NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ VI CẦU IBUPROFEN BẰNG PHƯƠNG PHÁP TẠO LIÊN KẾT CHÉO

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

VŨ THỤY QUỲNH TRÂM

NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ VI CẦU IBUPROFEN BẰNG
PHƯƠNG PHÁP TẠO LIÊN KẾT CHÉO

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2009


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

VŨ THỤY QUỲNH TRÂM

NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ VI CẦU IBUPROFEN BẰNG PHƯƠNG PHÁP
TẠO LIÊN KẾT CHÉO

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC
Thầy hướng dẫn: TS. Hùynh Văn Hóa
TS. Phạm Hoàng Lâm

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2009


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1. Tính tan của Ibuprofen trong một số dung môi hữu cơ...........................11
Bảng 2.2. Một số chế phẩm chứa Ibuprofen trên thị trường Việt Nam....................13
Bảng 3.1. Danh mục nguyên liệu............................................................................17
Bảng 3.2. Danh mục thiết bị phục vụ nghiên cứu....................................................17
Bảng 3.3. Cách pha các dung dịch đo trong thẩm định độ tuyến tính.....................19
Bảng 3.4. Cách pha các mẫu đo trong thẩm định độ đúng.....................................19
Bảng 3.5. Công thức cơ bản điều chế 1 lô vi cầu....................................................20
Bảng 4.1. Kết quả khảo sát độ tuyến tính của phương pháp định lượng.................27
Bảng 4.2. Kết quả khảo sát độ chính xác của phương pháp định lượng ................28
Bảng 4.3. Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp định lượng........................29
Bảng 4.4. Mô hình thiết kế......................................................................................39
Bảng 4.5. Dữ liệu thực nghiệm về kiểm nghiệm tính chất sản phẩm.......................40
Bảng 4.6. Phân tích ANOVA về hàm lượng Ibuprofen trong vi cầu.........................41
Bảng 4.7. Phân tích ANOVA về tỉ lệ khối lượng hạt có kích cỡ mong muốn...........41
Bảng 4.8. Phân tích ANOVA về hiệu suất bao bọc hoạt chất..................................41
Bảng 4.9. Các điều kiện tối ưu hóa ........................................................................44
Bảng 4.10. Kết quả tối ưu hóa ...............................................................................44
Bảng 4.11. Các thông số thực nghiệm của lô vi cầu Ibuprofen kiểm chứng..........45
Bảng 4.12. So sánh giữa giá trị thực nghiệm và giá trị lý thuyết............................45
Bảng 4.13. Hàm lượng hoạt chất các lô kiểm chứng..............................................47
Bảng 4.14. Hiệu suất bao bọc hoạt chất của các lô kiểm chứng.............................48


DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 2.1. Công thức cấu tạo Ibuprofen..................................................................10

Hình 3.1. Sơ đồ quy trình điều chế vi cầu Ibuprofen bằng phương pháp tạo liên
kết chéo................................................................................................................... 22
Hình 4.1. Đồ thị biểu diễn tính tuyến tính..............................................................27
Hình 4.2. Hình ảnh vi cầu chứa ít Ibuprofen..........................................................30
Hình 4.3. Hình ảnh vi cầu chứa nhiều Ibuprofen...................................................31
Hình 4.4. Biểu đồ phân bố cỡ hạt lô 1 và lô 2........................................................32
Hình 4.5. Biểu đồ phân bố cỡ hạt lô 3 và lô 4........................................................32
Hình 4.6. Biểu đồ phân bố cỡ hạt lô 5 và lô 6........................................................33
Hình 4.7. Biểu đồ phân bố cỡ hạt lô 7 và 8............................................................33
Hình 4.8. Biểu đổ phân bố cỡ hạt lô 9 và lô 10......................................................34
Hình 4.9. Biểu đồ phân bố cỡ hạt lô 6 và lô 8........................................................35
Hình 4.10. Biểu đồ phân bố cỡ hạt lô 11 và lô 12..................................................36
Hình 4.11. Biểu đồ phân bố cỡ hạt lô và lô 4........................................................36
Hình 4.12. Biểu đồ phân bố cỡ hạt lô 5 và lô 7......................................................37
Hình 4.13. Hình ảnh vi cầu lô kiểm chứng.............................................................46
Hình 4.14. Hình ảnh cận cảnh vi cầu lô kiểm chứng.............................................46
Hình 4.15. Hình ảnh chụp kính hiển vi quét lớp vi cầu lô kiểm chứng...................47
Hình 4.16. Biểu đồ phân bố cỡ hạt lô kiểm chứng 1..............................................48
Hình 4.17. Biểu đồ phân bố cỡ hạt lô kiểm chứng 2..............................................48
Hình 4.18. Biểu đồ phân bố cỡ hạt lô kiểm chứng 3..............................................49


Chương 5. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ

Kết luận
Sau một thời gian thực hiện, đề tài “Nghiên cứu điều chế vi cầu Ibuprofen bằng
phương pháp tạo liên kết chéo” đã đạt được những kết quả sau đây:
- Điều chế thành công vi cầu Ibuprofen với phương pháp đã chọn bằng những thiết
bị đơn giản và phù hợp với quy mô phòng thí nghiệm.
- Thực hiện kiểm nghiệm sơ bộ các tính chất của sản phẩm tạo thành về các mặt

cảm quan, hình thể học, hàm lượng hoạt chất trong vi cầu và hiệu suất bao bọc hoạt
chất trong vi cầu.
- Khảo sát sự ảnh hưởng của các thông số lên tính chất sản phẩm, cụ thể là ảnh
hưởng của tốc độ khuấy, thể tích dầu và lượng hoạt chất sử dụng lên sự phân bố cỡ
hạt, hàm lượng hoạt chất và hiệu suất bao bọc hoạt chất trong vi cầu.
- Tối ưu hóa quy trình tạo vi cầu ở quy mô phòng thí nghiệm.

Đề nghị
Do thời gian nghiên cứu và thực hiện đề tài có hạn và điều kiện thực nghiệm không
cho phép, đề tài chỉ thực hiện nghiên cứu điều chế và kiểm nghiệm sơ bộ vi cầu
chứa Ibuprofen tạo thành. Để tạo ra vi cầu với các tính chất hoàn chỉnh hơn, tác giả
đề nghị:
- Kiểm tra và đánh giá độ hòa tan của vi cầu tạo thành.
- Kiểm nghiệm một số tính chất khác của vi cầu được tạo ra từ lô kiểm chứng với
các thông số đã được tối ưu hóa như hình thái học vi cầu, tốc độ chảy, tỉ trọng biểu
kiến… để có thêm thông tin trong việc sử dụng sản phẩm.
- Nghiên cứu đưa vi cầu vào các dạng bào chế truyền thống như viên nang, viên
nén nhằm tận dụng ưu điểm vi cầu để khắc phục những vấn đề hiện có trong các
dạng bào chế này.


Chương 4. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

4.1. THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG
Phương pháp UV-Vis để định lượng hoạt chất Ibuprofen trong vi cầu được thẩm
định trong môi trường đệm phosphat pH 7,2 với các kết quả về độ tuyến tính, độ
chính xác và độ đúng được trình bày sau đây.

4.1.1. Độ tuyến tính
Sự biến thiên độ hấp thu theo nồng độ của Ibuprofen chuẩn ở môi trường đệm

phosphat pH 7,2 được trình bày trong Bảng 4.1.
Bảng 4.1. Kết quả khảo sát độ tuyến tính của phương pháp định lượng
Nồng độ
(µg/ ml)
Độ
hấp thu

40

80

160

240

320

380

460

0,0789

0,1392

0,2816

0,4179

0,5634

0,6686

0,8176

Hình 4.1. Đồ thị biểu diễn tính tuyến tính


Dùng công cụ Regression (MS-Excel), ta có kết quả như sau:
F = 15887,32 > F0,05 = 6,61. Vậy phương trình hồi qui có tính tương thích.
|t0| = 0,25 < t0,05 = 2,57. Vậy hệ số b0 không có ý nghĩa.
|t| = 126,04 > t0,05 = 2,57. Vậy hệ số b có ý nghĩa.
Phương trình hồi qui tuyến tính giữa độ hấp thu và nồng độ Ibuprofen chuẩn trong
môi trường đệm phosphat pH 7,2 có phương trình ŷ = 0,0018x và hệ số tương quan
R2 = 0,9997.
Kết luận: có sự tương quan tuyến tính giữa nồng độ và độ hấp thu của Ibuprofen
chuẩn ở khoảng nồng độ 40 – 460 µg/ml trong môi trường đệm phosphat pH 7,2.

4.1.2. Độ chính xác
Kết quả định lượng 6 mẫu thử có cùng nồng độ được trình bày trong Bảng 4.2.
Bảng 4.2. Kết quả khảo sát độ chính xác của phương pháp định lượng
Mẫu

1

2

3

4

5

6

Độ hấp thu

0,3869

0,3932

0,3918

0,3899

0,3866

0,3897

Nồng độ
(µg/ml)

218,416
214,9611 7

217,650
0

214,766
216,6167 7

CV %

0,67

216,5111

Kết quả tính toán cho thấy CV% = 0,67% < 2% nên phương pháp định lượng đạt
yêu cầu về độ chính xác.

4.1.3. Độ đúng
Kết quả định lượng 9 mẫu thử thêm chuẩn với 3 mức nồng độ (80%, 100%, 120%)
được trình bày trong Bảng 4.3.


Bảng 4.3. Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp định lượng
Lượng tìm thấy
(mg)

Tỉ lệ
phục hồi
(%)

1,57

98,36

1,58

98,46

3

1,59

99,15

4

2,05

102,27

2,03

101,66

6

1,98

99,23

7

2,37

98,63

2,34

97,64

2,36

98,43

Mẫ
u

Mức khảo
sát (%)

Lượng thêm vào
(mg)

1
2

5

8

80

100

120

1,6

2

2,4

9

Trung
bình
(%)
98,66

101,05

98,23

Tỉ lệ hồi phục ở mỗi mức nồng độ đều đạt 100 ± 2% nên phương pháp định lượng
đạt độ đúng.

4.2. KẾT QUẢ THĂM DÒ THỰC NGHIỆM
Các thử nghiệm thăm dò cho thấy:
- Nồng độ gelatin trong nước được lựa chọn cố định là 40%. Nếu cao hơn, dung
dịch gelatin tạo thành sẽ quá đậm đặc, gây khó khăn cho quá trình phân tán vào
pha dầu. Nếu thấp hơn, gelatin sẽ khó bị làm cứng dưới tác dụng của formaldehyd.
- Lượng gelatin được giữ cố định ở mức 9 g phù hợp với quy mô phòng thí nghiệm.
- Tỉ lệ Ibuprofen/Gelatin thăm dò trong thực nghiệm là 1:1. Tỉ lệ này sẽ được thay
đổi xung quanh tỉ lệ 1:1 để đánh giá ảnh hưởng lên chất lượng vi cầu.
- Khi tỉ lệ pha dầu/pha nước lớn hơn 10, các giọt gelatin sẽ rất khó bị cứng lại dưới
tác dụng của formaldehyd. Ngược lại, nếu tỉ lệ này xấp xỉ bằng 1, sẽ tạo sự khó
khăn trong quá trình khuấy trộn. Thông số thể tích dầu sử dụng được thay đổi trong

một khoảng hợp lý để khảo sát ảnh hưởng lên tính chất vi cầu.
- Thông số tốc độ khuấy được thay đổi trên một khoảng rộng để khảo sát ảnh
hưởng lên tính chất vi cầu.


Các kết quả trình bày trên phục vụ cho việc xây dựng công thức và quy trình cơ bản
điều chế vi cầu Ibuprofen ở quy mô phòng thí nghiệm.
Thông qua việc điều chế và kiểm nghiệm các lô thăm dò với các thông số quy trình
khác nhau, kết quả cho phép rút ra một số nhận xét như sau.

4.2.1. Cảm quan
Các vi phần tử hình cầu hoặc gần như hình cầu, màu sắc có thể thay đổi từ vàng
trắng đục đến vàng tươi. Sự thay đổi màu sắc này được nhận thấy phụ thuộc vào
hàm lượng hoạt chất bên trong vi cầu. Đối với những công thức cho kết quả hàm
lượng hoạt chất cao sẽ có màu trắng đục hơn các lô có hàm lượng hoạt chất thấp
do màu trắng của Ibuprofen lấn át màu vàng của chất mang gelatin. Với các công
thức cho ra sản phẩm chứa ít hoạt chất, màu vàng của gelatin sẽ hiện rõ hơn. Sự so
sánh màu sắc của 2 lô khác nhau có chứa lượng hoạt chất khác nhau được thể hiện
ở Hình 4.2 và Hình 4.3.

Hình 4.2. Hình ảnh vi cầu chứa ít Ibuprofen


Hình 4.3. Hình ảnh vi cầu chứa nhiều Ibuprofen

4.2.2. Phân bố cỡ hạt
Kích cỡ hạt có ảnh hưởng quan trọng đến đặc tính phóng thích dược chất và là một
tính chất đặc trưng của dạng bào chế này. Do đó, việc khảo sát kích cỡ hạt là cần
thiết. Kiểm nghiệm này được thực hiện nhằm cung cấp thông tin cho giai đoạn tối
ưu hóa, đồng thời xác định sơ bộ tỉ lệ tiểu phân có kích cỡ nằm trong những khoảng

nhất định ở từng thử nghiệm nhằm khảo sát sự ảnh hưởng của các thông số lên sự
phân bố cỡ hạt của sản phẩm thu được.
Các kết quả được xử lý dưới dạng biểu đồ và cho những kết luận như sau.

4.2.2.1. Ảnh hưởng của tốc độ khuấy
Các thử nghiệm chỉ khác nhau về thông số tốc độ khuấy nhưng giống nhau về các
thông số còn lại được so sánh trên cùng một biểu đồ phân bố cỡ hạt.


Hình 4.4. Biểu đồ phân bố cỡ hạt lô 1 và lô 2
So sánh kết quả phân bố cỡ hạt của lô 1 (tốc độ khuấy 1000 rpm, dùng 130 ml dầu,
13,5 g Ibuprofen) và lô 2 (tốc độ khuấy 1600 rpm, dùng 130 ml dầu, 13,5 g
Ibuprofen) cho thấy lô 1 có tỉ lệ hạt cao nhất ở vùng kích cỡ 710 – 1400 µm và
giảm dần đến 0% ở vùng kích cỡ dưới 180 µm. Lô 2 có tỉ lệ hạt trên 1400 µm là rất
thấp nhưng tỉ lệ hạt kích cỡ nhỏ lại cao hơn nhiều so với lô 4.

Hình 4.5. Biểu đồ phân bố cỡ hạt lô 3 và lô 4
Kết quả phân bố cỡ hạt của lô 3 (tốc độ khuấy 1600 rpm, dùng 130 ml dầu, 4,5 g
Ibuprofen) và lô 4 (tốc độ khuấy 1000 rpm, dùng 130 ml dầu, 4,5 g Ibuprofen) cho
thấy lô 3 tạo ra các vi cầu phân bố ở vùng có kích cỡ nhỏ hơn các vi cầu được tạo
ra từ lô 4.


Hình 4.6. Biểu đồ phân bố cỡ hạt lô 5 và lô 6
Lô 5 (tốc độ khuấy 1000 rpm, dùng 70 ml dầu và 13,5 g Ibuprofen) có tỉ lệ hạt có
kích cỡ trong vùng 710 – 1400 µm chiếm đa số và giảm dần đến 0% ở vùng kích cỡ
dưới 180 µm. Lô 6 (tốc độ khuấy 1600 rpm, dùng 70 ml dầu và 13,5 g Ibuprofen) có
tỉ lệ hạt cao nhất trong vùng kích cỡ 355 – 710 µm và vẫn có gần 1% lượng vi cầu
có kích thước dưới 180 µm.

Hình 4.7. Biểu đồ phân bố cỡ hạt lô 7 và 8
Hình 4.7 cho thấy lô 7 (tốc độ khuấy 1000 rpm, dùng 70 ml dầu và 4,5 g Ibuprofen)
có sự phân bố cỡ hạt lệch về phía có kích cỡ hạt lớn hơn lô 8 (tốc độ khuấy 1600
rpm, dùng 70 ml dầu và 4,5 g Ibuprofen).


Hình 4.8. Biểu đổ phân bố cỡ hạt lô 9 và lô 10
Hình 4.8 so sánh sự phân bố cỡ hạt giữa lô 9 (tốc độ khuấy 1800 rpm, dùng 100 ml
dầu, 9g Ibuprofen) và lô 10 (tốc độ khuấy 800 rpm, dùng 100 ml dầu, 9g
Ibuprofen). Lô 9 có đa số các tiểu phân có kích cỡ trong vùng 355 – 710 µm trong
khi ở lô 10, biểu đồ phân bố cỡ hạt lệch sang vùng có kích cỡ lớn hơn với đa số các
tiểu phân thuộc vùng 710 – 1400 µm.
Từ những nhận xét trên cho thấy, trong khuôn khổ mô hình thực nghiệm, những lô
có tốc độ khuấy lớn hơn thì kích cỡ tiểu phân tạo thành có xu hướng nhỏ hơn. Tốc
độ khuấy có ảnh hưởng quan trọng đến kích cỡ của các giọt gelatin – hoạt chất
trong giai đoạn phân tán vào tướng dầu. Với cùng thể tích dầu, thể tích ly chứa, tốc
độ khuấy càng tăng thì cường độ phân tán càng mạnh, các giọt gelatin càng nhỏ và
khi được làm cứng lại chúng sẽ hình thành các tiểu phân có kích cỡ càng bé.

4.2.2.2. Ảnh hưởng của lượng Ibuprofen sử dụng
Tương tự như trên, các thử nghiệm có lượng Ibuprofen khác nhau nhưng giống
nhau về các thông số còn lại sẽ được so sánh trên cùng biểu đồ để nhận thấy sự
khác biệt về phân bố kích cỡ hạt.


Hình 4.9. Biểu đồ phân bố cỡ hạt lô 6 và lô 8
Lô 6 (tốc độ khuấy 1600 rpm, dùng 70 ml dầu và 13,5 g Ibuprofen) cho biểu đồ
phân bố cỡ hạt lệch về phía cỡ hạt lớn hơn lô 8 (tốc độ khuấy 1600 rpm, dùng 70
ml dầu và 4,5 g Ibuprofen).
Các kết quả cũng được đánh giá theo cách tương tự như trên ở các cặp thử nghiệm:

lô 11 (tốc độ khuấy 1300 rpm, dùng 100 ml dầu và 1,43 g Ibuprofen) và lô 12 (tốc
độ khuấy 1300 rpm, dùng 100 ml dầu và 16,57 g Ibuprofen) ở Hình 4.10, lô 1 (tốc
độ khuấy 1000 rpm, dùng 130 ml dầu và 13,5 g Ibuprofen) và lô 4 (tốc độ khuấy
1000 rpm, dùng 130 ml dầu và 4,5 g Ibuprofen) ở Hình 4.11, lô 5 (tốc độ khuấy
1000 rpm, dùng 70 ml dầu và 13,5 g Ibuprofen) và lô 7 (tốc độ khuấy 1000 rpm,
dùng 70 ml dầu và 4,5 g Ibuprofen) ở Hình 4.12.


Hình 4.10. Biểu đồ phân bố cỡ hạt lô 11 và lô 12

Hình 4.11. Biểu đồ phân bố cỡ hạt lô 1 và lô 4


Hình 4.12. Biểu đồ phân bố cỡ hạt lô 5 và lô 7
Từ những nhận xét trên cho thấy, khi gia tăng lượng Ibuprofen trong công thức thì
kích cỡ tiểu phân sẽ thay đổi theo xu hướng tăng dần. Điều này được giải thích dựa
trên độ đặc sệt của hỗn dịch gelatin – hoạt chất trước khi được phân tán vào tướng
dầu. Nếu lượng Ibuprofen sử dụng càng nhiều thì hỗn dịch càng đặc sệt và khi phân
tán vào tướng dầu sẽ khó hình thành các tiểu phân nhỏ mịn.

4.2.2.3. Ảnh hưởng của thể tích dầu
Theo lý thuyết, với cùng một thể tích ly chứa và cùng cường độ khuấy, kích cỡ tiểu
phân sẽ càng to khi lượng dầu càng tăng do tác động của sự khuấy trộn lên các giọt
gelatin – hoạt chất trong một lượng dầu nhiều sẽ kém hơn so với một lượng dầu ít.
Tuy nhiên, các kết quả thử nghiệm lại cho thấy thể tích dầu ảnh hưởng không đáng
kể lên kích thước tiểu phân được tạo thành. Điều này có thể được giải thích bởi
nhiều giả thuyết khác nhau.
Có thể khoảng thay đổi lượng dầu được lựa chọn trong các thử nghiệm chưa đủ để
tạo nên một sự thay đổi rõ nét về mặt kích cỡ hạt. Một cách lý giải khác, sự tăng thể
tích dầu làm cho các giọt gelatin – hoạt chất ít có cơ hội va chạm nhau và kết thành

các giọt lớn. Hoặc có thể giải thích dựa vào sự tác động của dầu lên khả năng làm


cứng của formaldehyd. Theo một vài nghiên cứu và chính thực nghiệm thăm dò cho
thấy, khả năng làm cứng của formaldehyd sẽ giảm đi khi trong quy trình làm cứng
có sử dụng dầu ăn, glycerin hoặc vaselin. Khi pha dầu trong công thức tăng lên,
khả năng làm cứng của formaldehyd cũng sẽ giảm và các giọt gelatin – hoạt chất lơ
lửng trong pha dầu sẽ lâu bị cứng lại, điều này tạo điều kiện cho pha nước tiếp tục
bị chia cắt nhỏ hơn bởi tác động của cánh khuấy.

4.3. TỐI ƯU HÓA QUY TRÌNH Ở QUY MÔ PHÒNG THÍ NGHIỆM
4.3.1. Dữ liệu thực nghiệm
Mô hình thực nghiệm gồm 15 thử nghiệm được trình bày trong Bảng 4.4, trong đó:
- Biến độc lập:
x1: Tốc độ khuấy (800 rpm  1800 rpm).
x2: Thể tích dầu (50 ml  150,5 ml).
x3: Lượng Ibuprofen (1,43 g  16,57 g).
- Biến phụ thuộc:
y1: Hàm lượng hoạt chất trong vi cầu (%).
y2: Tỉ lệ khối lượng vi phần tử qua rây 710 µm và còn lại trên rây 355 µm (%).
y3: Hiệu suất bao bọc hoạt chất (%).
– Chỉ tiêu kiểm nghiệm sản phẩm
Hàm lượng hoạt chất trong sản phẩm y1.
Phân bố cỡ hạt y2.
Hiệu suất bao bọc y3.

Bảng 4.4. Mô hình thiết kế
Thử nghiệm

x1 (rpm)

x2 (ml)

x3 (g)

1

1000

70

13,5

2

1300

100

9,0

3

1600

70

13,5

4

1000

130

13,5

5

1600

130

4,5

6

1300

150,5

9,0

7

1000

70

4,5

8

1600

70

4,5

9

1800

100

9,0

10

1300

50

9,0

11

1300

100

1,43

12

1300

100

16,57

13

1600

130

13,5

14

1000

130

4,5

15

800

100

9,0

Sau khi tiến hành điều chế vi cầu theo 15 công thức đã thiết kế với các thông số
thiết kế là tốc độ khuấy (x1), thể tích dầu (x2) và lượng Ibuprofen (x3), sản phẩm của
từng công thức được kiểm tra các chỉ tiêu để xác định thông số đầu ra bao gồm
hàm lượng hoạt chất trong vi cầu (y1), tỉ lệ các vi phần tử qua được rây 710 µm và
còn nằm lại trên rây 355 µm (y2), hiệu suất bao bọc hoạt chất (y3). Kết quả của các
thử nghiệm được trình bày trong Bảng 4.5.

Bảng 4.5. Dữ liệu thực nghiệm về kiểm nghiệm tính chất sản phẩm
Công thức

x1

x2

x3

y1

y2

y3

1

1000

70

13,5

51,5844

16,0164

86,67

2

1300

100

9

42,7089

43,6583

86,40


3

1600

70

13,5

39,4568

48,8636

66,33

4

1000

130

13,5

48,4518

31,8211

81,07

5

1600

130

4,5

18,3499

76,4648

55,14

6

1300

150,5

9

39,5897

39,6739

79,60

7

1000

70

4,5

12,7634

73,1127

38,56

8

1600

70

4,5

26,8799

20,3560

81,38

9

1800

100

9

38,0636

70,7846

76,68

10

1300

50

9

30,1067

79,1209

60,52

11

1300

100

1,43

8,1261

86,1234

59,52

12

1300

100

16,57

54,5570

20,6134

84,60

13

1600

130

13,5

53,4459

29,0630

89,73

14

1000

130

4,5

19,3689

65,0219

58,44

15

800

100

9

36,7168

30,2147

74,08

4.3.2. Xử lý thống kê

Các đánh giá của 15 thử nghiệm về hàm lượng Ibuprofen, tỉ lệ khối lượng hạt có
kích cỡ mong muốn và hiệu suất bao bọc hoạt chất được phần mềm Design-Expert
phân tích ANOVA và cho kết quả ở Bảng 4.6, Bảng 4.7, Bảng 4.8.

Bảng 4.6. Phân tích ANOVA về hàm lượng Ibuprofen trong vi cầu
Bình
Tổng
phương
bình
Độ tự trung
F
p-value
Nguồn
phương do
bình
Value Prob > F


Mô hình
x1
x2
x3
Pure Error
Cor Total

2796,44
4,97
45,18
2746,29
62,70

3266,24

3
1
1
1
5
19

932,15
4,97
45,18
2746,29
12,54

31,75
0,17
1,54
93,53

<0,0001
0,6862
0,2327
<0,0001

Có ý
nghĩa

Giá trị p của x3 < 0,05 nên x3 có ảnh hưởng đến hàm lượng Ibuprofen trong vi cầu.
Bảng 4.7. Phân tích ANOVA về tỉ lệ khối lượng hạt có kích cỡ mong muốn

Tổng
Bình
p-value
bình
Độ tự phương
F
Prob >
Nguồn
phương do
trung bình
Value F
Mô hình
x1
x2
x3
Pure Error
Cor Total

3793,34
234,59
35,15
3523,59
183,55
8387,26

3
1
1
1
5

19

1264,45
234,59
35,15
3523,59
36,71

4,40
0,82
0,12
12,27

0,0193
0,3795
0,7310
0,0029

Có ý
nghĩa

Giá trị p của x3 < 0,05 nên x3 có ảnh hưởng đến tỉ lệ khối lượng hạt mong muốn.
Bảng 4.8. Phân tích ANOVA về hiệu suất bao bọc hoạt chất
Tổng
Bình
bình
Độ tự phương
F
Nguồn
phương do

trung bình
Value
Mô hình
x1
x2
x3
Pure Error
Cor Total

1499,06
76,36
137,96
1284,74
263,39
3534,27

3
1
1
1
5
19

499,69
76,36
137,96
1284,74
52,68

3,93

0,60
1,08
10,10

p-value
Prob >
F
0,0282
0,4498
0,3132
0,0058

Có ý
nghĩa

Giá trị p của x3 <0,05 nên x3 có ảnh hưởng đến hiệu suất bao bọc hoạt chất.

4.3.3. Phương trình hồi quy


Kết quả về mối quan hệ giữa các biến độc lập và các biến phụ thuộc như sau:
Biến y1: Hàm lượng hoạt chất
y(x) = -1,13499 + 0,00201854.x1 + 0,060729.x2 + 3,15127.x3.
- Kết quả từ bảng ANOVA và phương trình hồi quy cho thấy biến số x 3 (lượng
Ibuprofen sử dụng) có mối quan hệ hồi quy tuyến tính với biến số phụ thuộc y 1. Khi
lượng Ibuprofen được dùng càng nhiều thì càng có nhiều hoạt chất đi vào cấu trúc
vi cầu, dẫn đến hàm lượng hoạt chất trong vi cầu sẽ tăng.
- Đối với kết quả ảnh hưởng của biến số x 1 (tốc độ khuấy) lên hàm lượng hoạt chất
trong vi cầu, theo lý luận, y1 sẽ càng giảm khi tốc độ khuấy càng cao vì khi đó, hoạt
chất trong các giọt hỗn dịch Ibuprofen – gelatin sẽ chịu tác động của cánh khuấy

càng mạnh và có thể tách ra khỏi cấu trúc hỗn dịch, đi vào pha dầu khiến vi cầu
tạo thành có hàm lượng hoạt chất càng thấp. Tuy nhiên, kết quả thực nghiệm lại
cho thấy x1 ảnh hưởng không đáng kể lên biến số y 1. Điều này có thể giải thích do
sự thay đổi tốc độ khuấy chưa đủ lớn để tạo được một thay đổi đáng kể lên hàm
lượng hoạt chất trong vi cầu.
- Đối với biến số x2 (thể tích dầu): Kết quả cho thấy x2 không ảnh hưởng đáng kể
lên hàm lượng hoạt chất trong vi cầu.
Biến y2: Tỉ lệ tiểu phân có kích cỡ mong muốn
y(x) = 68,22776 + 0,013867.x1 – 0,053569.x2 – 3,56948.x3.
- Kết quả từ bảng ANOVA và phương trình hồi quy cho thấy biến số x 3 (lượng
Ibuprofen sử dụng) có mối quan hệ hồi quy tuyến tính với biến số phụ thuộc y 2. Khi
lượng Ibuprofen được dùng càng nhiều thì tỉ lệ tiểu phân có kích cỡ mong muốn
càng thấp. Các kết quả phân bố cỡ hạt cho thấy tỉ lệ hạt tập trung chủ yếu ở 2
vùng : vùng 355 – 710 µm và vùng 710 – 1400 µm. Nguyên nhân ảnh hưởng của
lượng Ibuprofen dùng trong công thức lên sự phân bố kích cỡ hạt đã được giải
thích ở mục 4.2.2.2 và sự ảnh hưởng này đủ lớn để có thể tạo nên sự thay đổi rõ nét
về tỉ lệ vi cầu có kích cỡ trong khoảng 355 – 710 µm. Khi lượng Ibuprofen dùng


càng nhiều thì sản phẩm có khuynh hướng dịch chuyển về vùng có kích cỡ 710 –
1400 µm hoặc lớn hơn nên tỉ lệ hạt mong muốn sẽ giảm đi.
- Kết quả cũng cho thấy biến số x1 (tốc độ khuấy) ảnh hưởng không đáng kể lên
biến số y2 (tỉ lệ tiểu phân có kích cỡ mong muốn). Theo nhận xét từ biểu đồ phân bố
cỡ hạt, các lô nào có tốc độ khuấy lớn hơn thì sẽ có khuynh hướng cho vi cầu với
kích cỡ nhỏ hơn. Tuy nhiên cũng nhận thấy ở một số trường hợp, khi tăng tốc độ
khuấy thì kích cỡ hạt có khuynh hướng không chuyển dịch từ vùng 710 – 1400 µm
sang vùng 355 – 710 µm mà lại phân bố nhiều xuống các vùng nhỏ hơn như 180 –
355 µm và dưới 180 µm (như Hình 4.4). Điều này có thể làm ảnh hưởng đến kết
quả thống kê.
- Giải thích về ảnh hưởng của lượng dầu lên phân bố kích cỡ hạt đã được trình bày

ở mục 4.2.2.3.
Biến y3: Hiệu suất bao bọc
y(x) = 33,65196 + 0,00791148.x1 + 0,10612.x2 + 2,15536.x3.
- Kết quả từ bảng ANOVA và phương trình hồi quy cho thấy biến số x 3 (lượng
Ibuprofen sử dụng) có mối quan hệ hồi quy tuyến tính với biến số phụ thuộc y 3. Khi
lượng Ibuprofen được dùng càng nhiều thì hiệu suất bao bọc càng lớn. Kết quả này
thể hiện một ưu điểm của phương pháp tạo liên kết chéo. Khi gia tăng lượng hoạt
chất sử dụng trong công thức thì lượng hoạt chất bị mất mát do đi vào pha dầu vẫn
không tăng hoặc tăng rất ít, dẫn đến kết quả hiệu suất bao bọc sẽ tăng.
- Sự ảnh hưởng của biến số x1 lên biến số đầu ra y3 cũng được giải thích như đối
với biến số y1.
- Kết quả cho thấy biến số x2 (thể tích dầu được sử dụng) ảnh hưởng không đáng kể
lên biến số đầu ra y3.

4.3.4. Tối ưu hóa quy trình ở quy mô phòng thí nghiệm


4.3.4.1. Điều kiện tối ưu hóa
Bảng 4.9. Các điều kiện tối ưu hóa
yi

Trọng số

Mục tiêu

Giới hạn dưới Giới hạn trên

y1

Mặc định

Trong giới hạn

30%

32%

y2

Mặc định

Tối đa

16,0%

86,1%

y3

Mặc định

Tối đa

38,6%

89,7%

Việc tối ưu hóa được thực hiện dựa trên phương trình hồi quy đã được thiết lập cho
từng biến y cùng với các điều kiện được tóm tắt trong Bảng 4.9. Trong đó, một số
ràng buộc đối với biến số x (thành phần công thức) và hàm mục tiêu đối với biến số

y (tính chất sản phẩm) đã được chọn sao cho tính chất dự kiến của sản phẩm đạt
yêu cầu về chất lượng và mức độ tối ưu hóa đạt trên 75%.

4.3.4.2. Kết quả tối ưu hóa
Với dữ liệu đầu vào đã nêu theo các điều kiện tối ưu hóa, quy trình tạo vi cầu
Ibuprofen ở quy mô phòng thí nghiệm đã được tối ưu hóa thành công.
Bảng 4.10. Kết quả tối ưu hóa
Thông số
xi
Giá trị tìm được
x1
1600 rpm
x2
130 ml
x3
6,83 g

Tính chất sản phẩm
yi
Giá trị dự đoán(%)
y1
32,0010
y2
62,0853
y3
78,1870

4.3.5. Thực nghiệm kiểm chứng
Tiến hành điều chế 3 lô vi cầu kiểm chứng với các thông số được trình bày trong
Bảng 4.11.

Bảng 4.11. Các thông số thực nghiệm của lô vi cầu Ibuprofen kiểm chứng
Thông số
1 lô


Ibuprofen
Gelatin
Dầu bắp
Formaldehyd
Tốc độ khuấy

6,83 (g)
9 (g)
130 (g)
0.5 (ml)
1600 (rpm)

Kiểm nghiệm các tính chất của mỗi lô vi cầu kiểm chứng theo các chỉ tiêu đã chọn.
Kết quả kiểm nghiệm được đối chiếu với giá trị lý thuyết đã dự đoán và được trình
bày trong Bảng 4.12.
Bảng 4.12. So sánh giữa giá trị thực nghiệm và giá trị lý thuyết
yi

Giá trị dự đoán

Giá trị thực nghiệm

Trung
bình 3 lô

Design – expert

Lô 1

Lô 2

Lô 3

y1

32,0010

35,8605

31,7890

33,2795

33,4094

y2

62,0853

56,4924

65,86414

67,57624

63,3109

y3

78,1870

81,9229

74,12056

77,64812

77,8969

Kết quả phân tích phương sai 2 yếu tố (không lặp) đối với giá trị trung bình của 3
lô kiểm chứng và giá trị dự đoán của Design - expert cho kết quả F = 2,10668 <
Fcirt = 18,51282. Vậy 2 dãy số liệu trên khác nhau không có ý nghĩa.

4.3.6. Kiểm nghiệm vi cầu lô tối ưu
4.3.6.1. Cảm quan
Vi cầu có dạng hình cầu, màu trắng đục (Hình 4.13, Hình 4.14).


Hình 4.13. Hình ảnh vi cầu lô kiểm chứng

Hình 4.14. Hình ảnh cận cảnh vi cầu lô kiểm chứng