đến PGS.TS. Nguyễn Văn Rư và TS. Nguyễn Thị Phương Ngọc là những
người thầy, cô đã hướng dẫn tận tình cho em những kiến thức liên quan đến chủ
đề nghiên cứu và những kĩ năng nghiên cứu cần thiết trong suốt thời gian học
tập và thực hiện khóa luận. Không những thế thầy cô còn tạo điều kiện học tập
và nghiên cứu tốt nhất để em hoàn thành tốt khóa luận này.
Em xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu và, phòng Đào tạo trường Đại
học Dược Hà Nội đã cho phép và tạo điều kiện giúp đỡ em trong quá trình thực
hiện khóa luận.
Em xin cảm ơn các thầy cô trong bộ môn Hóa sinh trường Đại học Dược
Hà Nội đã nhiệt tình giảng dạy, hướng dẫn và cung cấp những thông tin bổ ích
cho em trong suốt khóa học.
Em xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, ban Giám đốc, Phòng kế hoạch tổng
hợp và khoa Hóa sinh bệnh viện Hữu Nghị Việt Xô đã tạo điều kiện và giúp đỡ
em trong việc lấy số liệu và nghiên cứu.
Cuối cùng em xin bày tỏ lòng biết ơn đến gia đình và bạn bè đã luôn bên
cạnh, động viên và hỗ trợ em trong suốt quá trình học tập cũng như thời gian
hoàn thành khóa luận này.
Em xin chân thành cảm ơn !
Hà Nội, ngày 4 tháng 4 năm 2017.
Hà Huy Bách


MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN
MỤC LỤC
DANH MỤC KÍ HIỆU VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1 : TỔNG QUAN ................................................................................... 3
1.1. Ung thư phổi .................................................................................................... 3
1.1.1. Khái niệm chung về ung thư phổi ............................................................ 3
1.1.2. Phân loại ung thư phổi.............................................................................. 3
1.2. Dịch tễ học ung thư phổi ................................................................................. 4
1.2.1. Tình hình trên thế giới .............................................................................. 4
1.2.2. Tình hình tại Việt Nam............................................................................. 5
1.3. Sinh bệnh học ung thư phổi, nguyên nhân gây bệnh và dự phòng ................. 6
1.3.1. Sinh bệnh học ung thư phổi ...................................................................... 6
1.3.2. Nguyên nhân gây bệnh ............................................................................. 7
1.3.3. Dự phòng .................................................................................................. 8
1.4. Đặc điểm bệnh học của ung thư phổi .............................................................. 9
1.4.1. Lâm sàng .................................................................................................. 9
1.4.2. Triệu chứng cận lâm sàng ...................................................................... 10
1.4.3. Phân chia giai đoạn................................................................................. 11
1.5. Điều trị bệnh .................................................................................................. 12
1.5.1. Ung thư phổi không tế bào nhỏ ............................................................. 12
1.5.2. Ung thư phổi tế bào nhỏ ......................................................................... 16
1.6. Chất chỉ điểm khối u trong ung thư phổi ..................................................... 16
1.6.1. Chất chỉ điểm khối u .............................................................................. 16
1.6.2. Kháng nguyên CYFRA 21-1 .................................................................. 18


1.7. Các công trình nghiên cứu trong và ngoài nước về CYFRA 21-1 ................ 21

CHƯƠNG 2 : ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................. 24
2.1. Đối tượng, thời gian, địa điểm ...................................................................... 24
2.1.1. Nhóm bệnh ung thư phổi ........................................................................ 24
2.1.2. Nhóm chứng ........................................................................................... 24
2.1.3. Thời gian nghiên cứu, địa điểm nghiên cứu ........................................... 25
2.2. Phương pháp nghiên cứu ............................................................................... 25
2.2.1. Phương pháp chọn mẫu .......................................................................... 25
2.2.2. Thiết kế nghiên cứu (hình 2.1) ............................................................... 25
2.2.3. Phương pháp định lượng CYFRA 21-1 ................................................. 27
2.2.4. Phương pháp đánh giá kết quả ............................................................... 29
2.3. Đạo đức nghiên cứu....................................................................................... 32
CHƯƠNG 3 : KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ............................................................ 33
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ................................................... 33
3.1.1. Phân lớp tuổi theo đối tượng nghiên cứu ............................................... 33
3.1.2. Phân bố giới tính của đối tượng nghiên cứu .......................................... 33
3.1.3. Tiền sử bản thân và gia đình .................................................................. 34
3.1.4. Biểu hiện lâm sàng lúc vào viện............................................................. 35
3.1.5. Hình ảnh tổn thương trên X quang phổi................................................. 36
3.1.6. Đặc điểm mô bệnh học của bệnh nhân ................................................... 37
3.1.7. Đặc điểm nhóm bệnh nhân phẫu thuật ................................................... 38
3.2. Khảo sát nồng độ CYFRA 21-1 trong huyết tương ở bệnh nhân UTP ......... 38
3.2.1. Nồng độ CYFRA 21-1 huyết tương của các nhóm nghiên cứu ............. 39
3.2.2. Nồng độ CYFRA 21-1 huyết tương theo giới của bệnh nhân UTP ....... 39
3.2.3. Nồng độ CYFRA 21-1 huyết tương theo tuổi của bệnh nhân UTP ....... 40
3.2.4. So sánh nồng độ Cyfra giữa 2 nhóm < 60 và ≥ 60 tuổi. ........................ 40
3.2.5. Nồng độ CYFRA 21-1 bệnh nhân có hút thuốc và không hút thuốc ..... 41
3.2.6. Nồng độ CYFRA 21-1 và đáp ứng điều trị phẫu thuật 4 tuần ............... 41
3.2.7. Nồng độ CYFRA 21-1 với giai đoạn bệnh ............................................ 41
3.3. Xác định điểm cắt của CYFRA 21-1 trong chẩn đoán UTP ......................... 42
3.4. Liên quan giữa nồng độ CYFRA 21-1 huyết tương với đặc điểm lâm sàng,

giải phẫu bệnh và các chỉ số hóa sinh .................................................................. 44
3.3.1. Nồng độ CYFRA 21-1 theo tuýp mô bệnh học...................................... 44


3.3.3. Nồng độ CYFRA 21-1 theo số lượng hồng cầu ..................................... 45
3.3.4. Nồng độ CYFRA 21-1 với số lượng bạch cầu ....................................... 45
3.3.5. Nồng độ CYFRA 21-1 với một số chỉ số hóa sinh ................................ 46
CHƯƠNG 4 : BÀN LUẬN..................................................................................... 47
4.1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu ................................................................... 47
4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới ........................................................................ 47
4.1.2.Tiền sử bản thân và gia đình ................................................................... 48
4.1.3. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ...................................................... 48
4.2. Khảo sát nồng độ CYFRA 21-1 trong huyết tương ...................................... 51
4.2.1. Nồng độ CYFRA 21-1 trong nhóm bệnh và nhóm chứng ..................... 51
4.2.2. Nồng độ CYFRA 21-1 theo tuổi và giới ................................................ 52
4.2.3. Về tiền sử hút thuốc................................................................................ 53
4.2.4. Về đáp ứng điều trị phẫu thuật ............................................................... 53
4.2.5. Về giai đoạn bệnh ................................................................................... 54
4.2.6. Về các chỉ số đặc trưng về chẩn đoán CYFRA 21-1 ............................. 54
4.3. Mối tương quan giữa CYFRA 21-1 với một số đặc điểm lâm sàng, giải phẫu
bệnh, các chỉ số huyết học và hóa sinh khác ........................................................ 56
4.3.1. Về typ mô bệnh học................................................................................ 56
4.3.3.Về tham số huyết học và hóa sinh gan thận ............................................ 57
KẾT LUẬN ............................................................................................................. 58
KIẾN NGHỊ ............................................................................................................ 60
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1


DANH MỤC KÍ HIỆU VIẾT TẮT

AC (Adenocarcinoma)

Ung thư biểu mô tuyến

AND

Acid deoxyribonuclecic

AFP

Alpha foeto protein

ASR(age-standardised rate)

Tỉ lệ chuẩn hóa theo tuổi

CA 15-3 (carbohydrate 15-3)

Kháng nguyên ung thư vú

CA 19-9 (carbohydrate 19-9)

Kháng nguyên ung thư đường tiêu
hóa

CEA (carcinoembryonic antigen)

Kháng nguyên ung thư bào thai

EGFR (epidermal growth factor receptor)

Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì

LC (large cell)

Ung thư tế bào lớn

NPV (negative predictive value)

Giá trị tiên đoán âm

NSE (neuro specific enolase)

Enzym enolase đặc hiệu thần kinh

PPV (positive predictive value)

Giá trị tiên đoán dương

PSA (prostate specific antigen)

Kháng nguyên đặc hiệu tiền liệt
tuyến

SCC (squamous cell)

Ung thư biểu mô tế bào vảy

Se (sensitivity)

Độ nhạy

Sp (specificity)

Độ đặc hiệu

TK

Tyrosine kinase

TM (tumor marker)

Chất chỉ điểm khối u

UT

Ung thư

UTP

Ung thư phổi

UTPKTBN

Ung thư phổi không tế bào nhỏ

UTPTBN

Ung thư phổi tế bào nhỏ

VEGF

Yếu tố tăng trưởng nội mạch mạc


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1 Số liệu về UTP tại một số tỉnh/thành giai đoạn 2001-2004 ................. 6
Bảng 2.1 Phân bố nhóm bệnh mắc bệnh phổi lành tính..................................... 24
Bảng 2.2 Chỉ số bình thường của các xét nghiệm sinh hóa ............................... 30
Bảng 2.3 Đánh giá kết quả xét nghiệm chẩn đoán ............................................. 32
Bảng 3.1 Phân lớp tuổi của đối tượng nghiên cứu ............................................. 33
Bảng 3.2 Phân bố giới tính của đối tượng nghiên cứu ....................................... 34
Bảng 3.3 Phân bố tỉ lệ hút thuốc theo giới trong nhóm ung thư phổi ................ 34
Bảng 3.4 Phân bố hình ảnh tổn thương trên X quang phổi ................................ 37
Bảng 3.5 Phân bố mô bệnh học của bệnh nhân UTP ......................................... 37
Bảng 3.6 Nồng độ CYFRA 21-1 ở nhóm bệnh và nhóm chứng ........................ 39
Bảng 3.7 Nồng độ CYFRA 21-1 theo giới trên bệnh nhân UTP ....................... 39
Bảng 3.8 Nồng độ CYFRA 21-1 theo tuổi trên bệnh nhân UTP ....................... 40
Bảng 3.9 So sánh nồng độ CYFRA 21-1 giữa 2 nhóm < 60 tuổi và ≥ 60 tuổi .. 40
Bảng 3.10 Nồng độ CYFRA 21-1 nhóm bệnh nhân có và không hút thuốc ..... 41
Bảng 3.11 Nồng độ CYFRA 21-1 trước và sau phẫu thuật 4 tuần .................... 41
Bảng 3.12 Nồng độ CYFRA 21-1 theo giai đoạn bệnh ..................................... 42
Bảng 3.13 Giá trị độ nhạy và độ đặc hiệu tại các điểm cắt của nồng độ CYFRA
21-1 ...................................................................................................................... 43
Bảng 3.14 Giá trị chẩn đoán của CYFRA 21-1 ................................................. 44
Bảng 3.15 Nồng độ CYFRA 21-1 theo tuýp mô bệnh học ................................ 44
Bảng 3.16 Nồng độ CYFRA 21-1 theo số lượng hồng cầu của bệnh nhân ....... 45
Bảng 3.17 Nồng độ CYFRA 21-1 theo số lượng bạch cầu của bệnh nhân ....... 45
Bảng 3.18 Nồng độ CYFRA 21-1 với một số chỉ số hóa sinh ........................... 46

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1 Ung thư phổi........................................................................................... 3
Hình 1.2 Phác đồ điều trị bổ trợ, tân bổ trợ cho ung thư phổi không tế bào nhỏ
(theo NCCN 2015) .............................................................................................. 14
Hình 2.1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu ..................................................................... 26
Hình 2.2 Nguyên lý định lượng CYFRA 21-1 .................................................... 27
Hình 3.1 Phân bố tỉ lệ tiền sử mắc bệnh ung thư phổi trong gia đình ................ 35
Hình 3.2 Phân bố triệu chứng lâm sàng khi nhập viện của nhóm ung thư phổi . 36
Hình 3.3 Phân bố nhóm bệnh nhân UTP phẫu thuật........................................... 38
Hình 3.4 Đường cong ROC của CYFRA 21-1 ................................................... 43


ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi (UTP) hay còn được gọi là ung thư phế quản nguyên phát
là sự tăng sinh ác tính của tế bào biểu mô phế quản, tiểu phế quản, phế nang
hoặc từ các tuyến phế quản.
Theo Tổ chức Y tế Thế giới, trong năm 2012, ước tính có 14 triệu ca mới
được chẩn đoán mắc ưng thư. Trong đó ung thư phổi là loại ung thư phổ biến
nhất trên thế giới (1,8 triệu người mắc tương ứng 13%), đứng sau là ung thư vú
(1,7 triệu ca tương ứng 11,9%). Nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở người
bệnh cũng là do ung thư phổi (1,6 triệu người tương ứng 19,4%) [51].
Tại Việt Nam, nhiều cuộc khảo sát và điều tra đã đưa ra con số đáng ngạc
nhiên về tỷ lệ ung thư phổi ở nước ta trong những năm gần đây. Mỗi năm, cả
nước có hơn 20.000 bệnh nhân ung thư phổi mới được phát hiện và có tới
17.000 trường hợp tử vong. Trong số các trường hợp ung thư phổi nhập viện,
62,5% không còn khả năng phẫu thuật.
Tuy có khả năng tử vong cao nhất trong các loại ung thư, nhưng nếu được
chẩn đoán sớm bệnh nhân ung thư có thể được chữa khỏi, sống dài hơn khi điều
trị tốt và theo dõi tái phát kịp thời. Mặt khác, trong ung thư phổi triệu chứng lâm

sàng và chẩn đoán hình ảnh có giá trị định hướng chẩn đoán. Các kỹ thuật lấy
bệnh phẩm trực tiếp từ khối u qua nội soi phế quản,sinh thiết xuyên thành ngực
hoặc mổ cắt khối u để chẩn đoán mô bệnh tế bào là tiêu chuẩn vàng [20], [19].
Tuy nhiên để thực hiện các kỹ thuật trên không phải lúc nào cũng có thể tiến
hành trên bệnh nhân do là các kỹ thuật thâm nhập chảy máu, có tỷ lệ tai biến
nhất định, thậm chí là tử vong.
Trong vài thập kỷ gần đây, nhờ sự tiến bộ của ngành Hóa sinh, các nhà
khoa học nghiên cứu nhiều đặc tính sinh học của tế bào ung thư, đó là khả năng
tiết ra các chất sinh học hay còn gọi lầ chất chỉ điểm ung thư. Ví dụ AFP trong
ung thư gan, CEA trong ung thư đại trực tràng, PSA trong ung thư tuyến tiền

1


liệt. Các chất chỉ điểm khối u (TM) đã góp phần chẩn đoán ung thư vì chúng có
độ nhạy và độ đặc hiệu cao. Kỹ thuật định lượng các chất TM là kỹ thuật hiện
đại, không xâm nhập, dễ thực hiện, cho kết quả nhanh với độ chính xác cao.
Hơn nữa các chất TM còn có giá trị trong theo dõi bệnh UTP sau điều trị phẫu
thuật và hóa trị liệu.
Trên thế giới cũng như Việt Nam có nhiều công trình nghiên cứu đánh giá
cao vai trò chất chỉ điểm u trong chẩn đoán và tiên lượng UTP như nghiên cứu
của Cendres S. (2011), Okamura K. (2013 ), Nguyễn Hải Anh (2007), Lê Ngọc
Hùng (2011), Nguyễn Thị Kim Oanh (2014), Hoàng Thị Minh (2015) [57],
[44], [2], [12], [22], [15].
Bệnh viện Hữu Nghị trong vài năm gần đây đã tiến hành triển khai các
xét nghiệm định lượng nồng độ chất chỉ điểm u của các loại ung thư trong đó có
ung thư phổi. Nhằm tìm hiểu sự biến đổi nồng độ của chất chỉ điểm u trong UTP
chúng tôi tiến hành đề tài ”Khảo sát nồng độ CYFRA 21-1 trên bệnh nhân
ung thư phổi tại bệnh viện Hữu Nghị” với hai mục tiêu sau:
1/ Phân tích nồng độ CYFRA 21-1 trong huyết tương bệnh nhân UTP tại

bệnh viện Hữu Nghị.
2/ Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ CYFRA 21-1 huyết tương với một
số chỉ số lâm sàng và cận lâm sàng trên các đối tượng trên tại bệnh viện Hữu
Nghị.

2


CHƯƠNG 1 : TỔNG QUAN
1.1. Ung thư phổi
1.1.1. Khái niệm chung về ung thư phổi
Ung thư phổi còn được gọi là ung thư phế quản – phổi nguyên phát, do
các tế bào ung thư tăng sinh không kiểm soát từ biểu mô phế quản và phế nang
[3]. Nếu người bệnh không được điều trị, sự tăng trưởng tế bào này có thể lan ra
ngoài phổi đến các mô hoặc bộ phận khác của cơ thể, quá trình này gọi là di căn
[33].

Hình 1.1 Ung thư phổi
1.1.2. Phân loại ung thư phổi
Ung thư phổi được phân loại dựa theo kết quả xét nghiệm mô bệnh học
[50].Để phục vụ cho mục đích điều trị, người ta phân ra hai loại lớn: ung thư
phổi không tế bào nhỏ và ung thư phổi tế bào nhỏ [61].
- Ung thư phổi không tế bào nhỏ (non-small cell lung cancer, UTPKTBN)
chiếm khoảng từ 80% đến 85% trong số các bệnh ung thư phổi. Ung thư
3


phổi không tế bào nhỏ thường phát triển và lan chậm hơn ung thư phổi tế
bào nhỏ. Có ba loại ung thư phổi không tế bào nhỏ chính là ung thư tuyến,
ung thư biểu mô và ung thư tế bào lớn [35].

 Ung thư tế bào tuyến (Adenocarcinoma, AC): khoảng 40%
ung thư phổi là ung thư tế bào tuyến. Loại ung thư này phổ
biến ở phụ nữ hơn đàn ông và những người không hút thuốc.
 Ung thư biểu mô (Squamous cell carcinoma, SCC): khoảng
từ 25% đến 30% ung thư phổi là ung thư biểu mô ( hay còn
gọi là ung thư biểu mô vảy). Đây là loại ung thư phổ biến
nhất ở nam giới, đặc biệt nó liên quan tới những người có
tiền sử hút thuốc.
 Ung thư tế bào lớn (Large cell, LC): hình thành gần bề mặt
phổi, chiếm khoảng 10% đến 15% trong ung thư phổi.
 Ung thư biểu mô hỗn hợp: dạng kết hợp của ung thư tế bào
tuyến và ung thư biểu mô. Dạng này rất ít phổ biến.
- Ung thư phổi tế bào nhỏ (small cell carcinoma, UTPTBN) chiếm khoảng
20% trong số các bệnh ung thư phổi, loại này phát triển ở phế quản – phổi
(không ở ngoại vi phổi). Mặc dù tế bào ung thư là những tế bào nhỏ,
nhưng chúng phát triển rất nhanh tạo thành những khối u lớn, có khả năng
lan rất xa trước khi có triệu chứng lâm sàng. Nhiều trường hợp khi phát
hiện không thể phẫu thuật được nữa và tử vong nhanh. Đây là ung thư có
quan hệ mật thiết với thuốc lá và là loại ung thư ác tính nhất.
1.2. Dịch tễ học ung thư phổi
1.2.1. Tình hình trên thế giới
Ung thư phổi trên thế giới gặp nhiều nhất ở nam giới và là nguyên nhân
gây tử vong hàng đầu ở nam. Ước tính hàng năm trên thế giới có khoảng 1,8
triệu ca mắc mới và khoảng 1,6 triệu người tử vong vì căn bệnh này [51]. Theo
thống kê vào năm 2002, tỷ lệ mắc UTP ở các nước phát triển nhiều hơn so với

4


các nước đang phát triển. Cụ thể các nước phát triển có tỷ lệ mắc mới ở nam là

54,9/100.000 người, nữ là 17,1/100.000 người. Trong khi các nước đang phát
triển có tỷ lệ ở nam là 25,9/100.000 người, ở nữ là 9,4/100.000 người [11].
Theo Hội Ung thư Hoa Kỳ ước tính vào khoảng năm 2016 có 224.390 ca
mới của ung thư phổi (trong đó đàn ông là 117.920 người, phụ nữ là 106.470
người). Khoảng 158.080 người tử vong vì bệnh này (trong đó có 85.920 là nam,
và 72.160 là nữ). Tỷ lệ mắc là 89/100.000 dân, chủ yếu ở độ tuổi 70-75 [58].
1.2.2. Tình hình tại Việt Nam
Ung thư phổi là loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới cũng như ở Việt
Nam, chiếm khoảng 12,4% các loại ung thư tại Việt Nam. Người ta tính ra rằng
tỉ lệ tử vong do ung thư phổi ước tính bằng tổng cộng của 4 loại ung thư đại trực
tràng, vú, tiền liệt tuyến và tuỵ.
Hiện nay, nhiều cuộc khảo sát và điều tra đã đưa ra con số đáng cảnh báo
về tỷ lệ ung thư phổi ở nước ta trong những năm gần đây. Từ năm 2001-2004
trung bình mỗi năm cả nước có tối thiểu 17100 bệnh nhân ung thư phổi mới
trong đó nam 12900 ca và nữ là 4100 ca. Tỉ lệ mắc cho 100.000 dân là 33 ở nam
giới và 10,2 cho nữ giới [9], [7], [21].
Điều đáng nói đây là căn bệnh gia tăng theo cấp số nhân qua từng năm.
Theo thống kê của ngành y tế, năm 2000 mới chỉ có 6.905 ca mới phát hiện mắc
bệnh ung thư phổi, trong đó có đến 62,5% bệnh nhân chỉ được chẩn đoán phát
hiện bệnh khi đã ở giai đoạn khá muộn và không thể áp dụng phương pháp phẫu
thuật [11].
Đến năm 2013, các bác sĩ thống kê có trên 20.000 người được xác định
mắc ung thư phổi. Chỉ trong vòng 13 năm, tỷ lệ người mắc bệnh đã gia tăng gấp
4 lần – một con số đáng báo động về sự gia tăng nhanh chóng của căn bệnh
nguy hiểm chết người này. Dưới đây là số liệu tỉ lệ mắc ung thư phổi tại một số
tỉnh thành Việt Nam:

5

Bảng 1.1 Số liệu về UTP tại một số tỉnh/thành giai đoạn 2001-2004 [11]
Tỉnh

Giới

Mức độ phổ biến

Tỷ lệ %

ASR

Nam

1

21,2

39,8

Nữ

3

8,0

10,5

Nam

1

20,6

16

Nữ

3

9,7

6,4

Nam

1

22,5

26,8

Nữ

3

7,9

5,3

Nam

3

11

10,8

Nữ

4

6,7

3,6

Nam

4

10,4

14,1

Nữ

6

5,5

6,6

tính

Hà Nội

Hải Phòng

Thái Nguyên

Thừa Thiên
Huế

Cần Thơ

1.3. Sinh bệnh học ung thư phổi, nguyên nhân gây bệnh và dự phòng
1.3.1. Sinh bệnh học ung thư phổi
Ung thư phổi khởi nguồn từ sự hoạt hóa các gen gây ung thư (oncogen)
hoặc bất hoạt các gen ức chế khối u (hay gen chống ung thư, antioncogen) [30].
Các tác nhân gây ung thư gây ra đột biến ở những gen này, qua đó mở đường
cho sự phát triển của bệnh [59].
Những đột biến trong gen tiền ung thư (pro-oncogen) K-ras là nguyên
nhân của 10-30% số ca ung thư biểu mô tuyến phổi (AC). Khoảng 4% số
trường hợp ung thư phổi không tế bào nhỏ có liên quan tới gen tổ hợp tyrosine
kinase EML4-ALK [60].
6


Những đột biến ngoại di truyền (epigentic), như sự biến đổi quá trình
methyl hóa ADN, sự sửa đổi đuôi histon, hay sự điều chỉnh microARN, có thể
làm cho các gen ức chế khối u ngừng hoạt động [41].

Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) điều chỉnh quá trình tăng sinh
tế bào, quá trình chết theo chương trình của tế bào (apoptosis), sự tạo mạch
(angiogenesis), và sự xâm lấn của khối u. Những đột biến khuếch đại EGFR
thường gặp ở ung thư không tế bào nhỏ cung cấp cơ sở cho việc điều trị bằng
các chất ức chế EGFR. Thụ thể HER2/neu ít bị ảnh hưởng thường xuyên. Các
gen thường bị đột biến hay khuếch đại khác là c-MET, NKX2-1, LKB1,
PIK3CA và BRAF.
Cơ chế có thể liên quan tới sự hoạt hóa một cách bất thường các tế bào
gốc. Trong đường thở gần, khí quản, các tế bào gốc biểu hiện cytokeratin 5
nhiều khả năng bị tác động và thường dẫn tới ung thư phổi tế bào vảy. Trong
đường thở giữa, các tế bào gốc liên quan bao gồm tế bào Clara và tế bào biểu
mô thần kinh biểu lộ protein tiết chế tế bào Clara. Ung thư phổi tế bào nhỏ có
thể nguồn hốc từ dòng tế bào này [48] hoặc tế bào thần kinh nội tiết [35], có thể
biểu hiện glycoprotein CD44 [48]. Sự di căn của ung thư phổi đòi hỏi quá trình
chuyển đổi tế bào từ biểu mô thành trung mô. Điều này xảy ra thông qua sự hoạt
hóa các đường truyền tín hiệu Akt/GSK3Beta,MEK-ERK và Par6 [53].
1.3.2. Nguyên nhân gây bệnh
Các công trình nghiên cứu hiện nay chưa cho biết chính xác nguyên nhân
gây bệnh ung thư nói chung cũng như ung thư phổi nói riêng. Tuy vậy, người ta
cũng xác định các yếu tố nguy cơ phát sinh bệnh như: hút thuốc lá, tiếp xúc
nhiều hóa chất độc hại như amiăng, niken…
1.3.2.1 Nghiện hút thuốc lá, thuốc lào
Trong khói thuốc lá có chứa ít nhất 73 chất gây ung thư đã biết [36], các
chất hydrocarbon thơm như: 3-4 Benzopyren [61], các dẫn xuất hydrocarbon đa
vòng có chứa Nitơ, Aldehyd, Nitrosamin, Ceton có khả năng gây ung thư.

7


Những điều tra gần đây cho thấy những người hút thuốc lá bị động cũng

làm tăng nguy cơ UTP. Các nghiên cứu ghi nhận được 15-35% số trường hợp
bệnh nhân ung thư phổi là hút thuốc lá thụ động. Gần 1493 ca UTP tại Pháp năm
2010 (trong đó 79% nữ giới mắc UTP, 21% nam giới UTP) là những bệnh nhân
hút thuốc lá thụ động [29]. Vào tháng 11 năm 1982 tại Geneve các chuyên gia
về UTP đã thống nhất kết luận rằng 80-90% nguyên nhân dẫn đến ung thư phổi
là do hút thuốc lá.
Như vậy những người hút thuốc lá và thuốc lào chủ động hay bị động có
nguy cơ cao mắc UTP.
1.3.2.2 Ô nhiễm môi trường
Các nghiên cứu chứng minh nguyên nhân phát sinh ung thư là chất thải
công nghiệp, các chất phóng xạ như Radon, hay Amiăng làm tăng khả năng
mắc UTP. Tại Mỹ, Radon là nguyên nhân gây ra ung thư phổi phổ biến thứ hai
[28]. Tiếp xúc với Amiăng có ảnh hưởng trực tiếp dẫn tới sự hình thành ung thư
phổi [49].
Nhiều thống kê cho thấy tỉ lệ mắc ung thư phổi ở các thành phố công
nghiệp, đặc biệt là các thành phố có nghành công nghiệp hóa chất cao hơn hẳn
so với các vùng nông thôn. Trong bầu khí quyển có chứa nhiều chất độc hại như
benzopyren…Các chất này kích thích và gây ra phản ứng với lớp niêm mạc của
đường hô hấp làm cho quá trình tiết chất nhầy bị chậm lại, sau đó biểu mô bị
bong ra, rồi được tái sinh. Những chu kì như vậy liên tiếp diễn ra đã kích thích
sự tăng sản của tế bào đáy, dị sản của tế bào biểu mô dẫn đến sự hình thành và
phát triển của tế bào ung thư.
1.3.3. Dự phòng
Các yếu tố nguy cơ gây UTP bao gồm các yếu tố có thể can thiệp và
không can thiệp. Trong các yếu tố có thể can thiệp được, điều đầu tiên cần làm
là bỏ thuốc lá và cũng tránh xa những làn khói thuốc xung quanh.

8

Hạn chế tiếp xúc với phóng xạ và kim loại nặng. Đối với những người
phải làm việc trong môi trường có khí độc hại thì phải áp dụng những biện pháp
bảo hộ hiệu quả, hạn chế tối đa việc tiếp xúc với những yếu tố độc hại gây ung
thư.
Ngoài ra, cần nâng cao thể lực để phòng bệnh như tập thể dục thường
xuyên, chế độ ăn có nhiều rau xanh, hoa quả tươi.
1.4. Đặc điểm bệnh học của ung thư phổi
1.4.1. Lâm sàng
Triệu chứng lâm sàng sớm của UTP rất nghèo nàn, bệnh phát triển âm
thầm. Chỉ khi đến giai đoạn muộn của bệnh, triệu chứng mới phong phú.
1.4.1.1. Triệu chứng đường hô hấp
- Ho khan: kéo dài, điều trị kháng sinh không mấy kết quả, dễ nhầm lẫn với
bệnh nhân viêm phế quản.
- Ho đờm lẫn máu: số lượng ít, khá đặc biệt, làm cho bệnh nhân rất lo lắng và đi
khám.
- Khó thở: thường gặp giai đoạn muộn khi u to, chèn ép, bít tắc đường hô hấp.
1.4.1.2. Triệu chứng do chèn ép, xâm lấn trong lồng ngực và thành ngực
- Đau ngực : khối u phổi ở ngoại vi hay gây đau trong lồng ngực, đau dai dẳng
và cố định một vùng thành ngực là do u dính hoặc xâm lấn thành ngực.
- Khàn tiếng hoặc giọng đôi: khối u hoặc hạch to chèn ép thần kinh quặt ngược,
thường gặp khối u vùng rốn phổi trái.
- Phù cổ mặt: hoặc có phù áo khoác, do khối u chèn ép tĩnh mạch chủ trên( bên
phải) hoặc chèn ép thân tĩnh mạch cánh tay đầu (bên trái), gây phù thượng đòn
trái
- Hội chứng Pancoat – Tobiat: Đau vai lan cánh tay phối hợp với hội chứng
Claude – Benard – Horner do dính u ở đỉnh phổi xâm lấn vùng thượng đòn gây
tổn thương hạch giao cảm cổ và đám rối dây thần kinh cánh tay [6].
- Nuốt nghẹn: u chèn ép thực quản.

9

- Nấc: tổn thương dây thần kinh cơ hoành.
- Đau và gãy xương sườn bệnh lý: u xâm lấn thành ngực.
- Hội chứng 3 giảm: do tràn dịch màng phổi.
1.4.2. Triệu chứng cận lâm sàng
- Chẩn đoán tế bào đờm: tỷ lệ gặp ung thư thấp, có giá trị trong trường hợp ho
đờm lẫn máu.
- Chụp X quang lồng ngực thẳng và nghiêng: Là phương pháp cơ bản để phát
hiện đám mờ ở phổi. Nó xác định vị trí, kích thước, hình thái, tổn thương (u và
hạch). Trên phim nghiêng có thể thấy các hạch to ở trung thất. X quang ngoài
giá trị chẩn đoán còn giúp khả năng phẫu thuật [13].
- Soi phế quản: Ống soi mềm phế quản giúp quan sát tổn thương, xác định vị trí
tổn thương trên cây phế quản. Thường gặp các hình ảnh sùi và chít hẹp phế
quản. Sinh thiết trực tiếp cho phép chẩn đoán mô học khối u hoặc có thể chọc
hút để chẩn đoán tế bào học.Soi phế quản giúp chẩn đoán xác định, vừa giúp
đánh giá khả năng phẫu thuật và mức độ cắt bỏ. Vì vậy soi phế quản trở thành
một kỹ thuật xâm nhập rất phổ biến [24].
- Chọc hút xuyên thành ngực bằng kim nhỏ: Thủ thuật này nhằm chẩn đoán tế
bào các khối u ngoại vi dính sát thành ngực.
- Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực (CT- scan): Biện pháp này rất có giá trị chẩn
đoán, nhất là trong trường hợp khối u nhỏ hoặc ở vị trí che lấp do trung thất
hoặc cơ hoành nên không thấy được trên X quang.
- Xét nghiệm CYFRA 21-1 (Cytokeratin 19 fragments): Có thể được sử dụng để
chẩn đoán, đánh giá hiệu quả điều trị và theo dõi tiên lượng ung thư phổi [54],
[55], đặc biệt là ung thư phổi tế bào không nhỏ, cũng có thể sử dụng kết hợp với
một số dấu ấn khác để chẩn đoán các ung thư khác như ung thư thực quản, vú,
tụy, cổ tử cung hoặc bàng quang.

10

1.4.3. Phân chia giai đoạn
Đối với ung thư phổi không phải tế bào nhỏ thì phân loại theo TNM của
ISS (International Staging System) [52].
TNM (tumor, lymph node, metastasis):
T (u nguyên phát)
TX

Ung thư nguyên phát không thể đánh giá hoặc có bằng chứng ung
thư là tế bào ác tính trong đàm, dịch rửa phế quản nhưng không
thấy bằng chẩn đoán hình ảnh hoặc nội soi khí quản

T0

Không có bằng chứng ung thư nguyên phát

Tis

Carcinoma in situ

T1

U có đường kính lớn nhất không quá 3 cm, bao quanh bởi nhu mô
phổi hoặc màng phổi, không có bằng chứng nội soi chứng tỏ sự
xâm lấn ở phế quản thùy trở lên.
T1a: đường kính lớn nhất không quá 2cm
T1b: đường kính lớn nhất trên 2 cm nhưng không quá 3cm

T2

U có đường kính lớn nhất trên 3 cm nhưng không quá 7 cm hoặc
u với những đặc điểm sau:
Liên quan phế quản chính, cách góc carina hơn 2 cm
Xâm lấn màng phổi
Kết hợp với xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn kéo dài đến cuốn
phổi nhưng không phải toàn bộ phổi
T2a: đường kính lớn nhất u > 3 cm nhưng ≤ 5 cm
T2b: đường kính lớn nhất u > 5 cm nhưng ≤ 7 cm

T3

U trên 7 cm hoặc xâm lấn các cấu trúc sau: thành ngực, cơ hoành,
thần kinh hoành, màng phổi trung thất, màng ngoài tim, hoặc:
U gần hơn 2 cm so với góc carina, nhưng không liên quan carina
Xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn toàn bộ phổi
Nhiều hạch tách biệt ở cùng thùy phổi.

11


U với bất cứ kích thước nào mà xâm lấn các cấu trúc: trung thất,

T4

tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh thanh quản quặt ngược,
thực quản, thân đốt sống, góc carina, hoặc có hạch đối bên
N (hạch vùng)
NX

Hạch vùng không thể đánh giá

N0

Không di căn hạch vùng

N1

Di căn hạch quanh phế quản và/hoặc rốn phổi cùng bên

N2

Di căn hạch trung thất cùng bên hoặc dưới carina

N3

Di căn hạch trung thất đối bên hoặc rốn phối hoặc hạch dưới
carina

M (di căn xa)
MX

Không đánh giá được

M0

Không di căn xa

M1

Có di căn xa
Từ cách phân loại TNM như trên, người ta đưa ra cách sắp xếp giai đoạn

ung thư phế quản phổi không tế bào nhỏ:
Giai đoạn kín đáo :

TxNoMo

Giai đoạn 0 :

TisNoMo

Giai đoạn I :

T1NoMo hoặc T2NoMo

Giai đoạn II :

T1N1Mo hoặc T2N1Mo

Giai đoạn IIIa :

T1N2Mo ; T2N2Mo; T3NoMo ; T3N1Mo; T3N2Mo

Giai đoạn IIIb :

T1N3Mo ; T2N3Mo ; T3N3Mo hoặc T4 bất cứ N,Mo

Giai đoạn IV

Bất cứ T, bất cứ N,M1

1.5. Điều trị bệnh
1.5.1. Ung thư phổi không tế bào nhỏ
1.5.1.1. Phẫu thuật
Chỉ định đối với các giai đoạn I, II, IIIa, từ giai đoạn IIIb chống chỉ định mổ.
Có 3 loại hình phẫu thuật thường được áp dụng sau đây:

12




Cắt thùy phổi: Áp dụng đối với ung thư ở thùy phổi mà nội soi xác định
tổn thương phế quản ngoại vi. Cắt thùy phổi kèm theo vét hạch vùng rốn
thùy.



Cắt lá phổi: Thường kèm theo vét hạch rốn phổi và trung thất, áp dụng
đối với ung thư ở phế quản gốc, cạnh carina và/hoặc ung thư đã xâm lấn
cực phế quản thùy trên. Có thể cắt lá phổi kèm theo cắt một phần màng
tim, thành ngực.



Phẫu thuật tiết kiệm nhu mô phổi bằng cắt phân thùy, cắt góc, cắt không
điển hình, áp dụng đối với ung thư nhỏ nằm ngoại vi và chức năng hô hấp
hạn chế.

Sau 3 loại hình phẫu thuật này có thể phối hợp tia xạ hậu phẫu nhằm vào hạch
trung thất, hạch thượng đòn hai bên và vùng thành ngực bị xâm lấn.
1.5.1.2. Xạ trị
Xạ trị nhằm điều trị triệt căn hoặc bổ trợ trước và sau phẫu thuật. Từ giai
đoạn 0 đến giai đoạn IIIa nếu các điều kiện không cho phép phẫu thuật hoặc
người bệnh từ chối phẫu thuật thì có thể áp dụng điều trị tia xạ triệt căn. Tia xạ
vào vùng khối u, hạch trung thất và hạch thượng đòn. Giai đoạn IIIb và IV, điều
trị tia xạ chỉ có tác dụng làm giảm bớt thể tích u và các triệu chứng.
1.5.1.3. Điều trị hóa chất:
Hóa trị có thể được sử dụng như biện pháp đầu tiên cho điều trị ung thư
phổi hoặc điều trị bổ sung sau khi phẫu thuật. Trong một số trường hợp, hóa trị
có thể sử dụng để làm giảm triệu chứng của bệnh ung thư. Một số phác đồ điều
trị do Mạng Lưới Ung Thư Diện Rộng Quốc Gia (NCCN) trong hình dưới đây
nhằm hướng dẫn cho điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ:

13


Hình 1.2 Phác đồ điều trị bổ trợ, tân bổ trợ cho ung thư phổi không tế bào
nhỏ (theo NCCN 2015)
Đối với bệnh nhân trạng thái tốt, thường dùng phác đồ phối hợp thuốc
trên nền plastin (cisplatin hoặc carboplatin) với các thuốc trên 4 chu kì với liều
dùng và thời gian từng phác đồ như trên nhưng có một số lưu ý sau:
- Ưu tiên dùng cisplatin hơn carboplatin.
- Nếu bệnh nhân bị nhiều bệnh đồng mắc hoặc không thể dung nạp với cisplatin
thì dùng phác đồ paclitaxel kết hợp với carboplatin [1].
1.5.1.4. Thuốc điều trị tại đích
Liệu pháp nhắm mục tiêu là một loại điều trị sử dụng thuốc hoặc các chất
khác để tấn công các tế bào ung thư cụ thể. Các liệu pháp nhắm mục tiêu thường
gây ít nguy hại hơn cho các tế bào bình thường so với hóa trị hoặc xạ trị. Các

kháng thể đơn dòng và các chất ức chế tyrosine kinase (TK) là hai loại chính của
liệu pháp nhắm mục tiêu được sử dụng để điều trị ung thư phổi tế bào không tế
bào nhỏ tiên tiến, di căn, hoặc tái phát.
* Kháng thể đơn dòng
Liệu pháp kháng thể đơn dòng là điều trị ung thư sử dụng các kháng thể
được tạo ra trong phòng thí nghiệm từ một loại tế bào hệ miễn dịch. Những
kháng thể này có thể xác định các chất trên tế bào ung thư hoặc các chất thông

14


thường trong máu hoặc mô có thể giúp tế bào ung thư phát triển. Các kháng thể
gắn với các chất và giết các tế bào ung thư, ngăn chặn sự phát triển của chúng,
hoặc giữ chúng không lan rộng. Chúng có thể được sử dụng đơn lẻ hoặc để
mang thuốc, chất độc, hoặc chất phóng xạ trực tiếp vào tế bào ung thư. Có nhiều
loại kháng thể kháng đơn dòng khác nhau:
- Liệu pháp VEGF (yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch): Các tế bào ung thư tạo ra
một chất gọi là VEGF, nguyên nhân gây ra các mạch máu mới (sự hình thành
mạch) và giúp cho bệnh ung thư phát triển. Chất ức chế VEGF ngăn chặn VEGF
và ngăn chặn các mạch máu mới hình thành. Điều này có thể giết chết tế bào
ung thư vì chúng cần các mạch máu mới phát triển. Bevacizumab và
ramucirumab là những chất ức chế VEGF và các chất ức chế sự hình thành
mạch.
- Liệu pháp chất ức chế thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR): EGFRs là
các protein được tìm thấy trên bề mặt của một số tế bào, bao gồm các tế bào ung
thư. Yếu tố tăng trưởng da thuộc gắn với EGFR trên bề mặt của tế bào và làm
cho tế bào phát triển và phân chia. Các chất ức chế EGFR ngăn chặn thụ thể và
ngăn chặn yếu tố tăng trưởng biểu bì gắn kết với tế bào ung thư. Điều này ngăn
chặn tế bào ung thư phát triển và phân chia. Cetuximab và necitumumab là
những chất ức chế EGFR.

- Liệu pháp chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch: PD-1 là một protein trên bề
mặt của tế bào T giúp giữ đáp ứng miễn dịch của cơ thể trong kiểm tra. Khi PD1 gắn vào một protein khác gọi là PDL-1 trên tế bào ung thư, nó sẽ ngăn tế bào
T giết chết tế bào ung thư. Thuốc ức chế PD-1 gắn với PDL-1 và cho phép các
tế bào T giết chết tế bào ung thư. Nivolumab, pembrolizumab, và atezolizumab
là các loại thuốc ức chế miễn dịch kiểm soát.
* Chất ức chế tyrosine kinase (TK)
Thuốc ức chế tyrosine kinase là các thuốc phân tử nhỏ đi qua màng tế bào và
hoạt động bên trong tế bào ung thư để chặn các tín hiệu rằng tế bào ung thư cần

15


phát triển và phân chia. Một số chất ức chế tyrosine kinase cũng có tác dụng ức
chế tạo mạch. Có nhiều loại chất ức chế tyrosine kinase khác nhau:
- Các chất ức chế tyrosine kinase thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR):
Protein được tìm thấy trên bề mặt và bên trong một số tế bào, bao gồm các tế
bào ung thư. Yếu tố tăng trưởng da thuộc gắn với EGFR bên trong tế bào và gửi
tín hiệu tới khu vực TK của tế bào, cho biết tế bào sẽ phát triển và phân chia.
Các chất ức chế TK của EGFR ngăn chặn những dấu hiệu này và ngăn không
cho tế bào ung thư phát triển và phân chia. Erlotinib, gefitinib, và afatinib là các
loại chất ức chế tyrosine kinase của EGFR. Một số loại thuốc này hoạt động tốt
hơn khi có một đột biến (thay đổi) trong gen EGFR.
- Các chất ức chế kinase ảnh hưởng đến tế bào với sự thay đổi gen nhất định:
Một số thay đổi trong gen ALK và ROS1 gây ra quá nhiều protein. Ngăn chặn
các protein này có thể ngăn chặn ung thư phát triển và lan rộng. Crizotinib được
sử dụng để ngăn không cho protein thực hiện bởi gen ALK và ROS1. Ceritinib
được sử dụng để ngăn không cho protein thực hiện bởi gen ALK [38].
1.5.2. Ung thư phổi tế bào nhỏ
Giai đoạn khu trú nửa lồng ngực:


Tia xạ vào vùng u, vùng trung thất và thượng đồn, liều trung bình 65 Gy.



Tia xạ dự phòng di căn não.



Phối hợp điều trị hóa chất sau tia xạ.

Giai đoạn lan tràn:


Điều trị hóa chất phối hợp điều trị tia xạ vào não [6].

1.6. Chất chỉ điểm khối u trong ung thư phổi
1.6.1. Chất chỉ điểm khối u
Chất chỉ điểm khối u là những đại phân tử xuất hiện và thay đổi nồng độ
trong cơ thể sống, có liên quan một cách chắc chắn tới sự phát sinh và phát triển
các khối u ác tính của cơ thể đó.
Có hai loại chỉ điểm khối u :

16