Nghiên cứu thế giới thực về NOAC: Mảnh ghép dữ liệu hoàn chỉnh trong thực hành lâm sàng

Nghiên cứu thế giới thực về NOAC:
Mảnh ghép dữ liệu hoàn chỉnh

trong thực hành lâm sàng

TS Hồ Huỳnh Quang Trí
Viện Tim TP HCM


Thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên
có chứng (Randomized Controlled Trial – RCT)

Tiêu chuẩn
chọn bệnh;
Tiêu chuẩn
loại trừ

Tóm tắt qui trình thực hiện:
- Tuyển chọn bệnh nhân dựa vào các tiêu chuẩn chọn bệnh/loại trừ
- Phân ngẫu nhiên bệnh nhân vào nhóm điều trị và nhóm chứng
- Sau một thời gian theo dõi, tổng kết tỉ lệ bị biến cố kết cục ở 2 nhóm
 Điều trị được khảo sát tốt hơn chăm sóc qui ước? (phép kiểm thống kê)


Vì sao cần dựa vào kết quả của TNLS phân nhóm
ngẫu nhiên để đánh giá lợi ích của một liệu pháp?
• Nhiều nghiên cứu quan sát trong thập niên 1980 và đầu thập niên
1990: Dùng hormon thay thế (estrogen ± progestin) cho phụ nữ sau
mãn kinh giảm nguy cơ bệnh mạch vành và nguy cơ gãy xương do
loãng xương.
• Nghiên cứu Nurses’ Health Study (48.470 phụ nữ sau mãn kinh, theo

dõi 10 năm): Điều trị bằng estrogen giảm 44% (p < 0,001) nguy cơ
NMCT/chết do bệnh mạch vành (N Engl J Med 1991; 325:756-762).

“Benefits (for CHD, osteoporosis) outweigh risks
(breast cancer) and side effects…
All post-menopausal women should be taking ERT”

(CNN, April 10th , 1997)


Nghiên cứu Women’s Health Initiative
• TNLS phân nhóm ngẫu nhiên trên 16.608 phụ nữ sau mãn kinh, tuổi
50-79, không có bệnh.
• Can thiệp: Phối hợp estrogen (0,625 mg) + medroxyprogesterone
acetate (2,5 mg) hoặc placebo.
• Theo dõi trung bình: 5,2 năm.
• Kết quả: Phối hợp estrogen + progestin
● ↑ 29% nguy cơ NMCT/chết do bệnh mạch vành
● ↑ 41% nguy cơ đột quị
● ↑ gấp 2 nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch
● ↑ 26% nguy cơ ung thư vú
● ↓ 34% nguy cơ gãy xương chậu

JAMA 2002;288:321-333.


Xếp hạng các kiểu nghiên cứu
đánh giá lợi ích của một liệu pháp mới

ESC Guidelines


Ưu và nhược điểm của thử nghiệm lâm sàng
phân nhóm ngẫu nhiên
Ưu điểm:
• Tiêu chuẩn chọn bệnh & loại
trừ rõ ràng
• Phân ngẫu nhiên, mù đôi
• Qui trình can thiệp và theo dõi
chặt chẽ
• TCĐG được định nghĩa cụ thể
 Hiệu quả của liệu pháp được
đánh giá một cách không thiên
vị trong mẫu nghiên cứu.

Nhược điểm:
• Small (cỡ mẫu nhỏ)
• Short (theo dõi ngắn)
• Selected (BN chọn lọc)
• Specific (TCĐG chuyên biệt)
*Small & short: không phát hiện được các
biến cố ngoại ý hiếm gặp, không ghi nhận
được lợi ích dài hạn của một liệu pháp.


Nghiên cứu quan sát trong thế giới thực:
Nguồn dữ liệu lấy từ đâu?
• Hồ sơ sức khỏe điện tử (electronic health record).
• Cơ sở dữ liệu để yêu cầu thanh toán bảo hiểm (reimbursement

claim database): ví dụ Medicare, Truven Marketscan.
• Nghiên cứu sổ bộ (patient registry): được thực hiện/tài trợ bởi
các viện nghiên cứu, hội chuyên khoa, quỹ tư nhân, cơ quan nhà
nước, công ty dược phẩm.
• Nghiên cứu không can thiệp, điều tra y tế.


Ưu và nhược điểm của nghiên cứu quan sát
trong thế giới thực
Ưu điểm:
• BN không chọn lọc  giống
những đối tượng gặp trong
thực hành hàng ngày*
• Điều kiện chăm sóc, theo dõi
giống thực hành hàng ngày
• Cỡ mẫu có thể lớn và thời
gian theo dõi có thể dài
*Có thể bao gồm những người mắc bệnh
mức độ nhẹ hơn, trẻ tuổi hơn (hoặc lớn
tuổi hơn), dùng thuốc off-label …
Bệnh nhân có thể bị nhiều bệnh kèm theo
hơn, uống kèm nhiều thuốc hơn.

Nhược điểm:
• Không phân ngẫu nhiên 
các nhóm khác nhau về
nhiều đặc điểm quan trọng
• Thông tin về quá trình can
thiệp và theo dõi có thể có
chất lượng không cao

• Xác định các biến cố kết cục
có thể không chính xác do
vấn đề mã hóa chẩn đoán


Chẩn đoán được mã hóa theo ICD-9

5

39

7

3

Yao X et al. J Am Heart Assoc 2016;5:1-12.


Đánh giá một liệu pháp: từ TNLS phân nhóm ngẫu nhiên
đến nghiên cứu quan sát trong thế giới thực

TNLS phân nhóm ngẫu
nhiên: dân số bệnh nhân
chọn lọc, đồng nhất
Được
phê
Approval
duyệt

Việc sử dụng sau khi được phê duyệt

thường đa dạng hơn tại nhiều cơ sở y tế
khác nhau và trên những dân số bệnh
nhân khác nhau

Nghiên cứu quan sát thế giới thực giúp xác minh liệu kết quả ghi nhận được trong
thực hành lâm sàng thường ngày có giống kết quả của TNLS hay không ?
Nallamothu BK et al, Circulation 2008;118:1294–1303


Nghiên cứu quan sát trong thế giới thực:
Làm cách nào so sánh quả táo với quả cam?


Propensity matching trong nghiên cứu quan sát
Propensity matching:
• Hồi qui đa biến  các yếu tố tiên lượng độc lập biến cố thuộc TCĐG chính.
• Từ 2 nhóm trong nghiên cứu quan sát, lọc ra 2 mẫu giống nhau về các yếu
tố tiên lượng này (và về các đặc điểm nhân khẩu học chính)  So sánh tần
suất các biến cố thuộc TCĐG chính của 2 mẫu.

Nhóm dùng
thuốc A

Nhóm không
dùng thuốc A
(hoặc dùng
thuốc B)


Diễn giải kết quả nghiên cứu thế giới thực

về thuốc chống đông uống không phải KVK (NOAC)
Nghiên cứu thế giới thực:
• Giúp trả lời câu hỏi: Trong thực hành lâm sàng hàng ngày, NOAC
có mang lại lợi ích giống trong TNLS phân nhóm ngẫu nhiên?

(Can the drug work? → Does the drug work?)
• Thường thiếu một số thông tin quan trọng (INR, lý do giảm liều).
• Kết quả cần diễn giải thận trọng, nhất là với biến cố chảy máu.
• Không được dùng để so sánh NOAC này với NOAC khác.


Các thử nghiệm lâm sàng pha 3 đánh giá hiệu quả
của NOAC trong rung nhĩ không do bệnh van tim


Kết quả ROCKET AF:
Đột quị hoặc thuyên tắc mạch hệ thống ngoài não
Rivaroxaban Warfarin
Event
Event
Rate
Rate
On
Treatment

N= 14,171

Rivaroxaban
better

2.15

0.79
(0.65,0.95)

0.015

2.12

2.42

0.88
(0.74,1.03)

0.117

Warfarin
better

Event Rates are per 100 patient-years
Based on Safety on Treatment or Intention-to-Treat thru Site Notification populations
N Engl J Med 2011;365:883–991

P-value

1.70

N= 14,143

ITT

HR
(95% CI)


Kết quả ROCKET AF:
Chảy máu nặng


Nghiên cứu thế giới thực: REVISIT-US
• Real-world EVIdence on Stroke prevention In patients with aTrial
Fibrillation in the United States (REVISIT-US): phân tích hồi cứu dữ liệu
nhằm đánh giá hiệu quả và tính an toàn trong thế giới thực của khởi trị
bằng rivaroxaban hoặc apixaban so với warfarin ở bệnh nhân rung nhĩ
không do bệnh van tim.
• Thời gian: 01/1/2012 – 31/10/2014.

• Nguồn: cơ sở dữ liệu Truven MarketScan®
– Cơ sở dữ liệu Truven MarketScan đại diện cho dân số Hoa Kỳ, bao gồm
mọi nhóm tuổi, chứa thông tin của gần 30 triệu người ở Hoa Kỳ.

Coleman CI et al. Real-world EVIdence on Stroke prevention In patients with aTrial Fibrillation in the United States
(REVISIT-US) [Presentation at ECAS 2016] Available at: />

Kết quả REVISIT-US
Characteristics of included patients
(matched cohorts)
Bệnh nhân mới được chỉ định
rivaroxaban hoặc warfarin đủ tiêu
chuẩn lựa chọn

Rivaroxaban
(n=11,411)

VKA
(n=11,411)

70.7 (11.0)

70.7 (11.4)

53.6

53.9

CHADS2 score, Day 180,
mean (SD)

1.92 (1.08)

1.94 (1.08)

CHA2DS2-VASc score,
mean (SD)

3.46 (1.37)

3.48 (1.35)

1.62 (0.69)

1.62 (0.71)

15 mg od;
17.3%

N/A

Parameter

N=38,831
Age, years, mean (SD)

Sex, % male

Rivaroxaban
n=12,748

VKA
n=26,083

Tiến hành bắt cặp bằng phương
pháp propensity matching:
- 11,411 BN warfarin
- 11,411 BN rivaroxaban

HAS-BLED bleeding score,
Day 180, mean (SD)

Lower dose NOAC

Coleman CI et al, presented at ESC 2016


Kết quả REVISIT-US
Characteristics of included patients
(matched cohorts)
Bệnh nhân mới được chỉ định
apixaban hoặc warfarin đủ tiêu
chuẩn lựa chọn

Parameter

Apixaban
(n=4083)

VKA
(n=4083)

Age, years, mean (SD)

71.2 (11.3)

71.0 (11.3)

53.2

53.6

CHADS2 score, Day 180,

mean (SD)

1.93 (1.07)

1.92 (1.07)

CHA2DS2-VASc score,
mean (SD)

3.47 (1.38)

3.47 (1.35)

1.66 (0.72)

1.65 (0.69)

2.5 mg bid;
15.5%

N/A

N=18,591

Sex, % male

Apixaban
n=4332

VKA

n=14,259

Tiến hành bắt cặp bằng phương
pháp propensity matching
- 4,083 BN warfarin
- 4,083 BN apixaban

HAS-BLED bleeding score,
Day 180, mean (SD)

Lower dose NOAC
Coleman CI et al, presented at ESC 2016


REVISIT-US:
Rivaroxaban vs warfarin và apixaban vs warfarin
HR (95% CI)
apixaban vs. warfarin

HR (95% CI)
rivaroxaban vs. warfarin
ICH

ICH

Ischaemic stroke

Ischaemic stroke

Combined

Combined
0.125 0.25 0.5
1
2
4
Favours
Favours
rivaroxaban warfarin

0.125 0.25 0.5
Favours
apixaban

HR (95% CI)
rivaroxaban vs. warfarin

1

2
4
Favours
warfarin

HR (95% CI)
apixaban vs. warfarin

ICH

0.53 (0.35–0.79)*

ICH

0.38 (0.17–0.88)*

Ischemic stroke

0.71 (0.47–1.07)

Ischemic stroke

1.13 (0.49–2.63)

Combined

0.61 (0.45–0.82)*

Combined

0.63 (0.35–1.12)

*p<0.05 vs warfarin
Coleman CI et al. Real-world EVIdence on Stroke prevention In patients with aTrial Fibrillation in the United States
(REVISIT-US) [Presentation at ECAS 2016] Available at: />

Nghiên cứu REAFFIRM: Lợi ích lâm sàng trong thế giới thực của NOAC
trong dự phòng thứ phát đột quị ở bệnh nhân rung nhĩ
Cơ sở dữ liệu Truven MarketScan (Hoa Kỳ) - tháng
1/2012-tháng 6/2015: 110.144 bệnh nhân rung nhĩ
được điều trị chống đông.

Trong 110.144 bệnh nhân, có 10.531 người đã từng
bị đột quị trước đó.
Lựa chọn thuốc chống đông dự phòng thứ phát
trong nhóm này: Warfarin: 5.634 /Rivaroxaban:
2.638 /Apixaban: 1.272 /Dabigatran: 982
/Edoxaban: 5.
Bắt cặp 1:1 bằng phương pháp propensity score matching
thành 3 đoàn hệ độc lập:
Apixaban vs warfarin ( n=2514)

Dabigatran vs warfarin (n=1962)
Rivaroxaban vs warfarin (n= 5208)
TCĐG chính: Biến cố gộp (đột quị dạng TMCB + xuất huyết nội sọ)
TCĐG phụ: Đột quị dạng TMCB, xuất huyết nội sọ, xuất huyết nặng

Coleman CI et al, Stroke 2017: doi: 10.1161/STROKEAHA.117.017474

Rivaroxaban:
NOAC được lựa
chọn nhiều nhất
cho bệnh nhân
rung nhĩ đã từng
bị đột quị


REAFFIRM: Lợi ích lâm sàng trong thế giới thực của rivaroxaban

Rivaroxaban giảm 55% biến cố gộp và 52% đột quị dạng TMCB
so với warfarin ở bệnh nhân rung nhĩ có tiền sử đột quị

Rate, %/year
Rivaroxaban

Warfarin

HR (95% CI)
rivaroxaban vs
warfarin

Combined‡

1.67

3.78

0.45 (0.29–0.72)

Ischaemic
stroke

1.37

2.99

0.48 (0.29–0.79)

ICH

0.36

0.90

0.40 (0.15–1.04)

Major
bleeding

3.09

3.02

1.07 (0.71–1.61)

HR (95% CI)
rivaroxaban vs warfarin

0.125
0.25
0.5
Favours rivaroxaban

Coleman CI et al, Stroke 2017: doi: 10.1161/STROKEAHA.117.017474

1

2
4
Favours warfarin

REAFFIRM: Lợi ích của dabigatran và apixaban so với warfarin:
khác biệt không có ý nghĩa thống kê.
Rate, %/year

HR (95% CI)
dabigatran vs warfarin

Dabigatran

Warfarin

Combined#

2.01

3.10

0.53 (0.26–1.07)

Ischaemic
stroke

1.85

3.10

0.60 (0.28–1.27)

ICH

0.17

0.72

0.23 (0.03–2.06)

Major
bleeding

1.69

2.91

0.58 (0.26–1.27)

HR (95% CI)
dabigatran vs warfarin

0.125

0.25

0.5

1

2

Favours dabigatran

0.125

Coleman CI et al, Stroke 2017: doi: 10.1161/STROKEAHA.117.017474

0.25

0.5

Favours apixaban

4

Favours warfarin

1

2

4

Favours warfarin


TÓM TẮT 1
Nghiên cứu thế giới thực bổ sung thông tin cho TNLS phân nhóm ngẫu nhiên
trong việc đánh giá hiệu quả và tính an toàn của NOAC so với thuốc KVK.

Thử nghiệm
lâm sàng
phân nhóm

ngẫu nhiên

Nghiên cứu
sổ bộ

Cơ sở dữ liệu
thanh toán bảo
hiểm

Hồ sơ sức khỏe
điện tử