Nghiên cứu bệnh lý huyết sắc tố ở phụ nữ mang thai tại một số địa phương của tỉnh Thừa Thiên Huế

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC HUẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

LÊ QUANG VŨ

NGHIÊN CỨU BỆNH LÝ HUYẾT SẮC TỐ
Ở PHỤ NỮ MANG THAI TẠI MỘT SỐ ĐỊA PHƯƠNG
CỦA TỈNH THỪA THIÊN HUẾ

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HUẾ - 2017


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
β0

Đột biến β0-thalassemia không tổng hợp chuỗi globin β

β+

Đột biến β+-thalassemia giảm tổng hợp chuỗi globin β

δβ

Alen δβ bình thường

cs

Cộng sự

Cs

Constant Spring

DCIP

Dichlorophenolindophenol

DHT

Dị hợp tử

DNA

Deoxyribonucleic acid

ĐHT

Đồng hợp tử

EDTA

Ethylen Diamin Tetraacetic Acid

Hb

Hemoglobin

HbA

Hemoglobin A (huyết sắc tố người lớn)

HbF

Hemoglobin F (huyết sắc tố bào thai)

Hct

Hematocrit (thể tích khối hồng cầu)

HPFH

Hereditary persistence of fetal hemoglobin
(Tồn tại dai dẳng huyết sắc tố F)

HPLC

High pressure liquid chromatography
(Sắc ký lỏng cao áp)

MCH

Mean corpuscular hemoglobin
(Lượng Hb trung bình hồng cầu)

MCV

Mean corpuscular volume
(Thể tích trung bình hồng cầu)

NPV

Negative predictive value (Giá trị dự đoán âm tính)

OF

Osmotic fragility (Sức bền hồng cầu)

PNMT

Phụ nữ mang thai

PPV

Positive predictive value (Giá trị dự đoán dương tính)

RNA

Ribonucleic acid

WHO

World Health Organisation (Tổ chức Y Tế Thế Giới)


1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh huyết sắc tố là loại bệnh lý di truyền đơn gene thường gặp nhất ở
người. Bệnh huyết sắc tố thường gặp nhất ở khu vực Đông Nam Á là

thalassemia và HbE. Thalassemia có 2 loại chính (đó là α-thalassemia và βthalassemia), do sự giảm tổng hợp chuỗi polypeptid tương ứng α và β trong
hồng cầu. Hậu quả làm giảm lượng Hb gây thiếu máu. Nguyên nhân của việc
giảm sản xuất chuỗi α hoặc β đã được xác định do hàng trăm đột biến khác
nhau ở locus globin α và β [30].
Số liệu thống kê của WHO (năm 2008) cho thấy bệnh huyết sắc tố ảnh
hưởng tới 71% các nước trên thế giới, mỗi năm có hơn 300.000 trẻ em sinh ra
bị bệnh lý di truyền này, trong có có đến hơn 80% những đứa trẻ này sinh ra ở
những đất nước có thu nhập kinh tế thấp và trung bình. Bệnh huyết sắc tố là
nguyên nhân gây ra 3,4% các trường hợp tử vong ở trẻ em dưới 5 tuổi [38].
Các bệnh huyết sắc tố ngày nay không còn giới hạn trong bất kỳ vùng lãnh
thổ đặc biệt nào do sự di dân. Vì vậy, ngày càng xảy ra rộng rãi khắp thế giới
và có vai trò trong vấn đề sức khỏe toàn cầu [17].
Dựa vào các số liệu của các tác giả đã nghiên cứu tại Việt Nam, tỷ xuất
sinh hằng năm là 1,64% và ước tính mỗi năm có thêm hơn 2.000 đứa trẻ sinh
ra bị bệnh thalassemia, số người mang gene bệnh trong cộng đồng vào khoảng
5,3 triệu người, đây là nguồn tiếp tục sinh ra những bệnh nhân thalassemia mới
nếu không được phát hiện bệnh sớm và tư vấn đầy đủ trước khi kết hôn [11].
Tại Bệnh viện Nhi Trung ương, hàng năm có thêm khoảng 200 trẻ được
chẩn đoán thể nặng, chủ yếu trẻ từ các dân tộc miền núi phía Bắc [12].
Nghiên cứu của Phạm Quang Vinh, Phùng Thị Hồng Hạnh (2009) trên
108 bệnh nhân thalassemia người lớn điều trị tại Viện Huyết Học Truyền Máu
Trung ương đã ghi nhận: 57% là β-thalassemia/HbE và cũng là thể nặng nhất,
khoảng 33% là HbH, 9% là β-thalassemia [14].
Cho đến nay, ở hầu hết các nước những bệnh nhi thalassemia đều được


2
điều trị bằng phương pháp kinh điển là truyền máu và thải sắt. Một số phương
pháp điều trị khác đã được áp dụng như: kích thích sinh tổng hợp HbF, các biện
pháp sử dụng các chất chống quá trình oxy hóa khử màng hồng cầu hay ghép

tủy, nhưng đều chưa mang lại kết quả như mong muốn [17], [18].
Vì vậy, hướng giải quyết bệnh thalassemia là phòng bệnh. Mục tiêu của
việc phòng bệnh là ngăn ngừa sinh ra những trẻ bị bệnh nặng.
Sàng lọc cho đối tượng phụ nữ mang thai là rất cần thiết, điều này giúp
chẩn đoán sớm các bệnh huyết sắc tố ở phụ nữ mang thai thiếu máu hồng cầu
nhỏ nhược sắc.
Chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu bệnh lý huyết sắc tố ở
phụ nữ mang thai tại một số địa phương của tỉnh Thừa Thiên Huế” với
mục tiêu:
1. Khảo sát tình trạng thiếu máu ở phụ nữ mang thai.
2. Xác định tần suất người mắc bệnh và người lành mang gen các loại
bệnh lý huyết sắc tố ở phụ nữ mang thai tại huyện A Lưới, Phú Vang
và Thành phố Huế.


3
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ THIẾU MÁU
1.1.1. Đại cương về thiếu máu
Thiếu máu là sự mất cân bằng sinh lý giữa mất máu và bù đắp máu của
cơ thể, hoặc do sự mất cân bằng giữa sự tiêu hủy quá mức với sự giảm thiểu
các quá trình tái tạo máu.
Hồng cầu có đời sống từ 120 ngày, mỗi ngày có khoảng 1/100 – 1/200
lượng hồng cầu bị tiêu hủy do hiện tượng thực bào ở lách trong điều kiện sinh
lý bình thường. Vận chuyển Oxy hay Cacbonic là do huyết sắc tố của hồng cầu.
Huyết sắc tố là thành phần cơ bản cuả hồng cầu, chiếm 1/3 trọng lượng hồng
cầu chứa khoảng 300 triệu phân tử hemoglobin trong hồng cầu [2], [10].
Huyết sắc tố (Hb) ở người phụ thuộc vào tuổi, giới, hoạt động hay nằm
nghỉ, nơi cư trú đồng bằng hay núi cao và màu da. Trong xác định thiếu máu,
việc xác định các yếu tố sinh học của máu là chính, các dấu hiệu lâm sàng

thường đến sau sự thiếu hụt các yếu tố sinh học. Thiếu máu là sự giảm khả năng
mang oxy của máu khi nồng độ Hb giảm, số lượng hồng cầu giảm do
hematocrite giảm. Tuy nhiên chẩn đoán thiếu máu bằng cách dựa vào nồng độ
Hb là chính xác nhất [27], [35].
Hb giảm sẽ làm giảm sự trao đổi oxy trong tổ chức, khi oxy tổ chức giảm
sẽ làm tăng hô hấp và tim đập nhanh. Nhằm bù đắp sự giảm Hb cơ thể sẽ kích
thích tiết Erythropoietin (EO) để tăng Hb, tăng sự tạo máu. Thiếu máu làm ảnh
hưởng quá trình trao đổi khí trong máu làm tim đập nhanh và nếu kéo dài sẽ
gây ra bệnh lý cơ tim. Thiếu máu gây thiếu oxy não làm nhức đầu, chóng mặt,
hoa mắt, khả năng lao động giảm.
1.1.2. Phân loại thiếu máu
1.1.2.1. Phân loại theo cơ chế bệnh sinh
- Thiếu máu do rối loạn tại tủy xương (tế bào gốc): là thiếu máu do sản
xuất không đủ hồng cầu hoặc không đủ huyết sắc tố.


4
- Thiếu máu do tan máu: là rối loạn do bản thân hồng cầu hoặc do các
yếu tố trong huyết tương.
- Thiếu máu do chảy máu.
1.1.2.2. Phân loại theo hình thái kích thước hồng cầu
- Hồng cầu nhỏ, nhược sắc khi: MCV < 80 fL, MCHC ≤ 300 g/L, MCH
< 27 pg [1], [3].
- Thiếu máu hồng cầu to khi: MCV > 105 fL.
- Thiếu máu hồng cầu bình sắc: MCV ≥ 80 fL, MCHC ≥ 300 g/L, MCH
≥ 27 pg.
1.1.2.3. Phân loại thiếu máu dựa theo mức độ thiếu máu
Theo WHO phân loại thiếu máu thành các mức độ sau [33], [34]:
Bảng 1.1. Phân loại mức độ thiếu máu

Độ tuổi

Không

Thiếu máu

thiếu

Hb (g/l)

máu
Hb (g/l)

Trẻ em 6 – 59 tháng

≥ 110

Trẻ em 5 – 11 tuổi

≥ 115

Trẻ em 12 – 14 tuổi

≥ 120

Phụ nữ không có thai (> 15
tuổi)

≥ 120

Phụ nữ có thai

≥ 110

Đàn ông (trên 15 tuổi)

≥ 130

Nhẹ
100 –
109
110 –
114
110 –
119
110 –
119
100 –
109
110 129

Trung
bình

Nặng

70 – 99

< 70

80 – 109

< 80

80 – 109

< 80

80 – 109

< 80

70 – 99

< 70

80 – 109

< 80


5
1.1.2.4. Xác định thiếu máu và phân loại dựa vào các thông số huyết học của
máu ngoại vi
- Định lượng huyết sắc tố (Hb).
- Đếm số lượng hồng cầu (RBC).
- Đo hematocrite (Hct).
- Tính lượng huyết sắc tố trung bình hồng cầu (MCH).
- Tính thể tích trung bình hông cầu (MCV).
- Tính nồng độ huyết sắc tố trung bình hồng cầu (MCHC).

- Sự phân bố kích thước hồng cầu (RDW).
1.1.3. Thiếu máu ở phụ nữ mang thai
1.1.3.1. Sự thay đổi sinh lý về huyết động ở phụ nữ mang thai
* Thay đổi các thành phần tế bào máu
- Thay đổi hồng cầu và các chỉ số
Trong khi có thai, khối lượng máu của phụ nữ mang thai tăng lên khoảng
50%. Bình thường, người phụ nữ ngoài thời kỳ thai nghén có khoảng 4 lít máu
thì khi có thai có thể tăng lên tới 6 lít. Khối lượng máu bắt đầu tăng trong 3
tháng đầu, tăng nhanh trong 3 tháng giữa và cao nhất ở tháng thứ 7 của thai kỳ.
Sau đó khối lượng máu hằng định ở trong những tuần lễ cuối của thai kỳ.
Nguyên nhân làm tăng khối lượng máu ở cơ thể người phụ nữ có thai là do cơ
thể người phụ nữ tăng giữ nước, làm khối lượng huyết thương tăng lên, khối
lượng máu tăng lên. Do khối lượng huyết tương tăng nhiều hơn hồng cầu làm
tỷ lệ huyết sắc tố hơi giảm, hematocrit cũng giảm (từ 39.5% khi chưa có thai
xuống 35.8% khi có thai). Độ nhớt máu cũng giảm, máu có xu hướng loãng
làm thiếu máu nhược sắc [1], [3], [9].
- Thay đổi về bạch cầu, công thức bạch cầu và tiểu cầu
Số lượng bạch cầu có thay đổi nhiều ở PNMT, giao động trong khoảng
5000 – 12000/mm3. Số lượng bạch cầu đặc biệt tăng lên rất cao trong lúc chuyển
dạ và ở đầu thời kỳ hậu sản. Riêng tiểu cầu là chưa thấy có sự thay đổi nào về
số lượng, cấu trúc hay chức năng ở người PNMT bình thường [1], [3].


6
* Thay đổi về mạch máu
Các mạch máu mềm, dài và to ra, dễ giãn. Do đó huyết áp động mạch
không tăng. Thông thường huyết áp hơi giảm trong 3 tháng giữa và giai đoạn
đầu của 3 tháng cuối, sau đó tăng lên.
* Thay đổi về thể tích máu lưu hành
Hiện tượng tăng thể tích máu ở PNMT được phát hiện từ năm 1915 nhờ

kỹ thuật pha loãng máu. Các kỹ thuật ngày nay đo lường trực tiếp thể tích hồng
cầu có độ chính xác cao hơn nhiều và giúp đưa ra các thông tin chính xác về
thể tích máu mẹ. Hầu hết những nghiên cứu trong những năm gần đây đều tìm
thấy sự tăng đáng kể thể tích máu mẹ, các nghiên cứu đều chỉ ra rằng tổng thể
tích máu mẹ tăng 40 – 50%. Thể tích máu tăng tối đa ở quý 3 của thời kỳ mang
thai và giữ nguyên ở mức đó vài tuần trước sinh.
Quá trình tăng thể tích máu bắt đầu ngay từ quý đầu của quá trình mang
thai, nhưng lúc đầu tăng rất ít trong 20 tuần đầu. Quá trình này diễn ra nhanh
hơn ở quý 2 của thai kỳ và tiếp tục tăng cho tới vài tuần trước sinh và từ đó
tổng lượng thể tích máu thường được duy trì ổn định trong khoảng 6 – 8 tuần
trước sinh.
Sự tăng thể tích huyết tương và thể tích hồng cầu làm cho thể tích máu
toàn phần tăng khoảng 1300ml, nhưng do thể tích huyết tương tăng sớm hơn
và nhiều hơn dẫn đến hiện tượng giảm độ nhớt của máu, dẫn đến tình trạng
được mô tả như thiếu máu do pha loãng máu ở thời kỳ có thai. Sựu thay đổi
này làm cho tỷ lệ Hb giảm xuống 1 – 2g/100ml máu được thấy ở cả phụ nữ có
thai bình thường được cung cấp dinh dưỡng đầy đủ, có bổ sung sắt và acid folic.
Vì vậy, một số tác giả gọi đó là tình trạng thiếu màu sinh lý ở phụ nữ có thai
[9].
1.1.3.2. Định nghĩa thiếu máu ở phụ nữ mang thai
Theo WHO thiếu máu ở PNMT khi hemoglobin của PNMT < 110 g/l
[33], [34].


7
1.2. CẤU TRÚC HEMOGLOBIN VÀ SINH TỔNG HỢP HEMOGLOBIN
1.2.1. Cấu trúc hemoglobin
Hemoglobin (Hb) là thành phần quan trọng nhất của hồng cầu. Chức
năng chính của Hb là vận chuyển oxy trong máu.
Hb gồm 2 thành phần:

Phần hem có cấu trúc chung cho nhiều loài, nó được cấu tạo từ một vòng
protoporphyrin và một nguyên tử sắt hóa trị II. Hem nằm ở trung tâm của 4
chuỗi globin của phân tử Hb. Hem là phần tạo nên màu đỏ của Hb [Error!
Reference source not found.].

Hình 1.1. Cấu trúc hemoglobin
“Nguồn: Wajcman, 2001” [Error! Reference source not found.]
Phần globin có bản chất là protein. Phần này đặc trưng cho từng loài.
Ở người, phần globin được cấu tạo bởi 4 chuỗi polypeptide, giống nhau từng
đôi một, gắn chặt với nhau. Mỗi chuỗi polypeptide gắn với 1 hem. Vì vậy, mỗi
phân tử Hb có 2 đôi chuỗi polypeptide và 4 hem có khả năng vận chuyển được
4 phân tử oxy [28].
1.2.2. Sinh tổng hợp hemoglobin
Ở người, sự sản xuất các loại chuỗi globin thay đổi theo từng giai đoạn
phát triển, loại chuỗi globin ở giai đoạn sau thay thế cho loại chuỗi globin ở
giai đoạn trước (hình 1.2). Giai đoạn phôi sớm, túi noãn hoàng sản xuất chuỗi


8
globin ζ và ε để tạo thành Hb chính của phôi là Hb Gower 1 (ζ2ε2), Hb
Gower 2 (α2ε2), Hb Portland 1 (ζ2γ2) và Hb Portland 2 (ζ2ε2). Khi thai
khoảng 4 tháng, sự sản xuất globin ζ bị dừng lại [23], [Error! Reference
source not found.].
Từ tuần thai thứ 6, globin α và γ bắt đầu được sản xuất, HbF (α2γ2) tăng
trở thành Hb chính. HbA (α2β2) bắt đầu được sản xuất khi thai 28 tuần. Đến
khi sinh, tỉ lệ HbA chiếm khoảng 15% tổng số Hb, HbA2 (α2δ2) chiếm tỉ lệ rất
nhỏ, phần lớn còn lại là HbF. Tuy nhiên, chuỗi γ và HbF giảm nhanh sau sinh,
thường ổn định khoảng 1 tuổi nhưng đôi khi kéo dài đến 2 tuổi [Error!
Reference source not found.].
Ở người lớn bình thường, HbA chiếm đa số với tỉ lệ khoảng 96%, HbA2

có tỷ lệ 2,5 - 3%, HbF ít hơn 1%. Tỉ số HbA2: HbA ở mức 1:40 [16].

Hình 1.2. Tổng hợp globin ở các giai đoạn phát triển
“Nguồn: Grosso, 2012” [23]
1.3. PHÂN LOẠI BỆNH LÝ HEMOGLOBIN
1.3.1. Bệnh thalassemia do đột biến số lượng trong tổng hợp chuỗi globin
1.3.1.1. β-thalassemia
- Phân loại theo lâm sàng:
+ β-thalassemia thể nhẹ hoặc thể ẩn


9
+ β-thalassemia thể trung bình
+ β-thalassemia thể nặng
- Phân loại theo di truyền:
+ β0-thalassemia
+ β+-thalassemia
+ δ-thalassemia
+ γ-thalassemia
+ Sự kết hợp gene Lepore (Lepore fusion gene)
+ δβ-thalassemia
+ εγδβ-thalassemia
+ HPFH
+ β-thalassemia “trội” (biến đổi cấu trúc với kiểu hình β-thalassemia)
- β-thalassemia với những biến thể khác:
+ β-thalassemia/HbS
+ β-thalassemia/HbE
+ Khác…
1.3.1.2. α-thalassemia
- Mất gene α-globin:

+ Mất 1 gene: α+-thalassemia
+ Mất 2 gene dạng cis: α0-thalassemia
+ Mất 2 gene dạng trans: α+-thalassemia đồng hợp tử
(kiểu hình của α0-thalassemia)
+ Mất 3 gene: bệnh HbH
+ Mất 4 gene: phù thai trong HbBart's
- Đột biến không mất gene:
+ Hb Constant Spring
+ Khác…
+ Do đột biến của gene yếu tố sao chép ATRX trên nhiễm sắc thể X.


10
- α-thalassemia kết hợp với hội chứng rối loạn sinh tủy (ATMDS): do
đột biến của gene ATRX.
1.3.1.3. α-thalassemia mắc phải và tiên phát (De novo and acquired α-thalassemia)
- α-thalassemia với hội chứng chậm phát triển trí tuệ (ATR): do mất đoạn
lớn trên nhiễm sắc thể 16 có chứa gene α globin.
1.3.2. Đột biến làm rối loạn cấu trúc globin dẫn đến thay đổi cấu trúc
hemoglobin
1.3.2.1. Bệnh hồng cầu hình liềm
- SA: hồng cầu hình liềm thể nhẹ
- SS: bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm
- SC: bệnh HbSC
- S/β-thalassemia: bệnh HbS/β-thalassemia
- S với những biến thể Hb khác: HbD, HbO-Arab,…
- SF: HbS/HPFH
1.3.2.2. Biến dị tạo hemoglobin không ổn định
- Đột biến tạo bệnh thiếu máu tan máu thể Heinz bẩm sinh
- Chứng tan máu do oxy hóa không ổn định mắc phải: cảm ứng thuốc,...

1.3.2.3. Hemoglobin bị biến đổi ái lực với oxy
- Tình trạng tăng ái lực với oxy
+ Hồng cầu bào thai (Fetal red cells)
+ Giảm 2.3-BPG hồng cầu
+ Carboxyhemoglobinemia: HbCO
+ Những biến dị về cấu trúc
- Tình trạng giảm ái lực với oxy
+ Tăng 2.3-BPG hồng cầu
+ Những biến dị về cấu trúc
1.3.2.4. Methemoglobin máu
- Methemoglobin máu bẩm sinh
+ Những biến dị về cấu trúc


11
+ Bị thiếu enzyme khử b5 cytochrome
- Methemoglobin máu mắc phải (do độc chất)
1.3.2.5. Những biến đổi hậu dịch mã
- Glycosyl hóa không enzyme
- Acetyl hóa acid amin cuối cùng
- Carbamyl hóa acid amin cuối cùng
- Khử amid [21].
1.4. CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA BỆNH THALASSEMIA
Trong hội chứng thalassemia có một hiện tượng chung nhất là sự thiếu
hụt một loại chuỗi polypeptide của phần globin, gây ra dư thừa tương đối loại
chuỗi kia. Hiện tượng này xảy ra ở các mức độ rất khác nhau phụ thuộc vào
từng thể bệnh, song hậu quả trực tiếp của nó là 2 quá trình sau:
- Giảm tổng hợp Hb do thiếu phần globin
- Mất cân bằng giữa các chuỗi α và “không α”
Giảm tổng hợp Hb là hậu quả trực tiếp của việc thiếu hụt tổng hợp phần

globin. Vì thiếu một loại chuỗi polypeptide nào đó mà việc tổng hợp globin bị
giảm, do đó làm giảm tổng hợp Hb. Biểu hiện của việc giảm tổng hợp Hb này
là hồng cầu nhược sắc và tăng sinh các hồng cầu non trong tủy xương [31].
Mất cân bằng giữa 2 loại chuỗi globin là hậu quả thứ 2 của việc thiếu hụt
một loại chuỗi globin nào đó. Việc thiếu hụt một loại chuỗi globin sẽ gây ra sự
dư thừa tương đối loại chuỗi kia. Trong β-thalassemia do thiếu hụt chuỗi β gây
ra dư thừa chuỗi α. Trong α-thalassemia do thiếu chuỗi α gây ra dư thừa các
chuỗi γ, β, δ [24], [37].


12

Người bình thường
( = β)

β-thalassemia

-thalassemia

(dư thừa chuỗi )

(dư thừa chuỗi β)

Hình 1.3. Cơ chế thiếu hụt các chuỗi polypeptide trong thalassemia
“Nguồn: Nguyễn Công Khanh, 2004” [7]
Do tính chất lý hóa của các chuỗi α và “không α” khác nhau nên những
rối loạn do các chuỗi thừa gây ra cũng khác nhau. Các chuỗi α thừa tạo thành
các hạt tủa trên màng hồng cầu và nguyên sinh chất của các hồng cầu trưởng
thành và hồng cầu non trong tủy xương.
Đối với các hồng cầu ở máu ngoại vi các hạt tủa này làm cho màng hồng

cầu mất tính mềm dẻo, trở thành cứng đờ, khó vượt qua các “màng lọc” ở lách.
Mặt khác, các hạt tủa ở màng hồng cầu làm cho màng này tăng diện tiếp xúc,
và dễ bị các tác nhân oxy hóa, phá hủy màng hồng cầu. Các hạt tủa còn làm
cho tính thấm của màng hồng cầu thay đổi gây mất kali bên trong tế bào ra
ngoài huyết tương. Những tác hại của các hạt tủa làm cho các hồng cầu bị vỡ
sớm gây nên hiện tượng tan máu.


13
Hình 1.4. Hạt tủa ở màng hồng cầu do dư thừa chuỗi alpha
“Nguồn: Cornelis, 2010” [19]
Còn ở trong tủy xương, các hạt tủa trên gắn lên nguyên sinh chất, màng
của các hồng cầu non, làm cho chúng bị chết trước khi trưởng thành. Điều này
làm tăng sinh mạnh các hồng cầu non trong tủy xương, gây nên các biến dạng
xương, tăng hấp thu sắt gây ra nhiễm sắt cho cơ thể. Hiện tượng các hồng cầu
non chết sớm không đến được giai đoạn trưởng thành trên gọi là hiện tượng
sinh hồng cầu không hiệu quả. Đây là cơ chế chủ yếu gây ra những biến đổi về
lâm sàng và huyết học của β-thalassemia thể nặng [31].

Rối loạn
chuyển hoá
HEM

Thiếu hụt một
loại chuỗi
globin

Giảm tổng hợp
lượng Hb

Dư thừa 1 loại
chuỗi kia

Hạt tủa

Hồng cầu
non
ở tuỷ

Hồng cầu
ngoại vi

Sinh hồng
cầu không
hiệu quả

Vỡ hồng
cầu

THỪA SẮT

THIẾU
MÁU

Ribosome

HỒNG CẦU
NHƯỢC SẮC

Sơ đồ 1.1. Cơ chế bệnh sinh của bệnh thalassemia

14
“Nguồn: Nguyễn Công Khanh, 2004” [7]
1.5. LỊCH SỬ PHÁT HIỆN VÀ NGHIÊN CỨU BỆNH THALASSEMIA
1.5.1. Lịch sử phát hiện và nghiên cứu ở nước ngoài
β-thalassemia được phát hiện tương đối sớm, ngay từ năm 1910 bởi Jame
Henrick và năm 1925 bởi Lee và Cooley. Những biểu hiện lâm sàng được coi
như những chứng cớ phát hiện đầu tiên của bệnh, hai ông đã miêu tả 5 trẻ bị
thiếu máu, kèm theo có lách to và gan to giống như bệnh mà Von Jaksch mô tả
năm 1989. Năm 1927, Cooley phát hiện thêm 2 trường hợp khác, ngoài triệu
chứng thiếu máu, lách to, gan to, còn thấy da bị nhiễm sắc tố, xương sọ dày lên,
có biến đổi sức bền hồng cầu. Đó là những trường hợp β-thalassemia mô tả đầu
tiên, sau này được gọi là thiếu máu Cooley [20].
Tiếp nối những phát hiện lâm sàng đầu tiên của Cooley, rất nhiều nghiên
cứu về lâm sàng đươc công bố, nhất là nghiên cứu ở Italia của Rietti (1925), Greppi
(1928), Michcheli (1935), Wintrobe và cs (1940)… Năm 1936, Whipple và
Bradford đã đề nghị từ “thalassemia” để gọi bệnh mà Cooley mô tả.
Năm 1944, Valentine và Neel phân tích về di truyền gia đình đã đề nghị
từ “major” và “minor” cho hai thể “nặng” và “nhẹ” của thalassemia. Vecchio
(1948) đã chứng minh có tăng hemoglobin F (HbF) trong bệnh thalassemia.
Năm 1955, Stugerol và cs đã mô tả thalassemia thể trung gian giữa thể nặng và
nhẹ trên lâm sàng. Cho tới nay các tác giả đều thống nhất có 3 thể lâm sàng của
β-thalassemia, đó là thể nặng (major), thể nhẹ (minor), và thể trung gian
(intermedia) [36].
Trong khi bệnh β-thalassemia được phát hiện tương đối sớm, thì bệnh αthalassemia được phát hiện chậm hơn nhiều. Năm 1954, Minich và cs đã có
bước nghiên cứu đầu tiên về α-thalassemia. Đó là một bệnh thiếu máu ở người
Thái Lan với một đặc điểm là có nhiều thể vùi trong hồng cầu. Ngoài đặc điểm
trên, Minich còn phát hiện bệnh nhân này có hồng cầu biến dạng kiểu
thalassemia, nhiều hồng cầu hình bia và một số hồng cầu mảnh. Năm 1955,

Rigar cùng Gouttas đã tìm được HbH trong thành phần huyết sắc tố của bệnh


15
nhi trên. Tuy nhiên, lúc đó các tác giả còn gọi bệnh HbH như một bệnh
hemoglobin riêng biệt.
Qua nhiều công trình nghiên cứu về bệnh, Rigar và cs (1955), Gouttas
(1956), Ramot (1959), Huehns (1960)…, đặc biệt là Dance và cs (1963) đã phát
hiện ra cơ chế tạo thành HbH gồm 4 chuỗi β. Các chuỗi β thừa dư kết hợp với
nhau, tạo thành phần globin của HbH.
Đầu những năm 1960, ngoài một số quan sát lâm sàng, các tác giả còn
bắt đầu nghiên cứu cấu tạo gene di truyền và đã đưa ra 2 mô hình gene di truyền
của α-thalassemia, điều đó đã giải thích được các biểu hiện phong phú của các
thể α-thalassemia nói chung và HbH là một thể bệnh của nó.
Trong thập kỷ 80, nhờ sự phát triển mạnh mẽ của các kỹ thuật gene nên
việc áp dụng các kỹ thuật này vào chẩn đoán α-thalassemia đã giúp cho khả
năng chẩn đoán chính xác các thể bệnh, kể cả chẩn đoán trước sinh. Mô hình
gene di truyền của các thể bệnh ở các cá thể đã được phát hiện. Nhờ vậy, các
tác giả đã giải thích được sự khác nhau giữa bệnh cảnh lâm sàng và huyết học
của bệnh. Philip và cs đã tìm thấy những đặc điểm riêng bệnh HbH ở người Mỹ
da đen. Ở vùng Địa Trung Hải, Kan và cs đã có những nghiên cứu bệnh ở người
vùng này. Còn ở Châu Á, ngoài những nghiên cứu đã được kể trên thì Klegg
và Weatheral đã có một số nghiên cứu những đặc điểm di truyền bệnh này ở
Thái Lan. Những nghiên cứu trên đã giúp cho việc tổng hợp tổng thể bệnh cảnh
lâm sàng huyết học của bệnh HbH cũng như toàn bộ các bệnh α-thalassemia
nói chung [13].
Ngoài bệnh thalassemia, những nghiên cứu về hemoglobin được thực
hiện vào giai đoạn đầu thế kỷ XX đã thông báo về một loại bệnh đặc trưng bởi
sự có mặt của những tế bào hồng cầu hình liềm gây ra hiện tượng tan máu trong
cộng đồng dân Mỹ gốc Phi. Nhưng cho đến tận cuối những năm 1940, nguyên

nhân của căn bệnh này vẫn chưa được làm sáng tỏ. Vào năm 1949, khi điện di
mẫu máu của những bệnh nhân thiếu máu hồng cầu hình liềm, Itano cùng với
Pauling và cs đã phát hiện ra sự có mặt của một loại hemoglobin bất thường mà


16
không tìm thấy ở người khỏe mạnh. Rõ ràng rằng bệnh hồng cầu hình liềm là
một bệnh lý có tổn thương ở mức độ phân tử của hemoglobin nằm trong các tế
bào hồng cầu. Phân tử hemoglobin bất thường này được đặt tên là HbS. Sau sự
kiện này, rất nhiều bệnh lý có liên quan đến Hb có mặt trong hồng cầu, và rất
nhiều hemoglobin bất thường trong đó có HbC, HbD, HbE, đã được xác định
từ các bệnh nhân thiếu máu tan máu. Các công trình này đóng góp phần lớn vào
sự phát triển của chuyên ngành Hóa học - Protein, chẳng hạn như hiểu rõ thành
phần acid amin của hemoglobin và các phương pháp phân tích trình tự acid
amin.
Tại Nhật Bản, vào những năm đầu của 1960, phòng thí nghiệm của giáo
sư Susumu Shibata ở trường Đại học Y Khoa thuộc Đại học Yamaguchi đã xác
nhận sự tồn tại của một căn bệnh tương tự như HbS. Căn bệnh này trong một
thời gian dài được coi như một bệnh mang tính chất địa phương của vùng Iwate.
Bệnh nhân luôn xanh tím và máu thì có màu nâu đen như màu chocolate. Nhóm
nghiên cứu đã tiến hành phân tích cấu trúc của chuỗi globin để tìm đột biến gây
bệnh. Người ta nhận thấy có sự thay thế acid amin thứ 87 là Histidine (His) ở
đầu N của chuỗi globin α bằng Tyrosine (Tyr), và làm rõ nguyên nhân gây xanh
tím chính là bệnh HbM. Phát hiện này đã đặt tên cho phân tử Hb bất thường là
HbM - Iwate [Error! Reference source not found.].
Lehman (1972) mô tả sự phân bố bệnh hemoglobin trên bản đồ thế giới.
Bệnh lý hemoglobin là kết quả của quá trình chọn lọc tự nhiên do sự đề kháng
của người mang gene bệnh chống lại ký sinh trùng sốt rét Plasmodium
falciparum. Sự phân bố không đồng đều của các bệnh lý hemoglobin ở những
đất nước khác nhau phản ánh sự tương tác phức tạp giữa các loại gene với sự

đề kháng của người mang gene chống lại ký sinh trùng sốt rét. Những yếu tố
khác như hôn nhân cận huyết, tuổi mẹ, sự lưu lạc gene và những tác động ngầm
khác cũng làm tăng tần suất gene bệnh [29], [32].


17

Hình 1.5. Sự phân bố bệnh thalalassemia trên thế giới
“Nguồn: Weatherall, 2010” [32]
Các bệnh lý Hb ngày nay không còn giới hạn trong bất kỳ vùng lãnh thổ
đặc biệt nào do sự di dân. Vì vậy, ngày càng xảy ra rộng rãi khắp thế giới và có
vai trò trong vấn đề sức khỏe toàn cầu [17].
Người ta ước tính: Mỗi năm có hơn 300.000 trẻ em sinh ra bị bệnh lý di
truyền này, trong đó có đến hơn 80% những đứa trẻ này sinh ra ở những đất
nước có thu nhập kinh tế thấp và trung bình [31].
Bảng 1.2. Ước tính số trẻ sinh ra mắc bệnh lý hemoglobin hằng năm
“Nguồn: Livingstone, 1985” [25]
Bệnh lý hemoglobin

Số trẻ

β-thalassemia thể nặng

22.989

Dị hợp tử kép β-thalassemia /HbE

19.128

Bệnh HbH

9.568

Bệnh Hb Bart’s (phù thai nhi)

5.183

HbS đồng hợp tử

217.331

Dị hợp tử kép β-thalassemia /HbS

11.074

Bệnh SC

54.736


18
β-thalassemia phân bố rộng rãi ở vùng Địa Trung Hải, Trung Đông, Ấn
Độ và Pakistan và ở khắp nơi khu vực Đông Nam Á [31].
HbE được tìm thấy ở Đông Ấn Độ, Bangladesh, Miến Điện và khắp
Đông Nam Á, tần suất rất cao ở vùng Đông Bắc Thái Lan và một vài vùng ở
Ấn Độ, Việt Nam và Indonexia. HbE khi đồng di truyền với β-thalassemia (dị
hợp tử kép HbE/β-thalassemia) thường biểu hiện lâm sàng nặng nề, ước tính
khoảng 50% dạng nặng của β-thalassemia và đây là dạng nặng nhất thường gặp
ở Đông Ấn Độ, Bangladesh và khắp Đông Nam Á [22].
1.5.2. Nghiên cứu trong nước

1.5.2.1. Nghiên cứu bệnh thalassemia theo phân tích thành phần Hb
Tại Việt Nam, việc nghiên cứu các bệnh hemoglobin đã được bắt đầu từ
năm 1963. Ở Hà Nội, đã có nhiều công trình nghiên cứu của Bạch Quốc Tuyên,
Hồ Vân, Nguyễn Đắc Lai và một số tác giả khác ở Viện Huyết học Truyền máu
trung ương, công trình nghiên cứu của Nguyễn Công Khanh, Dương Bá Trực
cùng cs ở Viện Bảo vệ sức khỏe Trẻ em. Ở thành phố Hồ Chí Minh đã có một
số nghiên cứu của Trần Văn Bé, Trần Văn Bình. Song những công trình nghiên
cứu về bệnh hemoglobin chỉ mới tập trung vào β-thalassemia và HbE.
Từ năm 1985, một số trường hợp bệnh HbH đầu tiên đã được phát hiện
tại Bệnh viện Bạch Mai và Viện bảo vệ Sức khỏe Trẻ em Hà Nội. Tại Viện bảo
vệ Sức khỏe Trẻ em, nhóm bệnh nhi trước đó được xếp vào nhóm “huyết tán
chưa rõ nguyên nhân” đã được phát hiện HbH ở hầu hết các trường hợp. Từ đó
đến nay, hằng năm đều có thêm một số bệnh nhi mới được phát hiện bệnh HbH,
một số cần phải được truyền máu định kỳ và/hoặc cắt lách [13].
Qua khảo sát 124 người dân tộc Gia Jai, Nguyễn Văn Dũng và cs (2002)
nhận thấy tỷ lệ lưu hành bệnh hemoglobin là 39% trong đó sự lưu hành βthalassemia là 5% và HbE là 34% [Error! Reference source not found.].
Nghiên cứu của Phạm Quang Vinh, Phùng Thị Hồng Hạnh (2009) trên
108 bệnh nhân thalassemia người lớn điều trị tại Viện Huyết Học Truyền Máu
Trung ương đã ghi nhận: 57% là β-thalasemia/HbE và cũng là thể nặng nhất,


19
khoảng 33% là HbH, 9% là β-thalassemia [14].
Tác giả Phan Thị Thùy Hoa, Nguyễn Duy Thăng và cs (2011) nghiên
cứu ở 130 người Kinh khỏe mạnh từ 12 xã của huyện Minh Hóa, tỉnh Quảng
Bình tham gia hiến máu tình nguyện đã cho thấy: HbE thể nhẹ chiếm 8,5%, βthalassemia thể nhẹ chiếm 10,8%. Ngoài ra, 10 trường hợp có khả năng mang
gene α-thalassemia (7,7%) và 8 trường hợp có thể mang gene α-thalassemia
(6,2%). Tần suất người Kinh mang gene thalassemia vùng miền núi này chiếm
tỷ lệ khá cao
Khi khảo sát bệnh thalassemia ở nhóm người dân tộc Mường huyện Kim

Bôi tỉnh Hoà Bình, Nguyễn Thanh Liêm và cs (2009) nhận thấy bệnh βthalassemia rất phổ biến ở dân tộc Mường, huyện Kim Bôi, tỉnh Hòa Bình với
tần suất 10,67% [8].
Sean O’Riordan và cs Việt Nam (2010) đã thực hiện nghiên cứu tình
hình bệnh thalassemia và các biến thể Hb của 9122 người thuộc các nhóm dân
tộc khác nhau ở miền Nam Việt Nam bằng phân tích Hb (kỹ thuật sắc ký lỏng
cao áp). Nghiên cứu đã ước tính số trẻ mắc bệnh được sinh ra trong một năm
(độ tin cậy 95%) như sau:
Bảng 1.3. Ước tính số trẻ mắc bệnh được sinh ra/năm của một số dân tộc ở Việt Nam
“Nguồn: O’Riordan, 2010” [26]
Dân
tộc

Kinh

Tày
Nùng

β-

β-

thalassemia

thalassemia

(ĐHT)

/HbE

80

HbH

HbBart’s

Tổng cộng

341

743

343

1507

(50 - 124)

(257 - 438)

(137- 3.060)

(92-1.033)

(536 - 4.655)

76

55

167

298

(41 - 136)

(29 - 93)

(18 - 798)

(88 - 1.027)

46

23

67

136


20
(23 - 87)
Dao

63
(17 - 187)

Raclay

0

Ede

1

(10 - 44)

(1 - 702)

(34 - 833)
63

0

(17 - 187)

2

2

71

72

(19 - 155)

(19 - 155)

STieng

56

4

60

(32 - 95)

(2 - 6)

(34 - 101)

Tổng

266

492

799

cộng

(131 - 534)

(313 - 730)

(169-3.155)

581
(1132.539)

2138
(728 - 6.958)

1.6. VÀI ĐẶC ĐIỂM CỦA TỈNH THỪA THIÊN HUẾ
Thừa Thiên - Huế là một tỉnh ven biển nằm ở vùng Bắc Trung Bộ Việt Nam
có tọa độ ở 16-16,8 Bắc và 107,8-108,2 Đông. Diện tích của tỉnh là 5.053,990 km²,
dân số theo kết quả điều tra tính đến năm 2012 là 1.115.523 người.
Thừa Thiên - Huế giáp tỉnh Quảng Trị về phía Bắc, biển Đông về phía Đông,
thành phố Đà Nẵng về phía Đông Nam, tỉnh Quảng Nam về phía Nam, dãy
Trường Sơn và các tỉnh Saravane và Sekong của Cộng hòa Dân chủ Nhân dân Lào
về phía Tây. Toàn tỉnh có 06 huyện, 02 thị xã, 01 thành phố với 152 xã, phường,
thị trấn, trong đó có thành phố Huế, huyện Phú Vang và hai huyện miền núi là
Nam Đông và A Lưới.
Thành phố Huế là khu vực đồng bằng thuộc vùng hạ lưu sông Hương và
sông Bồ, có độ cao khoảng 3-4 m so với mực nước biển, diện tích tự nhiên
71,68km2, dân số ước tính là 344,581 người (năm 2012), có 27 đơn vị hành chính


21
gồm 27 phường. Thành phố Huế là trung tâm về nhiều mặt của miền Trung như
văn hóa, chính trị, giáo dục, du lịch và đặc biệt là y tế.
Huyện Phú Vang là huyện đồng bằng ven biển và đầm phá của tỉnh Thừa
Thiên Huế. Toàn huyện có 18 xã và 2 thị trấn , năm 2013 dân số trung bình
toàn huyện có 186,784 người , mật độ dân số trung bình là 667 người/ km2 , là
địa phương có mật độ dân số cao nhất trong các huyện.
Nam Đông nằm ở thung lũng phía Đông dãy Trường Sơn với độ cao
500m so với mực nước biển, có chiều dài 37km, nơi rộng nhất là 27km, hẹp
nhất là 14km. Dân số 24.546 người (thống kê năm 2012), mật độ dân số bình
quân 37 người/km2.Toàn huyện có 10 xã và 01 thị trấn, trong đó 6 xã chủ yếu

là đồng bào dân tộc thiểu số.A Lưới là huyện miền núi thứ hai của tỉnh Thừa
Thiên Huế, có độ cao 700 m so với mực nước biển. Diện tích tự nhiên là
1.232,73 km2. Dân số 45.546 người (thống kê năm 2012), mật độ dân số bình
quân 33,8 người/km2. Toàn huyện có 20 xã và 1 thị trấn.
Cả hai huyện miền núi này đều có đặc điểm chung là điều kiện kinh tế,
văn hoá thấp. Tổng dân số hai huyện là 70.092, trong đó đồng bào dân tộc thiểu
số chiếm hơn 70%, phân bố tập trung theo các xã.
Hai huyện này trước đây là vùng dịch tễ sốt rét. Bệnh lý huyết sắc tố
thường chiếm tỷ lệ cao ở những vùng dịch tễ sốt rét do cơ chế đề kháng với loại
ký sinh trùng sốt rét này. Tình trạng hôn nhân cận huyết và gia đình đông con
vẫn xảy ra phổ biến trên địa bàn hai huyện, đặc biệt là huyện A Lưới. Đây là
những cơ hội cho các loại bệnh di truyền ngày càng lan rộng trong cộng đồng
người dân.


22


23
Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. ĐỊA BÀN VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU
Đề tài được triển khai trên địa bàn tỉnh Thừa Thiên Huế, chúng tôi chọn
3 khu vực A Lưới, Phú Vang và Thành phố Huế (và các xã, thị xã lân cận thành
phố Huế) đại diện cho các vùng địa lý - kinh tế - xã hội của tỉnh.
Thời gian nghiên cứu: Tháng 4/2016 đến tháng 5/2017
2.2. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
Phụ nữ mang thai đến khám thai tại các Trạm Y tế và Trung tâm Y tế
huyện A Lưới, Phú Vang và các Bệnh viện (Trung ương Huế, Đại học Y
Dược Huế, Đa khoa Bình Điền) thời gian từ tháng 4/2016 đến tháng 5/2017.

2.2.1. Tiêu chuẩn chọn phụ nữ mang thai vào mẫu nghiên cứu
Phụ nữ mang thai đến khám và tình nguyện tham gia sàng lọc
2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ đối với phụ nữ mang thai
Các trường hợp sau đây sẽ bị loại khỏi mẫu nghiên cứu:
- Không đồng ý hoặc từ chối tham gia tầm soát hoặc chẩn đoán trước
sinh sau khi được cung cấp thông tin.
- Thai kỳ đang có nguy cơ bị sẩy thai.
- Thai phụ có tiền sử sẩy thai tự nhiên từ 2 lần trở lên.
- Thai phụ đang mắc bệnh lý sản khoa khác như thiểu ối, nhau tiền đạo.
- Sức khỏe và tâm lý thai phụ không ổn định.
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu cắt ngang
2.3.2. Cỡ mẫu
- Cỡ mẫu được tính theo công thức dành cho nghiên cứu mô tả ước lượng
tỷ lệ:

n  Ζα/2
2

p (1  p)
Δ

2