ĐỀ CƯƠNG BÀO CHẾ TRẮC NGHIỆM

 

MỤC LỤC
A.  ĐỀ CƯƠNG THUỐC TIÊM LIDOCAIN HYDROCLORID .................................................. 3 
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................................................... 3 
CHƯƠNG 1: MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU ......................................................................................... 3 
CHƯƠNG 2: ĐẶC ĐIỂM CHẤT LƯỢNG CỦA THUỐC THÀNH PHẨM VÀ CÁC YÊU CẦU
KĨ THUẬT KHÁC ............................................................................................................................. 3 
2.1. Yêu cầu về chất lượng .............................................................................................................. 3 
2.2. Một số yêu cầu về bao bì, dụng cụ, thiết bị và điều kiện bào chế liên quan đến chất lượng
thuốc thành phẩm ............................................................................................................................ 4 
2.3. Dụng cụ, thiết bị, quy trình điều kiện bào chế ......................................................................... 4 
CHƯƠNG 3: VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................................................... 5 
3.1. Hóa chất ................................................................................................................................... 5 
3.2. Vật liệu ..................................................................................................................................... 5 
3.3. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................................................... 5 
3.3.1. Công thức có chứa adrenalin ................................................................................................. 6 
3.3.2. Công thức không có chứa adrenalin .................................................................................... 11 
CHƯƠNG 4: TIẾN HÀNH............................................................................................................... 13 
4.1. Chuẩn bị hóa chất, dụng cụ .................................................................................................... 13 
4.2. Chuẩn bị bao bì ...................................................................................................................... 13 
4.3. Quy trình bào chế ................................................................................................................... 14 
3.4. Kiểm nghiệm .......................................................................................................................... 19 
B.  THUỐC NHỎ MẮT KẼM SULFAT 0,25% ............................................................................ 23 
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................................................. 23 
I. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............................................................................................. 23 
1.1. Sơ lược về kẽm sulfat heptahydrat ..................................................................................... 23 
1.2.Công thức và lý luận: ............................................................................................................ 24 
II. NỘI DUNG - QUI TRÌNH ĐIỀU CHẾ. ................................................................................... 29 
C. THUỐC NHỎ MẮT CLORAMPHENICOL .............................................................................. 31 
1. ĐẶT VẤN ĐỀ .............................................................................................................................. 31 

2. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU ......................................................................................................... 31 
3. YÊU CẦU THUỐC THÀNH PHẨM VÀ CÁC YÊU CẦU KỸ THUẬT: .................................. 31 
3.1 Yêu cầu chất lượng: ................................................................................................................ 31 
3.2 Yêu cầu kỹ thuật: .................................................................................................................... 32 
1 
 


4. LÝ LUẬN VÀ CÔNG THỨC ĐỀ NGHỊ ..................................................................................... 33 
4.1 Hoạt chất Cloramphenicol ...................................................................................................... 33 
4.2 Dung môi hòa tan .................................................................................................................... 33 
4.3 Chất điều chỉnh pH ................................................................................................................. 34 
4.4 Chất bảo quản ......................................................................................................................... 35 
4.5 Chất đẳng trương ..................................................................................................................... 35 
4.6 Công thức pha chế 150 ml dung dịch thuốc nhỏ mắt chloramphenicol 0,4% ......................... 36 
5. QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ ............................................................................................................. 37 
5.1 Dự trù hóa chất, thiết bị .............................................................................................................. 37 
5.2 Quy trình pha chế dung dịch thuốc nhỏ mắt chloramphenicol 0,4% ...................................... 37 
5.3 Nhãn ........................................................................................................................................ 38 
5.4 Kế hoạch thực hiện ................................................................................................................. 38 
KẾ HOẠCH THỰC TẬP ..................................................................................................................... 39 
 

2 
 


A. ĐỀ CƯƠNG THUỐC TIÊM LIDOCAIN HYDROCLORID
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ngày nay, gây tê là việc không thể thiếu trong các cuộc tiểu phẫu, góp phần làm giảm đau

đớn ở bệnh nhân trong quá trình phẫu thuật. Với sự phát triển của hóa dược, hàng loạt các
hoạt chất gây tê mới đã ra đời. Từ đó đòi hỏi phải có những dạng bào chế thích hợp với các
hoạt chất mới để thuận lợi hơn và đạt hiệu quả tốt hơn trong việc sử dụng thuốc.
Có nhiều cách gây tê, trong đó có: gây tê bề mặt, gây tê thâm nhiễm, gây tê phong bế hạch
hoặc thần kinh giao cảm, gây tê tủy sống, gây tê ngoài màng cứng, gây tê vùng đường tĩnh
mạch. Nếu phân loại thuốc tê theo cấu trúc hóa học thì gồm: thuốc tê có chức ester, thuốc tê
có chức amid và các loại khác.
Lidocain là loại thuốc tiêm gây tê thuộc nhóm thuốc tê có cấu trúc amid, được sử dụng rất
nhiều trong việc gây tê bề mặt, tủy sống,… và ứng dụng nhiều trong nha khoa. Ngoài ra
Lidocain còn là thuốc tê được sử dụng trong điều trị loạn nhịp nhóm I và sử dụng trong hen
suyễn phụ thuộc corticoid. Ở đây chúng tôi nghiên cứu bào chế 1 dạng thuốc tiêm Lidocain
có thể dễ dàng sử dụng và có hiệu quả trong lâm sàng.
CHƯƠNG 1: MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Thuốc được chọn: thuốc tiêm Lidocain hydroclorid
Hàm lượng: 2% (Dược điển Việt Nam IV cho phép các hàm lượng sau: 0,5% , 1%, 2%,
4%,10%, 20%)
Gây tê bề mặt: nồng độ 2-4%
Dạng cho đơn vị đóng gói nhỏ nhất: ống thủy tinh 2 ml thuốc tiêm lidocain hydroclorid 2%
Hình thức trình bày bao bì của thành phẩm: 116 ống thủy tinh đựng trong hộp.
CHƯƠNG 2: ĐẶC ĐIỂM CHẤT LƯỢNG CỦA THUỐC THÀNH PHẨM VÀ CÁC
YÊU CẦU KĨ THUẬT KHÁC
2.1. Yêu cầu về chất lượng
- Nồng độ và hàm lượng thuốc phải đảm bảo, đạt các tiêu chuẩn định tính và định lượng được
quy định trong Dược Điển Việt Nam IV.

3 
 


- Cảm quan: dung dịch không màu, trong suốt. Thuốc tiêm phải trong suốt và không có các

tiểu phân không tan khi kiểm tra bằng mắt thường ở điều kiện quy định (phụ lục đính kèm
bên dưới)
- Thuốc tiêm phải có pH phù hợp
- Thuốc tiêm phải vô khuẩn
- Thuốc tiêm không được chứa chất gây sốt hay độc tố vi khuẩn
- Đạt yêu cầu đẳng trương
2.2. Một số yêu cầu về bao bì, dụng cụ, thiết bị và điều kiện bào chế liên quan đến chất
lượng thuốc thành phẩm
Bao bì: vật liệu thủy tinh trung tính, đạt tiêu chuẩn thủy tinh cấp I theo tiêu chuẩn quy định
trong dược điển Việt Nam.
- Trong suốt, cho phép kiểm tra được bằng mắt thuốc chứa bên trong
- Không được tương tác về vật lý hay hóa học với thuốc chứa trong nó.
- Phải bền vững, không nhả tạp vào thuốc
- Đạt độ bền cơ-lý-hóa học
- Phải kín: đảm bảo vô trùng trong thời gian bảo quản
2.3. Dụng cụ, thiết bị, quy trình điều kiện bào chế
- Đạt tiêu chuẩn GMP
- Dây chuyền thiết bị phải theo nguyên tắc liên tục-một chiều
- Sử dụng công nhân lành nghề đã trải qua quá trình huấn luyện thích hợp,
- Thiết kế nhà xưởng phù hợp,
- Thiết kế máy móc, thiết bị sản xuất sao cho dễ vệ sinh và tiệt trùng,
- Áp dụng các biện pháp phòng ngừa thích hợp nhằm làm giảm số lượng vi sinh vật trong sản
phẩm trước khi tiệt trùng,
- Thẩm định qui trình sản xuất cho tất cả các công đoạn trong dây chuyền sản xuất có nguy
cơ nhiễm khuẩn cao,
- Thiết lập và thực thi chương trình giám sát chất lượng môi trường sản xuất và các qui trình
kiểm tra trong quá trình
4 
 

CHƯƠNG 3: VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
3.1. Hóa chất
Lidocain hydroclorid, Adrenalin, Natri sulfit, Natri metabisulfit, NaCl dược dụng, nước cất
pha tiêm đạt tiêu chuẩn dược dụng theo DĐVN IV.
3.2. Vật liệu
3.2.1. Bao bì
- Liều đơn, thể tích nhỏ (2 ml) nên đựng trong ống (có thể bằng thủy tinh y tế hoặc nhựa dẻo)
- Nhãn thường được in trực tiếp trên vỏ ống, hay tạo nhãn ngay khi ép vỏ chai
- Các yêu cầu của bao bì đựng thuốc tiêm
+

Phải bền vững, không nhả tạp vào thuốc: Độ bền cơ – lý – hoá học

+

Phải kín đàm bảo vô trùng trong thơì gian bảo quản

+

Bao bì trước khi đóng phải đảm bảo sạch sẽ khô và vô khuẩn

3.2.3. Dụng cụ và thiết bị
-

Hộp inox đục lỗ, pocal, chuông chân không, máy hút chân không, đèn soi, nồi hấp.

-

Dụng cụ cân : Cân, giấy cân, mặt kính, bình chứa, muỗng cân.

Yêu cầu: cân phải được hiệu chỉnh, sạch, khô, đặt nơi bằng phẳng.
-

Dụng cụ hòa tan, đo thể tích, lọc: becher, pipet, đũa khuấy, ống đong, phễu lọc thủy tinh
xốp.

Yêu cầu: được rửa sạch, tráng nước cất và sấy khô tiệt khuẩn.
3.3. Phương pháp nghiên cứu
Lý luận thành lập công thức thuốc:
Thuốc tiêm có thành phần chính lidocain có thể được sử dụng cho 2 mục đích khác nhau:
A. Loại thuốc chống loạn nhịp (nhờ làm giảm nguy cơ rung tâm thất ở người nghi có nhồi
máu cơ tim). Loại này trong công thức không có chứa adrenalin.
B. Loại lidocain là thuốc tê tại chỗ, ngăn chặn sự phát sinh và dẫn truyền xung thần kinh
bằng cách giảm tính thấm của màng tế bào thần kinh với ion natri. Loại này trong công thức
thức thuốc có thể tương tự như thuốc chống loạn nhịp, hoặc có thêm chất gây co mạch như
adrenalin giúp lidocain được giữ lại lâu hơn tại vị trí được tiêm, kéo dài thời gian tác dụng
của lidocain, giảm độc tính của lidocain.
Dưới đây là khảo sát 2 công thức thuốc không có và có sử dụng adrenalin:
5 
 


3.3.1. Công thức có chứa adrenalin
Thành phần dự kiến của dung dịch tiêm là
- Lidocain hidroclorid: hoạt chất chính
- Adrenalin: làm chậm hấp thu, kéo dài thời gian, giảm độc tính của lidocain
- Natri bisulfit: chất chống oxy hóa
- NaOH dược dụng: chất điều chỉnh pH
- NaCl dược dụng: chất tạo dung dịch đẳng trương

- Nước cất pha tiêm
3.3.1.1. Đơn vị đóng gói nhỏ nhất
Thể tích 1 ống 2 ml, pha 116 ống thành phẩm.
Theo DĐVN IV – Phụ lục 1.19 về thuốc tiêm và thuốc tiêm truyền, thuốc tiêm có thể tích
không lớn hơn 5ml phải đáp ứng yêu cầu: thể tích mỗi ống phải từ 100-115% của thể tích ghi
trên nhãn để bù hao hụt khi sử dụng. a chọn độ hao hụt 115%. Thuốc tiêm lidocain
hydroclorid ghi nhãn thành phẩm 2% nên thể tích thật mỗi ống thủy tinh là: 2×115% = 2,3 ml
Vậy tổng thể tích là 2,3 x 116 = 266,8 ml.
Nhưng do hao hụt trong quá trình pha chế, đóng bao bì,… và để phù hợp với dụng cụ pha chế
quy mô phòng thí nghiệm, nên chọn pha 500 ml (dùng 1 bình định mức 500 ml).
3.3.1.2. Lidocain hydoroclorid:
Lidocain là bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng, thực tế không tan trong nước, rất tan
trong ethanol, chloroform, dichloromethane. Trong khi đó Lidocain hydroclorid là bột kết
tinh trắng rất dễ tan trong nước, dễ tan trong ethanol 96%. Do đó ta sử dụng dạng Lidocain
hydroclorid, có thể sử dụng nước cất pha tiêm. Đây cũng là dạng được sử dụng theo DĐVN
IV.

CH3

H
N
O
CH3

N

CH3

.HCl. H2O

CH3

Hình 3.1. Cấu trúc hóa học Lidocain hydroclorid
P.t.l: 288,8
6 
 


Lidocain hydroclorid là 2-(diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid hydroclorid
monohydrat, phải chứa từ 99,0 đến 101,0% C14H22N2O. HCl, tính theo chế phẩm khan. [1]
Do Lidocain trong công thức có 2 nhóm methyl nằm ở vị trí ortho so với nhóm amid, bảo vệ
nhóm amid, mặt khác liên kết amid bền hơn so với ester. Vì vậy Lidocain có thể bền khi hòa
tan vào dung dịch và có thể tiệt khuẩn ở nhiệt độ cao.
Lượng bột lidocain hydroclorid cần dùng để pha được 500 ml dung dịch lidocain hydroclorid
2% là 0,02 x 500 = 10 g
LIDOCAIN HIDROCLORID 10 g
3.3.1.3. Adrenalin
Ở đây ta sử dụng bột adrenalin .Tuy nhiên adrenalin là chất dễ bị oxy hóa, nên đặt ra vấn đề
cần thêm chất chống oxy hóa để bảo quản adrenalin.

Hình 3.2. Cấu trúc hóa học Adrenalin
P.t.l.: 183,2
Adrenalin tan được trong dung dịch acid vô cơ và natri hydroxyd.
Liều tối đa của adrenalin là 500 μg, nồng độ thường là 1/80000 – 1/200000. Nồng độ 1/80000
thường được dùng trong nha khoa trong khi nồng độ 1/200000 được sử dụng rộng rãi hơn
trong gây tê cục bộ.
Nồng độ adrenalin dự kiến sử dụng là 1/200000 (5 µg/ml)
Nên lượng adrenalin cần sử dụng là 5 x 10-6 x 500 = mg = 0,0025 g
ADRENALIN 0,0025 g
3.3.1.4. Chất chống oxy hóa

Lidocain hydroclorid dễ tan trong nước, trong công thức phân tử có nhóm amin bậc 3 nên dễ
bị oxy hóa trong dung dịch. Vì vậy cần cho thêm các chất chống oxy hóa vào dung dịch.
Có 2 loại chất chống oxy hóa:
7 
 


+ Các chất chống oxi hóa trực tiếp: Khử oxy và các gốc oxy hóa giúp bảo vệ hoạt chất. Các
muối natri sulfit, natri meta-bisulfit và natri bisulfit,… hay dùng trong các thuốc tiêm nước.
+ Các chất chống oxi hóa gián tiếp: theo cơ chế tạo phức với các ion kim loại (Cu2+, Pb2+,…)
vốn là các chất xúc tác phản ứng oxy hóa làm hỏng hoạt chất. Có thể dùng EDTA hoặc muối
edetat, acid citric,…
Do đây là chế phầm thuốc tiêm nên không được chứa các ion kim loại nặng như Cu2+,
Pb2+,…. Vì thế ta chọn một trong các muối natri sulfit, , natri meta-bisulfit và natri bisulfit.
Khả năng chống oxy hóa của các muối sulfit phụ thuộc vào nồng độ muối đưa vào và pH của
thuốc tiêm:
Muối Natri sulfit tác dụng tốt trong các thuốc tiêm có pH cao, muối bisulfit tác dụng tốt trong
các thuốc tiêm có pH trung tính, muối Natri meta-bisulfit tác dụng tốt trong các thuốc tiêm có
pH thấp, tuy nhiên Natri meta-bisulfit có xảy ra phản ứng với adrenalin.
Vậy nên ta chọn muối Natri bisulfit làm chất bảo quản. Tuy nhiên đây là chất không bền với
nhiệt, nên ta phải sử dụng phương pháp tiệt trùng bằng lọc. Nồng độ thường dùng của natri
bisulfit trong các thuốc tiêm là từ 0,1-1%. Ở đây ta dùng nồng độ 0,1% để tránh kích ứng và
các phản ứng mẫn cảm của muối sulfit. Nên ta sẽ dùng 0,5 g natri bisulfit cho 500 ml dung
dịch thuốc tiêm này (0,1%).
NATRI BISULFIT 0,5 g
3.3.1.5. Yêu cầu về đẳng trương
Nồng độ đẳng trương của Lidocain hydroclorid là 4,42%, do đó dung dịch Lidocain
hydroclorid 2% là dung dịch nhược trương, nếu tiêm sẽ gây hoại tử tế bào. Vì vậy cần phải sử
dụng chất đẳng trương hóa. Chất đẳng trương hóa thường sử dụng nhất là NaCl do chất này
bền trong điều kiện tiệt khuẩn, tan tốt trong nước, không ảnh hưởng đến hoạt chất, rẻ tiền và

dễ sử dụng.
Ta tính toán lượng NaCl cần thêm vào để dung dịch được đẳng trương:
Các thành phần dự kiến gây áp suất thẩm thấu:
- Lidocain hidroclorid 10 g
- Adrenalin 0,0025 g
- Natri bisulfit 0,5 g

8 
 


Tính toán lượng chất đẳng trương hóa dựa vào thông số đo được từ một dung dịch đẳng
trương: p=7,4 atm ,∆t= -0,52 oC , 0,29 Mol/L , 310 mEq/L , 285 mOsmol/L
Số mOsmol = Số Mol/L ×Số phần tử phân ly× 1000
Bảng 3.1. Các thành phần gây áp suất thẩm thấu
Thành phần

Khối lượng(g)

Phân tử lượng

Số phần tử phân ly

Lidocain.HCl.H2O

10

288,8

2

NaHSO3

0,5

104,061

3

58,44

2

NaCl

mOsmol (lidocain.HCl.H2O) =

,

28,83mOsmol/L

,

,
,

138,5 mOsmol/L

,

,

mOsmol ( NaHSO3)

mOsmol (adrenalin) =

,

0,027

,

mOsmol/L

Mà mOsmol (lidocain.HCl.H2O) + mOsmol( NaHSO3) + mOsmol(adrenalin) +
mOsmol(NaCl) = 285
mOsmol (NaCl) = 285 – 138,5 – 28,83 – 0,027 =117,643

Khối lượng NaCl là:

,

,

,

= 1,72 g

NATRI CLORID 1,72 g
3.3.1.6. Chất điều chỉnh pH

Thuốc tiêm phải có pH phù hợp với sinh lý cơ thể là hồng cầu để thuốc dễ dung nạp đồng
thời đảm bảo cho hoạt chất được hòa tan ổn định trong dung môi, giữ được hoạt tính trong
dạng thuốc được sản xuất. Nếu pH của thuốc tiêm phù hợp với pH sinh lý (7,35-7,45) sẽ
tránh được kích ứng tế bào, nhức buốt nơi tiếp xúc. Thực tế cơ thể có khả năng dung nạp
9 
 


được thuốc có pH = 2,5 – 10, tức tính tương hợp hơi nghiêng về phía acid. Một pH vượt quá
giới hạn có thể gây hoại tử tế bào và khó dung nạp thuốc. Do đó cần phải chỉnh dung dịch
thuốc tiêm về pH thích hợp.
Vì vậy trong quá trình pha chế, sau khi thêm nước pha tiêm đủ lượng 500 ml, ta thử nhanh
pH của dung dịch bằng giấy chỉ thị vạn năng. Nếu pH của dung dịch đạt tiêu chuẩn pH quy
định thì ta không cần thêm chất điều chỉnh pH. Trong trường hợp ngược lại, ta cần thêm chất
điều chỉnh pH.
Lidocain hydroclorid có khoảng pH ổn định rộng, từ 3 – 6. Theo DĐVN IV quy định, pH của
thuốc tiêm lidocain hydroclorid từ 4 – 6. Do có khoảng pH khá rộng nên có thể để nghị dùng
NaOH 10% hoặc HCl 10% để điều chỉnh pH. Hơn nữa NaOH là chất dễ kiếm, rẻ tiền, bền.
Bên cạnh đó dung dịch NaOH có tính kiềm mạnh, chỉ cần một lượng rất nhỏ để điều chỉnh
pH về trị số mong muốn, hầu như không ảnh hưởng đến áp suất thẩm thấu của dung dịch
thuốc tiêm.
Chọn thuốc tiêm có pH = 6 để tránh kích ứng và dễ dung nạp.
Lidocain hydroclorid có pKa = 7,86
Phương trình khi thêm NaOH 10% để điều chỉnh pH=6
RH+ + OH-  R + H2O



Theo phương trình Handerson – Hasselbalch : pH = pKa + log



Thay pH=6, pKa=7,86 , suy ra n R= 0,014 nRH+



n R + nRH+ =0,035 mol
n NaOH = n R = 4,8×10-4 mol

 m NaOH 10% = 4,8×10-4 ×40 = 0,019 g

Vậy thể tích NaOH 10% cần dùng là V = 0,2 ml
mOsmol NaOH =

,
,

= 1,9 mOsmol (xem như không đáng kể so với 285

mOsmol)
3.3.1.7. Công thức
NHƯ VẬY CÔNG THỨC ĐỀ NGHỊ CHO DUNG DỊCH THUỐC TIÊM LIDOCAIN
HIDROCLORID 2%:
10 
 


- Lidocain hidroclorid 10 g
- Adrenalin

0,0025 g

- NaHSO3

0,5 g

- NaCl dược dụng

1,72 g

- NaOH dược dụng vđ

pH 6

- Nước cất pha tiêm vđ

500 ml

3.3.2. Công thức không có chứa adrenalin
Thành phần dự kiến của dung dịch tiêm là
-Lidocain hidroclorid: hoạt chất chính
- Natri metabisulfit: chất chống oxy hóa
-NaOH dược dụng: chất điều chỉnh pH
-NaCl dược dụng: chất tạo dung dịch đẳng trương
-Nước cất pha tiêm
3.3.2.1. Độ lớn của lô thuốc:
Tương tự như trên
Ta pha 500 ml dung dịch thuốc tiêm lidocain 2%
3.3.2.2. Lidocain hidroclorid:
Tương tự như trên (10 g)

3.3.2.3. Chất chống oxy hóa
Trong công thức này không có Adrenaline nên chọn Natri metabisulfit là phù hợp nhất do
chất này thể hiện tính oxy hóa tốt nhất trong môi trường acid (pH thuốc tiêm từ 4 – 6)
Natri metabisulfit thể hiện hoạt tính chống oxi hóa ở nồng độ 0,1 – 0,5%. Để tránh gây kích
ứng ta dùng ở nồng độ 0,1%. Khối lượng Natri metabisulfit cần dùng: 0,1 x 500/100 = 0,5 g

11 
 


3.3.2.4. Yêu cầu về đẳng trương
Thành phần dự kiến gây áp suất thẩm thấu: lidocain hidroclorid 10 g và Natri meta bisulfit
0,5g. Lượng NaOH 10% cho vào rất nhỏ xem như không ảnh hưởng đến áp suất thẩm thấu.
Bảng 3.2. Các thành phần gây áp suất thẩm thấu
Thành phần

Khối lượng

Phân tử lượng

Số phần tử

(g)

(g/ mol)

phân ly

Lidocain.HCl.H2O

10

288,8

2

Na2S2O5

0,5

190,1

3

58,44

2

NaCl
mOsmol (lidocain) =

10  2  1000
= 138,5 (mOsmol/ L)
288,8  0,5

mOsmol (Na2S2O5) =

0,5  3  1000
15,78 (mOsmol/ L)
190,1 0,5

Mà mOsmol (lidocain) + mOsmol ( Na2S2O5) + mOsmol (NaCl) = 285

 mOsmol (NaCl) = 285 – (138,5 – 15,78) = 130,72 (mOsmol /L)
mNaCl =

130,72  0,5  58,44
= 1,9 g
2  1000

Vậy khối lượng NaCl cần dùng để đẳng trương hóa là 1,9 g.
3.3.2.5. Chất điều chỉnh pH:
Như công thức trên, ta dùng NaOH 10% để điều chỉnh pH = 6
3.3.2.6. Công thức
NHƯ VẬY CÔNG THỨC ĐỀ NGHỊ CHO DUNG DỊCH THUỐC TIÊM LIDOCAIN
HIDROCLORID 2% LÀ
Lidocain hidroclorid

10 g

Natri metabisulfit

0,5 g

NaCl dược dụng

1,9 g

NaOH dược dụng vđ

pH 6,0

Nước cất pha tiêm vđ

500 ml
12 

 


(Các chất trong thành phần thuốc đều chịu được nhiệt tiệt trùng, nên có thể tiệt trùng bằng
nhiệt ẩm)
CHƯƠNG 4: TIẾN HÀNH
Đề xuất quy trình:
4.1. Chuẩn bị hóa chất, dụng cụ
Bột lidocain, NaCl dược dụng, Natri bisulfit và Adrenalin (nếu theo công thức A), NaOH,
nước cất pha tiêm, các dụng cụ cần cho pha chế (cân, giấy cân, bình định mức, pipet pasteur,
giấy chỉ thị pH vạn năng, máy đo độ hạ băng điểm hay thẩm thấu kế), …
4.2. Chuẩn bị bao bì
Lấy 116 ống thủy tinh đầu nhọn nguyên vẹn, đồng đều.
4.2.1. Rửa ngoài:
Đặt 5 ống trong lòng bàn tay, đầu ống hướng xuống, rửa dưới vòi nước xả mạnh, dùng tay
xoa sạch bên ngoài ống, giũ cho hết nước. Tiến hành tương tự với nước cất.
4.2.2. Rửa trong:
- Nghiên khay inox, xếp ống vào đầy khay, đậy khay inox lớn lên trên.
- Đặt 1 pocal chứa sẵn nước tinh khiết vào chuông chân không.
- Đặt hộp inox chứa ống vào pocal sao cho đầu ống hướng xuống. Đậy nắp chuông chân
không.
- Hút chân không đến khi rút hết nước trong ống chuẩn thì ngừng.
- Lấy hộp inox ra, lắc để giũ bớt nước.

- Đặt 1 pocal nhỏ không chứa nước vào chuông chân không. Đặt hộp inox lên trên pocal sao
cho pocal có thể hứng nước chảy từ hộp.
- Hút chân không để nước chảy vào pocal, đến khi không còn nước chảy thì ngừng hút.
- Lặp lại thao tác rửa ống như trên đến khi nước rửa trong.
- Lấy nước rử trong pocal soi đèn để kiểm tra các tiểu phân nhìn thấy được, và kiểm tra chất
khử.
Tiến hành kiểm tra như sau:
- Mẫu thử : Cho vào bình nón 250ml: 100ml nước rửa cuối, 0,1ml H2SO4 + 0,1ml KMNO4
0,02M. Đun sôi 5 phút
- Mẫu trắng: Giống mẫu thử nhưng thay bằng 100 ml nước cất pha tiêm.
Yêu cầu : Mẫu thử phải còn màu hồng.

13 
 


-Kết thúc bằng cách tráng 1 lần với nước cất pha tiêm, thao tác tương tự như với nước tinh
khiết.
4.2.3. Bảo quản: Sấy tiệt khuẩn (160-180 oC/2h) trong tủ sấy 2 cửa.
4.3. Quy trình bào chế
4.3.1. Với công thức thuốc chứa adrenalin:
Cân, đong nguyên phụ liệu, dung
Pha chế: hòa tan, chỉnh pH, chỉnh thể
Kiểm tra pH, áp suất thẩm
Lọc trong ( lọc thủy tinh xốp G4 )
Dung dịch trong suốt (kiểm tra
bằng mắt thường)
Tiệt trùng bằng cách lọc

Đóng ống

Kiểm soát độ kín, rửa ngoài ống tiêm

Soi kiểm độ trong (từng đơn vị bằng

In (dán) nhãn 
Kiểm tra hình thức trình bày
Đóng hộp, bảo quản
Hình 4.1. Quy trình bào chế thuốc tiêm Lidocain hydroclorid trong công thức có chứa
Adrenaline
a. Cân đong nguyên liệu, dung môi
14 
 


Cân các chất như công thức pha chế.
b. Pha chế
Lần lượt hòa tan adrenalin, lidocain hydoroclorid, natri bisulfit, natri clorid trong bình định
mức, thêm nước gần đến vạch, thêm vài giọt dung dịch NaOH điều chỉnh pH đạt tiêu chuẩn 6
(kiểm tra bằng giấy chỉ thị vạn năng).
Thêm nước cất pha tiêm cho đủ 500 ml trong bình định mức. Kiểm tra pH lần nữa.
c. Lọc
Lọc qua phễu hút chân không với phễu lọc thủy tinh xốp G4.
Soi kiểm tra độ trong bằng mắt thường, nếu không đạt thì tiến hành lọc lại.
d. Lọc tiệt trùng
Sử dụng màng lọc Millipore loại có kích thước lỗ xốp 0,22 µm.
e. Đóng ống
Đóng ống bằng máy hút chân không, mỗi ống thể tích 2,2 ml.
- Rửa đầu ống bằng cách nhúng khay ống thuốc tiêm lần lượt vào nước cất pha tiêm nóng,
lạnh, nóng cho đến khi không còn đọng thuốc ở đầu ống.

- Hàn ống bằng ngọn lửa khí ga, vừa hàn vừa xoay đầu ống để đảm bảo ống được hàn kín.
- Luộc tiệt trùng ở 100oC từ 30-60 phút.
f. Kiểm soát độ kín
Kiểm tra độ kín của ống bằng cách cho ống vừa tiệt trùng (vẫn còn nóng) vào dung dịch xanh
methylen, dung dịch trong ống không được có màu xanh. Loại bỏ những ống không đạt yêu
cầu.
g. Rửa ngoài ống tiêm:
Với các dung dịch tẩy sạch, kế đó là tráng sạch và sấy khô.
h. Soi kiểm tra độ trong
Kiểm tra từng đơn vị ống theo như quy định của DĐVN IV (phụ lục bên dưới).
i. In (dán) nhãn : Theo thông tư số 04/2008/TT-BYT của Bộ trường Bộ y tế về việc hướng
dẫn ghi nhãn thuốc.
15 
 


Nhãn trên ống
KHOA DƯỢC - ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH
41 ĐINH TIÊN HOÀNG - P. BẾN NGHÉ - Q 1 - THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
THUỐC TIÊM
LIDOCAIN HYDROCLORID 2%
Ống 2ml
Công thức:

Lidocain hydroclorid ………… 40mg
Adrenalin

…………. 0,01 mg

Natri bisulfit

………… 2 mg

Tá dược

…vđ…… 2 ml

Ngày pha chế:
Hạn dùng :

Nhãn trên hộp
KHOA DƯỢC - ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH
41 ĐINH TIÊN HOÀNG - P. BẾN NGHÉ - Q 1 - THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
Rx

THUỐC TIÊM LIDOCAIN HYDROCLORID 2%

THUỐC BÁN THEO ĐƠN

Hộp 116 ống 2 ml

Công thức cho 1 ống
Lidocain hydroclorid ...................0,04 g

Ngày SX:

Adrenalin .....................................0,01 mg
Natri bisulfit ................................2 mg

HD:

Tá dược vđ...................................2 ml

Lô SX

Chỉ định:

Số ĐK:

Cách dùng:

Bảo quản:

16 
 


4.3.2. Với công thức thuốc không chứa adrenalin
a. Cân đong nguyên liệu, dung môi
Cân các chất như công thức pha chế
b. Pha chế
Lần lượt hòa tan lidocain hydoroclorid, natri clorid trong bình định mức, thêm nước gần đến
vạch, thêm vài giọt dung dịch NaOH điều chỉnh pH đạt tiêu chuẩn 6 (kiểm tra bằng giấy chỉ
thị vạn năng).
Thêm nước cất pha tiêm cho đủ 500 ml trong bình định mức.
Kiểm tra pH lần nữa.
c. Lọc
Lọc qua phễu hút chân không với phễu lọc thủy tinh xốp G4.
Soi kiểm tra độ trong bằng mắt thường, nếu không đạt thì tiến hành lọc lại.
d. Đóng ống

Tương tự như đóng ống thuốc tiêm lidocain chứa adrenalin.
e. Tiệt trùng
121 oC / 15-30’ (nồi hấp)
f. Kiểm soát độ kín, rửa ngoài ống tiêm, soi kiểm tra độ trong: tương tự như với ống thuốc
tiêm lidocain chứa adrenalin
g. In (dán) nhãn
theo thông tư số 04/2008/TT-BYT của Bộ trường Bộ y tế về việc hướng dẫn ghi nhãn thuốc.

17 
 


Cân, đong nguyên phụ liệu, dung môi
 
 

Pha chế: hòa tan, chỉnh pH, chỉnh thể
Kiểm tra pH, áp suất thẩm

 
 

Lọc trong ( lọc thủy tinh xốp G4 )
Dung dịch trong suốt (kiểm
tra bằng mắt thường)

 
 
 

Đóng ống

Kiểm soát độ kín, rửa ngoài ống tiêm

 
 

Soi kiểm độ trong (từng đơn vị bằng

Tiệt trùng (121oC / 15-30’ (nồi hấp)

In (dán) nhãn
Kiểm tra hình thức trình bày
Đóng hộp, bảo quản
Hình 4.2. Quy trình bào chế thuốc tiêm Lidocain hydroclorid trong công thức không chứa
Adrenalin.

18 
 


Nhãn trên ống
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
41 Đinh Tiên Hoàng – Quận 1 – Tp. Hồ Chí Minh
THUỐC TIÊM IV LIDOCAIN 2%
Ống 2 ml
Công thức:
Lidocain hydroclorid ............. 0,04 g
Natri metabisulfit .................. 2 mg

Ngày SX:

Tá dược vđ ............................ 2 ml

HD:

Lô SX

Số ĐK:

Nhãn trên hộp
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
41 Đinh Tiên Hoàng – Quận 1 – Tp. Hồ Chí Minh
Rx

THUỐC TIÊM IV LIDOCAIN 2%

THUỐC BÁN THEO ĐƠN

Hộp 116 ống 2 ml

Công thức cho 1 ống
Lidocain hydroclorid ...................0,04 g
Natri metabisulfit.........................2 mg

Ngày SX:

Tá dược vđ...................................2 ml

HD:

Chỉ định:

Lô SX

Cách dùng:

Số ĐK:

Bảo quản:
3.4. Kiểm nghiệm
Thực hiện kiểm định theo chuyên luận trong dược điển Việt Nam (phần phụ lục).

19 
 


PHỤ LỤC:
1.Chuyên luận lidocain hydroclorid trong dược điển Việt Nam (trích)
Tính chất
Dung dịch trong, không màu.
pH
4,0 - 6,0 (Phụ lục 6.2)
Định tính
A. Lấy một thể tích chế phẩm tương đương 0,1 g lidocain hydroclorid, kiềm hoá bằng dung
dịch natri hydroxyd 5 M (TT). Lọc lấy tủa, rửa tủa bằng nước. Hòa tan tủa trong 1 ml ethanol
96% (TT), thêm 0,5 ml dung dịch cobalt (II) clorid 10% và lắc 2 phút. Xuất hiện tủa màu
xanh.
B. Lấy một thể tích chế phẩm chứa 0,1 g lidocain hydroclorid, thêm 10 ml dung dịch bão hoà
acid picric (TT). Lọc lấy tủa, rửa bằng nước, sấy khô ở 105 ºC, nhiệt độ nóng chảy của tủa

khoảng 230º ± 1ºC (Phụ lục 6.7)
C. Phải cho phản ứng của ion clorid (Phụ lục 8.1).
2,6-Dimethylanilin
Lấy một thể tích chế phẩm có chứa 25 mg lidocain hydroclorid, thêm nước thành 10 ml, kiềm
hoá bằng dung dịch natri hydroxyd 2 M (TT) rồi chiết bằng cloroform (TT) 4 lần, mỗi lần 5
ml, mỗi lần đều lọc qua cùng một phễu có natri sulfat khan (TT). Dịch chiết cloroform được
bốc hơi dưới áp suất giảm (2kPa). Hòa cắn trong 2 ml methanol (TT), thêm 1 ml dung dịch 4dimethylamino benzaldehyd 1% trong methanol (TT) và 2 ml acid acetic băng (TT), để yên ở
nhiệt độ phòng 10 phút. Song song tiến hành một mẫu đối chiếu, thay chế phẩm bằng 10 ml
dung dịch đối chiếu 2,6-dimethylanilin (TT) (1

g/ ml) trong nước. Màu vàng của mẫu thử

không được đậm hơn màu của mẫu đối chiếu.
Định lượng
Lấy chính xác một thể tích chế phẩm chứa khoảng 0,1 g lidocain hydroclorid, kiềm hoá bằng
dung dịch natri hydroxyd 2 M (TT), chiết 3 lần, mỗi lần với 20 ml cloroform (TT), rửa mỗi
dịch chiết với cùng một lượng 10 ml nước, lọc dịch chiết qua giấy lọc đã thấm ướt với
cloroform (TT), rửa giấy lọc bằng 10 ml cloroform (TT). Tập trung toàn bộ dịch rửa và dịch

20 
 


lọc. Chuẩn độ bằng dung dịch acid percloric 0,02 N (CĐ), dùng dung dịch tím tinh thể (TT)
làm chỉ thị.
1 ml dung dịch acid percloric 0,02 N (CĐ) tương đương với 5,776 mg C14H22N2O.HCl.H2O.
Hàm lượng lidocain hydroclorid từ 95,0 đến 105,0% so với hàm lượng ghi trên nhãn.
2. Dược điển Việt Nam IV-Xác định độ trong (tiểu phân nhìn thấy bằng mắt thường)
Tiểu phân trong thuốc tiêm và thuốc tiêm truyền là các hạt nhỏ không hoà tan, linh động,
không phải là bọt khí, có nguồn gốc ngẫu nhiên từ bên ngoài.

Phép thử này là qui trình đơn giản để đánh giá độ trong thuốc tiêm và thuốc tiêm truyền.
Dụng cụ
Thiết bị là một bộ dụng cụ để soi bao gồm:
- Bảng màu đen bề mặt mờ, kích thước thích hợp, gắn thẳng đứng.
- Bảng màu trắng không loá (không bóng), kích thước thích hợp, gắn thẳng đứng bên cạnh bảng
màu đen.
- Hộp đèn có thể điều chỉnh với nguồn ánh sáng trắng được che chắn thích hợp và bộ khuếch
tán ánh sáng thích hợp (như nguồn sáng bao gồm hai đèn huỳnh quang 13W, mỗi ống dài 525
mm). Cường độ chiếu sáng tại vùng soi phải duy trì từ 2000 lux đến 3750 lux. Có thể phải sử
dụng cường độ cao hơn đối với đồ chứa là thủy tinh màu hoặc plastic.
Cách tiến hành
Nếu không có chỉ dẫn khác trong chuyên luận riêng, lấy ngẫu nhiên 20 đơn vị. Loại bỏ mọi
nhãn mác dán vào đồ chứa, rửa sạch và làm khô bên ngoài. Lắc nhẹ hay lộn đi, lộn lại chậm
từng đơn vị, tránh không tạo thành bọt khí và quan sát khoảng 5 giây trước bảng màu trắng.
Tiến hành lặp lại trước bảng màu đen.
Đánh giá kết quả
Nếu có không quá một đơn vị có tiểu phân nhìn thấy bằng mắt thường, tiến hành
kiểm tra lại với 20 đơn vị khác lấy ngẫu nhiên. Chế phẩm đạt yêu cầu phép thử, nếu
có không quá một đơn vị trong số 40 đơn vị đem thử có tiểu phân nhìn thấy bằng
mắt thường.

21 
 


TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Dược điển Việt Nam IV, phụ lục 1.19, phụ lục 11.8, phụ lục 17.1, phụ lục 17.3.
2. Lê Quang Nghiệm (2014), Bào chế và sinh dược học (Tập 1), tr.117-193
3. Sweetman Sean C (2009), Martindale: The Complete drug Reference (36th
edition), Pharmaceutical Press, London, p.1862-1864

4. Felton Linda (2013), Remington: Essentials of Pharmaceutics, Pharmaceutical
Press, London, p.292.
5. Zsigmond, E. K. (1983). "Bolus" injections of lidocaine, 249(1), 20.

22 
 


B. THUỐC NHỎ MẮT KẼM SULFAT 0,25%
ĐẶT VẤN ĐỀ
I. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
1.1. Sơ lược về kẽm sulfat heptahydrat
ZnSO4.7H2O là bột kết tinh trắng hoặc tinh thể trong suốt không màu, không mùi, dễ lên hoa
khi để ngoài không khí khô, rất tan trong nước, dễ tan trong glycerin, thực tế không tan trong
ethanol 96%.
1.1.1.Yêu cầu về chất lượng theo DĐVN IV
– Hàm lượng ZnSO4.7H2O phải đạt từ 95,0 đến 105,0% so với hàm lượng ghi trên nhãn
– Dung dịch trong suốt, không màu.
– Dung dịch phải cho các phản ứng của các ion kẽm và sulfat.
– pH từ 4,5 đến 5,5.
1.1.1.1. Yêu cầu về chính xác – tinh khiết – trong suốt:
- Giới hạn cho phép về thể tích: +10% (phụ lục 1.14)
- ZnSO4.7H2O phải là loại dược dụng hoặc có độ tinh khiết cao.
- Dung môi sử dụng là nước cất pha tiêm.
- Dung dịch thuốc nhỏ mắt phải trong suốt, không có các tiểu phân quan sát được bằng mắt
thường.
1.1.1.2. Yêu cầu về sự vô khuẩn của thuốc nhỏ mắt:
- Đối với thuốc nhỏ mắt dùng nhiều lần cần đảm bảo vô khuẩn trong suốt thời gian sử dụng
- Để đảm bảo nồng độ trị liệu, và giúp tiêu diệt các vi khuẩn nấm mốc có thể xâm nhập trong
thuốc nhỏ mắt, việc dùng thêm chất bảo quản là cần thiết.

1.1.1.3. Yêu cầu về độ đẳng trương:
- Thuốc nhỏ mắt phải đẳng trương để tránh gây kích ứng mắt, nước mắt tiết nhiều và đẩy
thuốc ra ngoài
- Dược điển Pháp yêu cầu pha chế thuốc nhỏ mắt có ∆t= -0,56
1.1.1.4. Yêu cầu của chất đẳng trương hóa:
- Không tương kỵ với các thành phần khác trong công thức
- Không có tác dụng dược lý riêng
- Không gây kích ứng mắt
- Chất đẳng trương hóa thông dụng là natri clorid (NaCl)
1.1.1.5. Yêu cầu về bao bì, dụng cụ, thiết bị và điều kiện bào chế:
23 
 


- Lọ nhựa chuyên dụng.
- Đồ đựng bằng chất dẻo cho các chế phẩm nhỏ mắt có thể được chế tạo từ các polymer có
khối lượng phân tử đồng nhất trong một khoảng nhất định. Có thể dùng polypropylen hoặc
đồng polymer của propylen với không quá 25 % ethylen hoặc hỗn hợp polypropylen và
không quá 25% polyethylen và thường có thêm các chất hoá dẻo, ổn định, chống oxy hoá, tạo
màu, làm trơn (phụ lục 17.3.3)
- Đồ đựng thuốc nhỏ mắt phải có đủ độ trong cần thiết để kiểm tra được bằng mắt độ trong
của dung dịch hay độ đồng nhất của hỗn dịch nhỏ mắt chứa trong đó. Đồ đựng thuốc nhỏ mắt
phải vô khuẩn và không có tương tác về mặt vật lý hay hoá học với thuốc (phụ lục 1.14)
- Những nguyên liệu làm đồ đựng không được có thành phần có thể chiết ra một lượng chất
làm giảm hoạt lực và giảm tính ổn định hoặc làm tăng độc tính của thuốc.
- Khi đựng thuốc, chất dẻo không được hấp thụ hoạt chất thuốc lên bề mặt và không được để
cho thuốc thấm vào trong chất dẻo.
- Nút để đậy kín đồ đựng là một phần của đồ đựng, đồng thời phải có biện pháp thích hợp
như xi sáp, hàn,..để khi đóng nút đồ đựng phải có độ kín đạt yêu cầu.
- Các dụng cụ, thiết bị và đồ đựng dùng trong pha chế - sản xuất phải sạch và vô khuẩn

- Điều kiện pha chế: vô khuẩn, đạt tiêu chuẩn GMP
1.1.2. Chỉ định.
– Viêm kết mạc cấp và mạn tính, viêm kết mạc dị ứng
– Đau mắt hột, đau mắt đỏ, viêm bờ mi, lẹo mắt
– Rửa mắt, phòng ngừa các bệnh về mắt do khói, gió bụi gây nên
1.1.3. Bảo quản.
Trong bao bì kín, nơi khô mát, tránh ánh sáng.
1.2.Công thức và lý luận:
1.2.1. Công thức 1.
Cho dung dịch ZnSO4 0,5%.
ZnSO4.7H2O dược dụng
Acid boric
Natri acetat
Dung dịch methyl paraben 20%
NaCl dược dụng vđ
Nước cất pha tiêm vừa đủ

24 
 


Theo DĐVN IV, dung dịch thuốc nhỏ mắt Kẽm sulfat nồng độ 0,5 % pH = 4,0 - 5,5. Dung
dịch này có pH thấp hơn so với pH sinh lý của mắt. Tính acid của dung dịch thuốc nhỏ mắt
này có thể được trung hòa bởi hệ đệm của mắt.
1.2.1.1. Quy mô điều chế
Điều chế 20 lọ 10 ml.
Tổng thể tích điều chế: 200 ml.
1.2.1.2. Tính toán
Tính toán cho 200 ml dung dịch
1.2.1.2.1. Hoạt chất:

Khối lượng ZnSO4 có trong dung dịch: mZnSO4 = 0,5%.200 ml. = 1 g
Khối lượng ZnSO4.7H2O cần dùng: mZnSO4.7H2O = 0,5% .200 ml.286/160 = 1,78 g
1.2.1.2.2. Dung dịch đệm:
Sử dụng hệ đệm acid boric – Natri acetat:
Hệ đệm này gồm 2 dung dịch đệm:
- Dung dịch đệm 1: pH = 7,6 có dung dịch Na acetat 2%
Na acetat, 3H2O 20 g
Nước cất vđ 1000ml
- Dung dịch đệm 2: pH = 5 có dung dịch acid boric 1,9%
Dung dịch 1

Dung dịch 2

pH

5

100

5,00

30

70

6,50

50

50

6,74

100

5

4,40

Chọn tỉ lệ dung dịch 1: dung dịch 2 là 5:100 để đệm pH = 5,00. ( 4-5,5)
Lượng natri acetat cần dùng: m Natri Acetat = 2% x 5 = 0,1 g
Lượng acid boric cần dùng: mAcid boric = 1,9%.100 ml = 1,9 g
1.2.1.2.3. Chất bảo quản:
Dung dịch thuốc nhỏ mắt ZnSO4 có pH acid. Cần dùng chất bảo quản có thể hoạt động được
trong vùng pH này và không tương kị với các thành phần khác của thuốc.
Methyl paraben là một chất bảo quản thông dụng và an toàn, hoạt động ở pH 4 – 8, ở 25 oC
có độ tan trong nước 1:400 (khoảng 0,25% hay 2500 μg/ml), nồng độ thường dùng cho thuốc
nhỏ mắt 0,015 – 0,2% (150 – 2000 μg/ml). Phổ kháng khuẩn của methylparaben rộng, tác
25