NGHIÊN cứu bào CHẾ VIÊN nén rã NHANH CINNARIZIN 25 MG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

PHAN THỊ DIỆU TRÂM

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN RÃ NHANH CINNARIZIN
25 MG

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC

Thành phố Hồ Chí Minh – 2010


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

PHAN THỊ DIỆU TRÂM

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN RÃ NHANH CINNARIZIN
25 MG

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC

Thầy hướng dẫn:

PGS.TS. HUỲNH VĂN HOÁ
ThS. LÊ XUÂN TRƯỜNG

Thành phố Hồ Chí Minh – 2010


ii

LỜI CẢM ƠN
Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại học này đã được thực hiện tại Khoa Dược –
Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh và tại Công ty cổ phần dược phẩm
- PHARM ở Trà Vinh trong thời gian từ 04/2010 đến 07/2010 dưới

TV
sự

hướng dẫn của PGS. TS. Huỳnh Văn Hoá và ThS. Lê Xuân Trường.
Xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến Thầy PGS. TS. Huỳnh Văn Hoá
về sự quan tâm và sự tận tình chỉ bảo giúp hoàn thành tốt khoá luận.
Xin chân thành cảm ơn Thầy ThS. Lê Xuân Trường đã dành thời gian đọc,
nhận xét khoá luận và nhiệt tình giúp đỡ trong quá trình làm khoá luận.
Xin trân trọng cảm ơn Thầy ThS. Lê Văn Lăng đã dành thời gian quý báu để
nhận xét, đánh giá và phản biện giúp cho khoá luận hoàn chỉnh hơn.
Xin được gửi lời cảm ơn chân thành đến

Ban Giám Đốc Công ty cổ phần

dược phẩm TV - PHARM, Trưởng Phòng Kiểm Nghiệm, các Anh Chị
Phòng Kiểm Nghiệm của Công ty đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi
trong suốt quá trình thực hiện khoá luận tại Công ty.

Xin trân trọng cảm ơn các Thầy Cô và Anh Chị thuộc Bộ môn Bào Chế đã
luôn luôn động viên và giúp đỡ trong suốt quá trình làm khoá luận tại Bộ môn.
Xin chân thành cảm ơn anh Mai Nam – Kỹ thuật viên Bộ môn bào chế đã nhiệt tình
giúp đỡ trong suốt quá trình làm khoá luận.
Chân thành cảm ơn gia đình và các bạn lớp Dược 2005 về sự quan tâm, hỗ trợ,
cùng những lời động viên quý báu trong suốt quá trình học tập và thực hiện khoá
luận.


iii

MỤC LỤC
TRANG PHỤ BÌA
LỜI CẢM ƠN........................................................................................................................ii
TRANG PHỤ BÌA................................................................................................................iii
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT....................................................................................vi
DANH MỤC CÁC BẢNG..................................................................................................vii
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ....................................................................................................x
CHƯƠNG 1. ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................................1
CHƯƠNG 2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU................................................................................3
2.1. VIÊN NÉN RÃ NHANH................................................................................3
2.1.1. Danh pháp......................................................................................... 3
2.1.2. Định nghĩa.......................................................................................... 3
2.1.3. Ưu điểm............................................................................................. 4
2.1.4. Kỹ thuật bào chế................................................................................ 5
2.1.4.1. Phương pháp đông khô................................................................5
2.1.4.2. Phương pháp phun sương............................................................6
2.1.4.3. Phương pháp dập thẳng...............................................................6
2.1.5. Thành phần viên nén rã nhanh..........................................................8
2.1.5.1. Hoạt chất..................................................................................... 8

2.1.5.2. Tá dược độn dập thẳng.................................................................8


iv

2.1.5.3. Tá dược rã.................................................................................... 9
2.1.5.4. Tá dược màu, mùi, vị....................................................................9
2.1.5.5. Tá dược trơn bóng......................................................................10
2.1.6. Kiểm nghiệm viên nén rã nhanh......................................................10
2.2. HOẠT CHẤT CINNARIZIN.........................................................................12
2.2.1. Đặc điểm hoá học............................................................................ 12
2.2.2. Tính chất lý hoá...............................................................................12
2.2.3. Nguyên tắc kiểm nghiệm.................................................................13
2.2.4. Tác dụng dược lý..............................................................................13
2.2.5. Đặc điểm dược động học..................................................................14
2.2.6. Liều lượng và cách dùng..................................................................14
2.2.7. Một số biệt dược trên thị trường.......................................................14
2.3. THIẾT KẾ VÀ TỐI ƯU HOÁ CÔNG THỨC...................................................15
2.3.1. Thiết kế mô hình thực nghiệm.........................................................15
2.3.2. Tối ưu hoá công thức........................................................................15
2.3.3. Áp dụng phần mềm trong xây dựng công thức thuốc......................16

CHƯƠNG 3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..................................................................17
3.1. NGUYÊN LIỆU, HOÁ CHẤT VÀ THIẾT BỊ....................................................17
3.1.1. Nguyên liệu và hoá chất..................................................................17
3.1.2. Thiết bị bào chế và kiểm nghiệm.....................................................17
3.1.3. Phần mềm chuyên dụng..................................................................18
3.2. XÂY DỰNG CÔNG THỨC TỐI ƯU VÀ QUI TRÌNH BÀO CHẾ.......................18
3.2.1. Thăm dò công thức cơ bản...............................................................18

v

3.2.2. Qui trình bào chế............................................................................. 19
3.2.3. Xây dựng công thức dưới sự trợ giúp của máy vi tính......................19
3.2.4. Cách đánh giá biến số phụ thuộc yi của viên nén rã nhanh.............20
3.4. XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG.............................23
3.4.1. Cách tiến hành định lượng...............................................................23
3.4.2. Thẩm định quy trình định lượng cinnarizin.......................................24
3.5. XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ..............................................................24
3.5.1. Tiêu chuẩn kỹ thuật.........................................................................25
3.5.2. Phương pháp thử..............................................................................25

CHƯƠNG 4. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN..........................................................................27
4.1. XÂY DỰNG CÔNG THỨC TỐI ƯU VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẾ......................27
4.1.1. Thăm dò công thức cơ bản...............................................................27
4.1.2. Thiết kế và tối ưu hoá công thức......................................................28
4.1.2.1. Thiết kế mô hình công thức...........................................................28
4.1.2.2. Dữ liệu thực nghiệm......................................................................28
4.1.2.3. Tối ưu hoá công thức.....................................................................29
4.1.2.4. Kiểm chứng thực nghiệm..............................................................31
4.2. THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG....................................................32
4.2.1. Độ tuyến tính................................................................................... 32
4.2.2. Độ chính xác.................................................................................... 33
4.2.3. Độ đúng........................................................................................... 34
4.3. XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ..............................................................34
4.3.1. Kiểm nghiệm viên nén rã nhanh cinnarizin......................................34


vi

4.3.2. Tiêu chuẩn cơ sở..............................................................................36

CHƯƠNG 5. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ............................................................................40
5.1. KẾT LUẬN............................................................................................... 40
5.1.1. Xây dựng công thức tối ưu và quy trình bào chế..............................40
5.1.2. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng............................40
5.1.3. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở...............................................................40
5.2. ĐỀ NGHỊ................................................................................................. 41

TÀI LIỆU THAM KHẢO......................................................................................................1
PHỤ LỤC....................................................................................................... 4
Phụ lục 1. Phổ hấp thu UV-Vis của mẫu giả định (chứa tất cả các thành
phần trong công thức viên nén rã nhanh cinnarizin nhưng không chứa hoạt
chất cinnarizin)............................................................................................ 4
..................................................................................................................... 4

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

UV:

Tử ngoại (Ultraviolet)

FDA:

Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ


vii

( United States Food and Drug Administration)
DC:

Dập thẳng (Direct compression)

CV:

Hệ số phân tán (Coefficient of variation)

CDER:

Trung tâm nghiên cứu và đánh giá thuốc
(Center for Drug Evaluation and Research )

DĐVN IV:

Dược Điển Việt Nam IV

CT:

Công thức

ID:

Đường kính trong (Inner diameter)

EP:

Dược Điển Châu Âu (European Pharmacopoeia)

DANH MỤC CÁC BẢNG
Hình 2.1. Cấu trúc phân tử cinnarizin..................................................................................12
Bảng 3.1. Danh sách nguyên liệu và hoá chất......................................................................17


viii

Bảng 3.2. Danh sách thiết bị bào chế...................................................................................17
Bảng 3.3. Danh sách thiết bị kiểm nghiệm..........................................................................18
Bảng 3.4. Danh sách các phần mềm vi tính.........................................................................18
Công thức cơ bản của viên nén rã nhanh cinnarizin được thiết lập dựa theo công thức gồm
các thành phần sau:..............................................................................................................18
Sơ đồ 3.2. Các bước thiết kế và tối ưu hoá công thức..........................................................20
Hình 3.2. Minh hoạ viên nén rã nhanh trong thử nghiệm thời gian phân tán......................21
Hình 3.3. Minh hoạ hình viên nén rã nhanh trong thử nghiệm thời gian làm ướt...............22
Bảng 4.5. Kết quả thời gian phân tán của viên nén cinnarizin.............................................27
Chọn ba thành phần trong công thức cơ bản : Polyplasdon XL - 10, Avicel PH – 102 ,
Aerosil làm các biến độc độc lập (xi)...................................................................................28
Bảng 4.6. Mô hình công thức...............................................................................................28
Bảng 4.7. Dữ liệu thực nghiệm của viên cinnarizin theo thiết kế........................................29
1,11.......................................................................................................................................29
Bảng 4.8. Các giá tri R2 thử và R2 luyện............................................................................29
Bảng 4.9. Kết quả dự đoán của y1, y2, y3...........................................................................30
1,11*.....................................................................................................................................30
Bảng 4.10. Các thông số tối ưu và tính chất dự đoán của viên nén rã nhanh......................31
Bảng 4.11. Công thức tối ưu của viên nén rã nhanh cinnarizin...........................................31
Bảng 4.12. Kết quả thực nghiệm và giá trị dự đoán.............................................................31
Bảng 4.13. Sự tương quan giữa nồng độ và độ hấp thu của cinnarizin................................32
0,1262...................................................................................................................................32

ix

Hình 4.4. Sự tương quan giữa nồng độ và độ hấp thu của cinnarizin..................................33
Bảng 4.14. Độ chính xác của phương pháp quang phổ tử ngoại..........................................33
Bảng 4.15. Độ đúng của phương pháp quang phổ tử ngoại.................................................34
Bảng 4.16. Kết quả độ hoà tan của viên nén cinnarizin từ hai lô tối ưu..............................35
Bảng 4.17. Kết quả định lượng của viên nén cinnarizin từ hai lô tối ưu..............................36
Bảng 4.18. Kết quả kiểm nghiệm viên nén thành phẩm......................................................39
Hình 4.5. Minh hoạ viên nén rã nhanh cinnarizin thành phẩm............................................39

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 2.1. Cấu trúc phân tử cinnarizin..................................................................................12
Bảng 3.1. Danh sách nguyên liệu và hoá chất......................................................................17
Bảng 3.2. Danh sách thiết bị bào chế...................................................................................17
Bảng 3.3. Danh sách thiết bị kiểm nghiệm..........................................................................18
Bảng 3.4. Danh sách các phần mềm vi tính.........................................................................18
Công thức cơ bản của viên nén rã nhanh cinnarizin được thiết lập dựa theo công thức gồm
các thành phần sau:..............................................................................................................18
Sơ đồ 3.2. Các bước thiết kế và tối ưu hoá công thức..........................................................20
Hình 3.2. Minh hoạ viên nén rã nhanh trong thử nghiệm thời gian phân tán......................21
Hình 3.3. Minh hoạ hình viên nén rã nhanh trong thử nghiệm thời gian làm ướt...............22
Bảng 4.5. Kết quả thời gian phân tán của viên nén cinnarizin.............................................27
Chọn ba thành phần trong công thức cơ bản : Polyplasdon XL - 10, Avicel PH – 102 ,
Aerosil làm các biến độc độc lập (xi)...................................................................................28


x

Bảng 4.6. Mô hình công thức...............................................................................................28
Bảng 4.7. Dữ liệu thực nghiệm của viên cinnarizin theo thiết kế........................................29
1,11.......................................................................................................................................29
Bảng 4.8. Các giá tri R2 thử và R2 luyện............................................................................29
Bảng 4.9. Kết quả dự đoán của y1, y2, y3...........................................................................30
1,11*.....................................................................................................................................30
Bảng 4.10. Các thông số tối ưu và tính chất dự đoán của viên nén rã nhanh......................31
Bảng 4.11. Công thức tối ưu của viên nén rã nhanh cinnarizin...........................................31
Bảng 4.12. Kết quả thực nghiệm và giá trị dự đoán.............................................................31
Bảng 4.13. Sự tương quan giữa nồng độ và độ hấp thu của cinnarizin................................32
0,1262...................................................................................................................................32
Hình 4.4. Sự tương quan giữa nồng độ và độ hấp thu của cinnarizin..................................33
Bảng 4.14. Độ chính xác của phương pháp quang phổ tử ngoại..........................................33
Bảng 4.15. Độ đúng của phương pháp quang phổ tử ngoại.................................................34
Bảng 4.16. Kết quả độ hoà tan của viên nén cinnarizin từ hai lô tối ưu..............................35
Bảng 4.17. Kết quả định lượng của viên nén cinnarizin từ hai lô tối ưu..............................36
Bảng 4.18. Kết quả kiểm nghiệm viên nén thành phẩm......................................................39
Hình 4.5. Minh hoạ viên nén rã nhanh cinnarizin thành phẩm............................................39

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ


xi

Sơ đồ 3.1. Qui trình điều chế viên nén rã nhanh cinnarizin
Sơ đồ 3.2. Các bước thiết kế và tối ưu hoá công thức
Hình 2.1. Cấu trúc phân tử cinnarizin..................................................................................12
Bảng 3.1. Danh sách nguyên liệu và hoá chất......................................................................17
Bảng 3.2. Danh sách thiết bị bào chế...................................................................................17
Bảng 3.3. Danh sách thiết bị kiểm nghiệm..........................................................................18

Bảng 3.4. Danh sách các phần mềm vi tính.........................................................................18
Công thức cơ bản của viên nén rã nhanh cinnarizin được thiết lập dựa theo công thức gồm
các thành phần sau:..............................................................................................................18
Sơ đồ 3.2. Các bước thiết kế và tối ưu hoá công thức..........................................................20
Hình 3.2. Minh hoạ viên nén rã nhanh trong thử nghiệm thời gian phân tán......................21
Hình 3.3. Minh hoạ hình viên nén rã nhanh trong thử nghiệm thời gian làm ướt...............22
Bảng 4.5. Kết quả thời gian phân tán của viên nén cinnarizin.............................................27
Chọn ba thành phần trong công thức cơ bản : Polyplasdon XL - 10, Avicel PH – 102 ,
Aerosil làm các biến độc độc lập (xi)...................................................................................28
Bảng 4.6. Mô hình công thức...............................................................................................28
Bảng 4.7. Dữ liệu thực nghiệm của viên cinnarizin theo thiết kế........................................29
1,11.......................................................................................................................................29
Bảng 4.8. Các giá tri R2 thử và R2 luyện............................................................................29
Bảng 4.9. Kết quả dự đoán của y1, y2, y3...........................................................................30
1,11*.....................................................................................................................................30
Bảng 4.10. Các thông số tối ưu và tính chất dự đoán của viên nén rã nhanh......................31


xii

Bảng 4.11. Công thức tối ưu của viên nén rã nhanh cinnarizin...........................................31
Bảng 4.12. Kết quả thực nghiệm và giá trị dự đoán.............................................................31
Bảng 4.13. Sự tương quan giữa nồng độ và độ hấp thu của cinnarizin................................32
0,1262...................................................................................................................................32
Hình 4.4. Sự tương quan giữa nồng độ và độ hấp thu của cinnarizin..................................33
Bảng 4.14. Độ chính xác của phương pháp quang phổ tử ngoại..........................................33
Bảng 4.15. Độ đúng của phương pháp quang phổ tử ngoại.................................................34
Bảng 4.16. Kết quả độ hoà tan của viên nén cinnarizin từ hai lô tối ưu..............................35
Bảng 4.17. Kết quả định lượng của viên nén cinnarizin từ hai lô tối ưu..............................36
Bảng 4.18. Kết quả kiểm nghiệm viên nén thành phẩm......................................................39

Hình 4.5. Minh hoạ viên nén rã nhanh cinnarizin thành phẩm............................................39


1

CHƯƠNG 1. ĐẶT VẤN ĐỀ
__________________________________________________________________________

Hiện nay, trên thị trường có rất nhiều dạng bào chế thuốc như dạng viên nén, viên
nang, viên bao, thuốc bột, thuốc cốm, dung dịch, nhũ dịch, hỗn dịch…Mục đích của
mỗi dạng bào chế là tạo thuận lợi cho người sử dụng và đạt hiệu quả cao trong quá
trình điều trị. Thông thường người ta có xu hướng thích dùng dạng viên nén đường
uống hơn bởi tính tiện dụng của nó. Tuy nhiên chứng khó nuốt là một vấn đề đáng
quan tâm, thường gặp ở trẻ em, người già, người nằm liệt giường, bị rối loạn thần
kinh, hay cả trong trường hợp buồn nôn, nôn liên tục, dị ứng, ho và say tàu xe…Để
khắc phục nhược điểm này, một dạng bào chế mới ra đời, thu hút sự quan tâm của
nhiều nhà bào chế, đó là dạng viên nén rã nhanh.
Cinnarizin là một thuốc kháng histamin H 1 và ức chế kênh calci. Cinnarizin được
chỉ định phòng say tàu xe, rối loạn tiền đình như chóng mặt, ù tai, buồn nôn, nôn
trong bệnh Menière. Cinnarizin còn được kê đơn trị bệnh mạch máu não mãn tính ở
một số quốc gia [2]. Trong nước, nhiều công ty, xí nghiệp dược sản xuất chế phẩm
chứa cinnarizin…nhưng chủ yếu là dưới dạng viên nén thông thường. Tuy nhiên,
đối với những bệnh nhân nôn liên tục đặc biệt là trong rối loạn tiền đình thì dạng
bào chế này gây khó khăn khi sử dụng.
Cùng với sự phát triển của khoa học kĩ thuật, đặc biệt là sự trợ giúp của phần mềm
vi tính, việc nghiên cứu thuốc ngày càng trở nên thuận tiện, tiết kiệm được thời
gian, công sức và mang lại hiệu quả cao trong việc đánh giá ảnh hưởng của các yếu
tố lên tính chất sản phẩm, qui trình sản xuất , thiết kế và tối ưu hoá công thức….
Nhằm tạo thuận lợi cho bệnh nhân và nâng cao sinh khả dụng của cinnarizin, đồng
thời ứng dụng những tiện ích của phầm mềm vi tính trong nghiên cứu thuốc, đề tài

“Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh cinnarizin 25 mg” được thực hiện với


2

những mục tiêu cụ thể sau:
- Xây dựng công thức tối ưu và quy trình bào chế viên nén rã nhanh cinnarizin
25 mg với sự trợ giúp của phần mềm thông minh.
- Xây dựng và thẩm định qui trình định lượng hoạt chất cinnarizin trong chế phẩm
viên nén rã nhanh cinnarizin 25 mg.
- Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén rã nhanh cinnarizin 25 mg.


3

CHƯƠNG 2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
_________________________________________________________________________________

2.1. VIÊN NÉN RÃ NHANH
2.1.1. Danh pháp
- ODT (Orally disintegrating tablets): Viên nén rã nhanh hay ngay lập tức trong

khoang miệng [20].
- MDT (Mouth dissolving tablets): Viên nén rã/ hoà tan/ phân tán trong nước bọt
trong vài giây [20], [30].
- FDT (Fast dissolving tablets): Viên nén rã nhanh hay phân tán nhanh trong
khoang miệng mà không cần nước hay nhai [30].
- Melt - in - mouth tablets: Một dạng bào chế rắn khi đặt trên lưỡi thì rã nhanh
và phóng thích thuốc trong khi hoà tan hay phân tán trong nước bọt, rồi
được nuốt [29], [30].

- Orodispersible tablets: Viên nén đặt trong khoang miệng, phân tán nhanh trước
khi nuốt [14], [17], [20], [26], [30].
Một số tên khác: Repimelts, Oro-dispersible, Quick dissolving tablets, Rapid
disintegrating tablets, Porous tablets, Fast melt system [20], [30], [32].

2.1.2. Định nghĩa
- Theo FDA và CDER, viên nén rã nhanh (ODT) là dạng bào chế rắn chứa dược

chất mà nó rã nhanh, thường trong vài giây, khi đặt trên lưỡi [19], [20]. Thời gian rã
in-vitro nhỏ hơn hoặc bằng 30 giây dựa trên phương pháp thử độ rã trong Dược
điển Mỹ [19].


4

- Viên nén rã uống là một dạng bào chế rắn chứa dược chất mà nó rã nhanh và hoà
tan trong miệng mà không cần nước trong vòng 60 giây hay nhỏ hơn 60 giây. Thuốc
hấp thu qua niêm mạc miệng và phần trước và sau dạ dày của

ống tiêu

hoá [14].
- Theo EP và DĐVN IV, viên nén phân tán trong miệng là viên nén không bao, đặt
vào trong miệng, phân tán nhanh trước khi nuốt. Viên nén rã / phân tán trong 3 phút
[1], [17], [20]. Thử theo chuyên luận Phép thử độ rã của viên nén và viên nang [1].

2.1.3. Ưu điểm

- Viên rã nhanh hay hoà tan tan nhanh khi tiếp xúc với nước bọt mà không cần nhai

viên, nuốt viên hay dùng thêm nước nên thuận tiện và gia tăng sự tuân thủ ở bệnh
nhân [19], [20].
- Sinh khả dụng của một số thuốc có thể tăng lên do sự hấp thu thuốc trong khoang
miệng, và tiền dạ dày (hầu, thực quản) do thuốc đã được phân tán trong nước bọt
trước khi đi xuống dạ dày. Sự chuyển hoá qua gan lần đầu giảm [30].
- Sự hấp thu tiền dạ dày có thể giảm liều thuốc giúp giảm những tác dụng không
mong muốn của thuốc [12].
- Tiện lợi cho trẻ em: gặp vấn đề khó nuốt do hệ thần kinh và cơ chưa
phát triển [11].
- Tiện lợi cho người già: thường bị khó nuốt và run tay [11], [19], [30].
- Tiện lợi cho những bệnh nhân bị rối loạn tâm thần, tâm thần phân liệt, ảnh hưởng
của suy thận, shock, nằm liệt giường, say tàu xe, dị ứng , ho [11], [14], [19], [30].
- Trường hợp đi làm hay đi du lịch mà quên mang theo nước [12], [14], [20], [30].
- An toàn, tránh nguy cơ ngạt thở do thuốc vào nhầm phế quản hay vướng thuốc ở
thực quản khi nuốt [30].
- Đưa ra liều chính xác so với dạng lỏng, ổn định tốt về hoá học [15], [32].


5

- Tác động nhanh [32], đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương nhanh, đáp ứng tác
dụng dược lý mong muốn như an thần, giảm đau, chống dị ứng, bệnh tim mạch…
[11].
- Cơ hội kinh doanh mới cho các công ty dược phẩm, kéo dài thời gian cấp bằng
sáng chế (patent) [30].

2.1.4. Kỹ thuật bào chế
Phương pháp bào chế viên nén rã nhanh cơ bản là nhằm tối đa hoá cấu trúc xốp của
viên nén, kết hợp tá dược rã thích hợp và sử dụng những tá dược hoà tan trong
nước.

Một số phương pháp được sử dụng: Dập thẳng (direct compression), đông khô
freeze-drying or lyophilization), phun sương (spray drying), đổ khuôn (tablet
molding) [14], thăng hoa (sublimation), che dấu mùi vị, đẩy khối (mass-extrusion)
[26], xát hạt ướt [18], tiến trình tạo sợi đường (cotton candy process) [11], tiến trình
dịch chuyển pha (phase transition process) [20], xát hạt nóng chảy (melt
granulation) [20].
Trong đó, ba phương pháp thường hay được sử dụng trong bào chế viên nén rã
nhanh là: Đông khô, phun sương và dập thẳng.
2.1.4.1. Phương pháp đông khô
Đông khô là làm khô ở nhiệt độ thấp. Nước được loại bỏ bởi sự thăng hoa. Thuốc
có khung hoà tan trong nước sau khi đông khô sẽ có cấu trúc xốp. Do đó viên nén
bào chế theo phương pháp này rã ít hơn 5 giây bởi nước bọt thấm nhanh vào lỗ xốp
khi đặt viên trong khoang miệng. Phương pháp này áp dụng cho những dược chất
nhạy cảm với nhiệt [20].


6

2.1.4.2. Phương pháp phun sương
Phương pháp phun sương tạo ra bột mịn và xốp cao. Bột này được trộn với hoạt
chất và nén thành viên. Viên nén bào chế theo phương pháp này rã trong 20 giây khi
nhúng chìm trong môi trường nước [20].
2.1.4.3. Phương pháp dập thẳng
Phương pháp dập thẳng trước kia được hiểu là dập đơn chất có cấu trúc tinh thể
như NaCl, KCl, KBr… mà không thêm tá dược. Ngày nay, phương pháp này được
hiểu là phương pháp dập viên không qua giai đoạn xát hạt [3], [4], [22].
Ưu điểm
So với với phương pháp xát hạt, phương pháp dập thẳng [4], [22]
- Tiết kiệm được chi phí đầu tư trang thiết bị và cơ sở vật chất.
- Qui trình sản xuất nhanh và tiết kiệm năng lượng.

- Viên nén sản xuất ra ít bị thay đổi độ hoà tan, tốc độ phóng thích dược chất trong
quá trình bảo quản.
- Thích hợp với những dược chất bị hư bởi nhiệt và ẩm.
- Giảm thiểu nhiễm chéo trong sản xuất do thời gian sản xuất ngắn, ít giai đoạn.
- Giảm sự phát triển vi khuẩn trong viên nén vì không sử dụng nước để xát hạt.
So với phương pháp đã nêu ở trên thì dập thẳng là phương pháp mà chi phí sản xuất
thấp và sự gắn kết cơ học trong viên cao [23].
Nhược điểm [3], [4], [22]
- Chỉ thích hợp với viên liều nhỏ, tỉ lệ hoạt chất ít hơn 30%.
- Tá dược thường đắt, khó thu hồi, sửa chữa khi dập viên không đạt.


7

- Bị tách lớp sau khi trộn bột do dược chất và tá dược khác nhau tỉ trọng và kích
thước hay cảm ứng sự tích điện khi trộn nguyên liệu khô dẫn đến không đạt độ
đồng đều khối lượng và hàm lượng.
- Thường phải dùng nhiều tá dược trơn.
Lưu tính của khối bột và tính chịu nén của dược chất và tá dược là hai yếu tố cần
được quan tâm hàng đầu trong phương pháp dập thẳng. Các tá dược dùng trong
phương pháp dập thẳng phải là loại tá dược đa chức năng [4].
Các tá dược dùng trong dập thẳng được bào chế bằng nhiều phương pháp [22]
- Biến đổi hoá học (Chemical Modification): Ethyl cellulose, Cyclodextrin…
- Biến đổi vật lý (Physical Modification): Dextrates, Sorbitol…
- Nghiền và/hay rây (Grinding and/or sieving): α-lactose monohydrat…
- Kết tinh (Crystallization): ß-lactose, Dipac
- Phun sấy (Spray Drying): Lactose phun sấy, Avicel PH, Advantose 100…
- Tạo hạt/ kết tụ (Granulation/Agglomeration): Tablettose…
- Khử nước (Dehydration) : Anhydrous α-lactose
- Đồng bào chế (Co-processing): Cellactose (MCC, Lactose), Lupipress (Lactose,

PVP, Crospovidone), Starlac (Lactose, tinh bột bắp)……
Trong kỹ thuật bào chế viên nén rã nhanh, người ta kết hợp dập thẳng với thêm tá
dược siêu rã và/hay tá dược hoà tan trong nước và/hay tá dược sủi bọt [20].
Thêm tá dược siêu rã
Giúp viên rã nhanh và cải thiện độ hoà tan. Thời gian rã bị ảnh hưởng bởi nồng độ
tá dược rã. Dưới nồng độ tới hạn, nồng độ tá dược rã càng cao thì thời gian rã càng
ngắn. Trên nồng độ tới hạn, thời gian rã là hằng số hoặc tăng lên [26].
Sử dụng tá dược rã ở nồng độ thích hợp đề đạt thời gian rã nhanh và cảm giác dễ
chịu trong miệng. Nồng độ tối ưu khoảng 2 – 5% [20].


8

Thêm tá dược rã sủi bọt
Tá dược rã sủi bọt phát sinh ra khí CO 2, giúp viên rã nhanh. Tuy nhiên nhược điểm
là dễ hút ẩm nên cần phải kiểm soát ẩm trong quá trình sản xuất và bảo quản [26].
2.1.5. Thành phần viên nén rã nhanh

2.1.5.1. Hoạt chất
Không có giới hạn đặc biệt nào về hoạt chất sử dụng trong viên nén rã nhanh. Rất
nhiều nhóm thuốc có thể được sử dụng trong viên nén rã nhanh: Giảm đau, kháng
viêm, kháng khuẩn, kháng nấm, hạ huyết áp, an thần, chống đông, lợi tiểu, kháng
histamin, gây mê….[30]
Một số chế phẩm viên nén rã nhanh trên thị trường có hoạt chất sau: Loratidine
(Claritin Reditab®), Piroxicam (Feldene melt®), Rizatriptan (Maxalt-MLT®),
Famotidine (Pepcid RPD®), Olanzapine (Zyprexa Zydis®), Ondansetron (Zofran
ODT®), Mirtazepine (Remeron Soltab®), Acetaminophen (Tempra FirstTabs®),
Hyoscyamine sulphate (Nulev®), Zolmitriptan (Zoming ZMT®) [11].
2.1.5.2. Tá dược độn dập thẳng
Thường là dạng phun sấy dùng trong dập thẳng như: mannitol, sorbitol, xylitol,

calci carbonat, magnesi carbonat….[14].
Những tá dược gốc đường thì hoà tan trong nước cao và là chất làm ngọt nên che
dấu vị và để lại cảm giác dễ chịu ở miệng [26], [32].
Mannitol thường được dùng làm tá dược độn trong viên nén rã nhanh do để lại cảm
giác mát lạnh khi tan ở miệng [4].
Hiện nay người ta có xu hướng sử dụng những tá dược dập thẳng dạng
đồng bào chế (co-process) như Cellactose, Ludipress, Ludiflash, Starlac, Eratab,
Microcellac….


9

2.1.5.3. Tá dược rã
Tá dược rã giúp viên thuốc khi tiếp xúc với nước hay dịch thể sẽ chuyển từ cấu trúc
rắn chắc sang dạng phân tán thành những hạt nhỏ [3].
Có hai kiểu rã chính: trương phồng và bào mòn.
Một số tá dược rã thường gặp như: Starch 1500, celullose vi tinh thể, crospovidon,
natri croscarmellose, natri starch glycolat, hydroxypropylcelullose thay thế thấp,
acid alginic….
- Starch 1500 (Lycatab C®, Merigel®…) là tinh bột tiền gelatin. Nồng độ sử dụng
là 5 – 10%.
- Celullose vi tinh thể (Avicel ®) là dẫn chất cellulose không tan trong nước, làm tá
dược dính, rã do trương nở mạnh. Nồng độ sử dụng là 5 – 20%.
- Crospovidon (Kollidon CL®, Polyplasdon XL®, Polyplasdon XL-10®…) là một
homopolymer liên kết chéo tổng hợp không hoà tan trong nước của N-vinyl-2pyrolidinone. Nồng độ sử dụng trong dập thẳng và xát hạt là 2 – 5%.
- Natri croscarmellose (Ac-Di-Sol®): là một polymer liên kết chéo của natri
carboxymethylcellulose. Nồng độ sử dụng trong viên nén là 0,5 – 5%.
- Natri starch glycolat (Explotab®, Primojel®): là muối natri của một
carboxymethyl ete của tinh bột hay muối natri của một carboxymethyl ete liên kết
chéo của tinh bột. Nồng độ sử dụng thường 2 - 8%, tối ưu là 4%.

2.1.5.4. Tá dược màu, mùi, vị
Có rất ít hoạt chất không vị hay không cần che dấu vị, do đó để tạo cảm giác dễ
chịu trong miệng, người ta sử dụng một số chất làm ngọt: Aspartam, natri saccarin;
tá dược tạo mùi: Bạc hà, đinh hương, hồi, khuynh diệp, vani, chanh…[14].


10

2.1.5.5. Tá dược trơn bóng
Một số tá dược trơn bóng hay sử dụng: Acid stearic, magnesi stearat, kẽm stearat,
talc, polyethylen glycol, magnesi lauryl sulfat, colloidal silicon dioxyd [14].

2.1.6. Kiểm nghiệm viên nén rã nhanh
Thời gian phân tán
Phương pháp 1: Một viên nén đặt trong một becher chứa 10 ml đệm phosphat
(pH = 6,8 ) ở 37 ± 0.5°C và thời gian viên phân tán hoàn toàn được ghi nhận [16].
Phương pháp 2: Lấy 10 ml nước cho vào đĩa petri (đường kính 10 cm). Đặt viên cẩn
thận vào trung tâm đĩa, thời gian viên rã hoàn toàn thành những tiểu phân mịn được
ghi nhận [25].
Phương pháp 3: Lấy 2 ml nước cất cho vào ống nghiệm 10 ml đường kính 1,5 cm.
Đặt viên nén vào trong ống nghiệm. Thời gian (tính bằng giây) để viên rã thành
từng mảnh nhỏ được tính làm thời gian phân tán. Lần lượt thực hiện với 6 viên và
tính kết quả trung bình [7].
Phương pháp 4: Cho 40 ml dung dịch eosin 0,025% (kl/tt ) vào đĩa petri có đường
kính 10 cm. Cẩn thận đặt viên vào giữa đĩa petri. Thời gian để viên rã thành mảnh
nhỏ được tính là thời gian phân tán. Lần lượt thực hiện với 6 viên và tính kết quả
trung bình [9].
Thời gian làm ướt
Phương pháp 1: Một tờ giấy lọc (12 cm x 10,75 cm) gấp làm đôi đặt trong đĩa petri
nhỏ (ID = 6,5 cm) chứa 6 ml dd đệm Sorenson pH = 6,8. Viên nén được đặt lên tờ

giấy và thời gian hoàn toàn ướt được ghi nhận. Thử 3 lần cho mỗi lô và xác định độ
lệch chuẩn [30].


11

Phương pháp 2: Một tờ giấy lọc gấp làm đôi đặt trong một đĩa petri nhỏ
(ID = 5,5 cm) chứa 6 ml nước tinh khiết. Viên nén đặt lên tờ giấy lọc và một ít bột
amaranth (màu tía) rắc trên mặt viên. Thời gian xuất hiện màu đỏ trên bề mặt viên
được ghi nhận là thời gian làm ướt [18], [24].
Phương pháp 3: Một tờ giấy lọc gấp đôi đặt vào đĩa petri (ID = 6,5 cm) chứa 5 ml
(hay 6 ml) nước cất, hoặc ID = 5 cm chứa 6 ml nước. Viên nén đặt lên tờ giấy và
thời gian viên ướt hoàn toàn được tính bằng giây [10], [15], [16], [23].
Phương pháp 4: Một tờ giấy lọc gấp đôi đặt vào đĩa petri nhỏ (ID = 6,5 cm)
chứa 6 ml đệm phosphat pH = 6,8, một viên nén đặt lên tờ giấy và thời gian thấm
ướt hoàn toàn được ghi nhận. Thử 6 lần, lấy giá trị trung bình và xác định độ lệch
chuẩn [12], [29].
Phương pháp 5: Năm tờ giấy lọc tròn (đường kính 10cm) đặt vào đĩa petri (đường
kính 10cm). Lấy 10 ml nước chứa xanh methylen (thuốc nhuộm tan trong nước) cho
vào đĩa petri. Một viên nén được đặt cẩn thận lên tờ giấy. Thời gian nước thấm đến
bề mặt viên được ghi nhận [25].
Phương pháp 6: Năm tờ giấy lọc (đường kính 10cm) đặt vào đĩa petri đường kính
10cm. Lấy 10 ml nước chứa eosin - thuốc nhuộm tan trong nước, vào đĩa petri. Một
viên nén đặt cẩn thận lên bề mặt của tờ giấy. Thời gian nước thấm tới bề mặt viên
thuốc được ghi nhận [11].
Độ hoà tan
Dược điển Mỹ qui định thử trong môi trường: HCl 0,1 M, đệm pH 4,5 và đệm pH
6,8 cho viên nén rã nhanh [14], [18].
Thiết bị: cánh khuấy, tốc độ thường 50 rpm [14].
Ngoài ra còn kiểm nghiệm một số chỉ tiêu như: Độ đồng đều khối lượng, độ cứng,

độ rã, độ mài mòn….


12

2.2. HOẠT CHẤT CINNARIZIN
2.2.1. Đặc điểm hoá học
Công thức phân tử: C26H28N2
Khối lượng phân tử: 368,51392 g/mol
Tên khoa học: (E)-1-(diphenylmethyl)-4-(3-phenylprop-2-enyl)piperazin.
Tên khác: 1-benzhydryl-4-cinnamyl-piperazine; 1-benzhydryl-4-[(E)-3-phenylprop2-enyl]piperazine; 1-cinnamyl-4-diphenylmethylpiperazine; N-benhydryl-N’-transcinnamylpiperazine; 1-trans-cinnamyl-4-diphenylmethylpiperazine; 1-cinnamyl-4benzhydrylpiperazine; 1-diphenylmethyl-4-trans-cinnamylpiperazine [1], [17], [31].

Hình 2.1. Cấu trúc phân tử cinnarizin

2.2.2. Tính chất lý hoá
- Cinnarizin ở dạng bột màu trắng hay gần như trắng [1], không vị, không mùi [13].
- Cinnarizin thực tế không tan trong nước, dễ tan trong methylen clorid, tan trong
aceton, khó tan trong ethanol 96% và methanol [1], tan trong chloroform hay
benzen, tan trong ethanol sôi ( boiling ethanol) [13].
- Nhiệt độ nóng chảy: 117 – 121°C.