thuốc saxagliptin lịch sử

SAXAGLIPTIN
1.Giới thiệu chung về thuốc:
1.1 Nguồn gốc và lịch sử phát triển
Tùy theo tình trạng thiếu hụt insulin, người ta phân biệt đái tháo đường làm 2 loại: đái tháo đường type 1 và đái tháo đường
type 2.
Đái tháo đường type 1 có sự thiếu insulin tuyệt đối do tế bào beta (tế bào tiết ra insulin) của tuyến tụy bị quá trình tự miễn
gây hủy hoại hoàn toàn. Đái tháo đường týp 1 thường xảy ra ở người trẻ tuổi, và trong điều trị, bắt buộc phải dùng insulin (vì
vậy, đái tháo đường týp 1 còn gọi là đái tháo đường phụ thuộc insulin).
Đái tháo đường type 2, có sự thiếu insulin tương đối do giảm tiết insulin hoặc có sự đề kháng insulin , tức là sự tiết insulin
không thiếu nhưng insulin không nhạy cảm, không cho tác dụng trên các cơ quan đích (như mô cơ, mô gan). Đái tháo đường
type 2 thường xảy ra ở người trên 40 tuổi và có thể bị béo phì. Điều trị đái tháo đường type 2, thông thường không dùng đến
insulin mà dùng thuốc hạ đường huyết loại uống. Trong đái tháo đường type 2, sự thiếu insulin do 3 bất thường: giảm tiết
insulin, đề kháng insulin (do giảm tác dụng của insulin trên tế bào mô đích, đặc biệt là tế bào cơ) và tăng sản xuất glucose từ
gan.
Ngoài can thiệp thay đổi lối sống (vận động và chế độ ăn và giáo dục) là phần cơ bản quan trọng, chưa lúc nào như hiện nay,
thầy thuốc có nhiều thuốc điều trị bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) theo đúng cơ chế. Không chỉ kiểm soát đường huyết, mà còn
nhắm đến tính an toàn cho tim mạch, ít ảnh hưởng bất lợi trên lipid máu, bảo tồn được hoặc ít làm suy giảm chức năng tế
bào β tụy và cải thiện tình trạng đề kháng insulin tại mô gan, cơ, mỡ, cơ tim. Cơ chế tác dụng của các thuốc trị đái tháo
đường type 2 dạng uống nói chung giải quyết vấn đề giảm khả năng tiết insulin của các tế bào bêta tuyến tụy do tế bào bêta
bị hủy hoại, có kèm theo hoặc không kèm theo sự kháng insulin của tế bào mô đích là tế bào mô cơ.
Từ thập niên 60, các khoa học gia đã chú ý đến vai trò của hệ tiêu hóa trong việc bài tiết insulin.
Hiện nay, người ta phát hiện sự giảm khả năng tiết insulin của các tế bào bêta còn bị chi phối bởi các hormon peptid có tên
incretin do niêm mạc đường tiêu hóa tiết ra khi thức ăn thức uống đi qua dạ dày-ruột. Ở người bình thường khi có kích thích
của thức ăn, ruột tiết ra chất trung gian giúp bài tiết insulin (hiệu ứng incretin). Nhưng ở người ĐTĐ type 2 hiệu ứng này
giảm rõ rệt. Hai hormon thuộc nhóm này là GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide) do tế bào K ở hỗng tràng bài tiết
và GLP-1 (glucagon-like peptide-1) do tế bào thần kinh-ruột L của hồi tràng tiết, trong đó có GLP-1 là hormon có tác dụng
mạnh nhất, GLP-1 gây hạ đường qua nhiều cơ chế: kích thích bài tiết insulin phụ thuộc glucose, giảm tiết glucagon ở tụy,
làm chậm thức ăn từ dạ dày xuống ruột và tác động lên não ức chế sự thèm ăn, tăng trưởng và biệt hóa tế bào β (ở động vật),
cơ thể tạo sự kích thích tế bào bêta tiết ra insulin để hạ hàm lượng glucose trong máu xuống đến mức cần thiết.
Hầu hết GLP-1 nội sinh bị enzym DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4) phân cắt nhanh sau khi phóng thích vài phút. Men DPP-4
là men serin protease ở màng tế bào, có nhiều tại thận, ruột, tủy xương, gan, tụy, nhau thai, tuyến ức, lách, tế bào thượng bì,

tế bào nội mô mạch máu, tế bào dòng lympho và dòng tủy. Biết được cơ chế của sự giảm tiết insulin do các incretin, đặc biệt
do GLP-1 gây ra và cơ chế hủy incretin, người ta phát minh ra 2 loại thuốc mới trị đái tháo đường týp 2 theo cơ chế sau:
Thuốc tăng cường hoặc bắt chước incretin
Năm 1995, exenatid là thuốc tổng hợp đầu tiên thuộc nhóm này được đưa ra thị trường để trị đái tháo đường type 2 theo cơ
chế giống như GLP-1 và bền vững với tác dụng phá hủy của DPP-4, Exenatid còn được gọi là chất chủ vận GLP-1 hay chất
bắt chước GLP-1, là một polypeptid cấu tạo bởi 39 acid amin. Exenatid có cấu trúc tương tự đến 53% so với GLP-1 và được
tìm ra nhờ sự phát hiện hợp chất exendin-4 có trong nước bọt của kỳ nhông (lizard) có tên Gila monster (tên khoa học
Heloderma suspectum) sống ở một số bang ở miền Tây Nam nước Mỹ.
Dùng exenatid không cần điều kiện là niêm mạc đường tiêu hóa phải có khả năng tiết ra incretin tức GLP-1 (vì đã có chất
thay thế GLP-1) nhưng nhược điểm của thuốc này là phải dùng đường tiêm giống như insulin. Exenatid được bào chế dưới
dạng tiêm dưới da, khi dùng liều 10mcg exenatid, nồng độ thuốc tối đa sẽ đạt sau 1,2 giờ. Thời gian bán thải vào khoảng 2,4
giờ. Thuốc được khuyến cáo tiêm 2 lần trong ngày, liều ban đầu mỗi lần 5mcg, lưu ý tiêm 1 giờ trước khi ăn (không được
tiêm sau khi ăn).
Sau 1 tháng dùng liều ban đầu, mỗi lần 5mcg, có thể tăng liều đến 10mcg. Tác dụng phụ của thuốc: buồn nôn, ói, tiêu chảy,
chán ăn, sút cân, nhức đầu, chóng mặt. Thuốc có thể dùng phối hợp với các loại trị đái tháo đường týp 2 khác tùy theo chẩn
đoán và chỉ định thuốc của bác sĩ. Chỉ định của exenatid hiện nay thường là kết hợp với metformin hoặc sulfonylure (ở giai
đoạn phải kết hợp 2 thuốc) hoặc với cả hai (ở giai đoạn phải kết hợp 3 thuốc).[2]
Thuốc ức chế enzym phân hủy incretin, cụ thể là DPP-4


Cuối năm 2006, thuốc ức chế DPP-4 đầu tiên được đưa ra thị trường là sitagliptin. Thuốc thứ hai thuộc nhóm là vildagliptin
cũng đã được chấp nhận dùng trong điều trị. Thuốc ức chế DPP-4 do bất hoạt enzym phá hủy GLP-1 nên kéo dài đời sống
của hormon này. Vì vậy, điều kiện dùng các thuốc nhóm này là niêm mạc đường tiêu hóa phải còn khả năng tiết ra GLP-1.
Ưu điểm của thuốc là dùng dạng viên uống. Sitagliptin cải thiện đáng kể mức HbA1C khi dùng một mình hoặc kết hợp (với
metformin hoặc TZD), sitagliptin có thể làm giảm HbA1C 0.6-0.9%.
Đặc biệt, sitagliptin không gây tăng cân, không gây tụt đường huyết quá đáng. Chỉ định hiện nay của thuốc ức chế DPP-4 là
kết hợp với thuốc hạ đường huyết khác như kết hợp với metformin hoặc với sulfonylure hoặc TZD (ở giai đoạn kết hợp 2
thuốc) hoặc kết hợp với cả 2 vừa kể (ở giai đoạn kết hợp 3 thuốc). Đã có thuốc kết hợp sẵn thuốc ức chế DPP-4 với
metformin đưa ra thị trường như sitaglipptin/metformin hay vildagliptin/metformin.
Hiện nay, các thuốc trị đái tháo đường týp 2 mới chưa được lưu hành trong thị trường thuốc ở Việt Nam, hy vọng trong thời

gian ngắn nữa ở ta sẽ dùng các thuốc này một cách rộng rãi.[2]

Thuốc ức chế DPP-4 vì vậy giúp kéo dài T½ của các incretin điều hòa bài tiết insulin và glucagon. Bốn thuốc ức chế DPP-4
hiện có trong điều trị ĐTĐ type 2 là sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, và linagliptin. Sitagliptin là thuốc đầu tiên được
FDA chấp thuận vào tháng 10/2006, và saxagliptin vào tháng 7/2009. Vildagliptin được cho phép sử dụng trước tiên tại Liên
đoàn Châu Âu, sau đó mới tới Hoa Kỳ. Linagliptin được FDA duyệt vào tháng 5/2011. Alogliptin (Nesina® ) tuy được phép
lưu hành tại Nhật, nhưng tháng 3 vừa qua, FDA vẫn yêu cầu công ty Takeda cung cấp thêm bằng chứng trước khi phê chuẩn.
[1]
1.2 Đặc điểm chung của nhóm thuốc:
Thuốc ức chế DPP-4 nói riêng và nhóm incretin nói chung là nhóm thuốc mới nhưng là một công cụ cơ bản cho điều trị
ĐTĐ týp 2. Thuốc hiệu quả không thua kém những nhóm thuốc viên hạ đường huyết khác đã có. Chúng dễ được chấp nhận
rộng rãi trên lâm sàng vì nguy cơ hạ đường huyết thấp, không có tác dụng phụ nặng nề, tiện dùng một lần trong ngày dưới
dạng đơn trị hoặc kết hợp với metformin (viên 2 trong 1 gọn nhẹ) và ít đòi hỏi điều chỉnh liều (khác với nhóm sulfonylurea).
Do không gây tăng cân, chúng được chọn dùng cho người bệnh có rối loạn chuyển hóa, béo bụng. Một lợi điểm khác của
nhóm ức chế DPP-4 là khá an toàn cho người có bệnh thận trung bình và nặng (giảm liều), trong khi nhóm đồng vận GLP-1,
sulfonylurea, metformin bị chống chỉ định. Lựa chọn thuốc này cần dựa vào đặc điểm người bệnh và điều kiện kinh tế. Cần
thời gian để có thể khẳng định thêm những tác động lâu dài của nhóm thuốc này, nhất là trên tim mạch, xương khớp, và đặc
tính bảo tồn tế bào β tụy.[1]
2.Tác dụng dược lực và lợi ích của thuốc:
2.1 Dược lực:
Saxagliptin ức chế enzym dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) dẫn đến nồng độ incretin hoạt tính kéo dài. Nó làm tăng nồng
độ tuần hoàn của polypeptide insulun phụ thuộc glucose và glucagon-like peptide-1 (GLP-1) kích thích sự bài tiết insulin
trong tế bào β tụy theo cách thức phụ thuộc glucose. Nó cải thiện kiểm soát đường huyết bằng cách giảm nồng độ glucose
huyết lúc đói và sau ăn uống ở bệnh nhân đái thái đường type 2.[3]
2.2 Lợi ích:
Mạnh hơn sitagliptin và vildagliptin gấp 10 lần. Khi phối hợp với metformin liều 2,5, 5 và 10mg, HbA1c giảm được 0,73%,
0,83%, 0,72%.[4] Trong một nghiên cứu dùng saxagliptin đơn thuần liều cao trong 6 tuần rồi liều thấp trong 12 tuần, kết quả
cho thấy ở liều thấp thuốc giảm HbA1C 0,7–0,9% trong khi giả dược chỉ giảm 0,3% (HbA1c ban đầu là 7,9%); thân trọng
giảm khoảng -1,3 kg đến -0,5 kg không liên quan đến liều, tăng HOMA-B đến 16,9–24,7% sau 12 tuần.[5] So với giả dược,
saxagliptin làm tế bào β tăng đáp ứng với glucose cả lúc đói lẫn sau ăn. Tuy chuyển hóa tại gan, nhưng không cần giảm liều

khi có bệnh lý gan.[1]

Tài liệu tham khảo:
1. />2. />3. />

4. Rosenstock J, Sankoh S, List JF (2008). Glucose-lowering activity of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor saxagliptin in
drug-naive patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab;10:376–86.
5.DeFronzo RA, Hissa MN, Garber AJ (2009). The efficacy and safety of saxagliptin when added to metformin therapy in
patients with inadequately controlled type 2 diabetes with metformin alone. Diabetes Care;32:1649– 55.