LCH Bệnh mô bào Langerhans Bệnh mô bào

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh mô bào Langerhans ( LCH: Langerhans cell histiocytosis) trước đây
được biết đến với tên bệnh mô bào X là một bệnh rất hiếm gặp và gồm nhiều
nhóm rối loạn khác nhau. Bệnh đặc trưng bởi sự tăng nhanh bất thường của
những tế bào đuôi gai (tế bào dendritic), có đặc trưng mô bệnh học giống tế bào
Langerhans. Những tế bào này thâm nhiễm vào các cơ quan tổ chức trong cơ thể
gây tổn thương các cơ quan tổ chức này [1]. Ở một số quốc gia, tỉ lệ mắc bệnh
khoảng 0.5-5.4 trường hợp trên một triệu người, ở Việt Nam chưa có thống kê
nào đưa ra tỷ lệ bị bệnh này [2].
Bệnh thường gặp ở trẻ nhỏ với biểu hiện lâm sàng rất đa dạng và phong
phú. Bệnh có thể khu trú ở một cơ quan xương, da…hoặc ảnh hưởng đến các cơ
quan trong cơ thể như tủy xương, lách, gan, phổi. Diễn biến của bệnh rất đa dạng,
có thể tự thoái lui nhưng cũng có thể tiến triển nhanh chóng và dẫn tới tử vong
hoặc tái diễn từng đợt [3].
Hội Mô Bào quốc tế đưa ra phác đồ điều trị LCH từ năm 1991. Sau 5 năm
thử nghiệm ban đầu với đơn trị liệu trong phác đồ LCH I, người ta thấy rằng điều
trị đa trị liệu tốt hơn và cho ra đời phác đồ LCH II [4,5]. Phác đồ LCH II chia 2
nhóm điều trị là nhóm nguy cơ thấp và nhóm nguy cơ cao nhưng chưa đề cập đến
những bệnh nhân tổn thương xương ở đa vị trí và bệnh nhân tổn thương xương
các vị trí đặc biệt như xương thái dương, xương bướm, xương gò má, cột sống. Vì
thế, phác đồ LCH III được đưa ra thử nghiệm lâm sàng tiếp theo.
Theo phác đồ điều trị LCH III (2001), những bệnh nhân tổn thương nhiều
cơ quan phải được điều trị bệnh bằng thuốc gây độc tế bào và steroid. Thử
nghiệm lâm sàng này cho kết quả tốt và đã được áp dụng ở nhiều quốc gia [3].


2

Hiện nay, ở nước ta nghiên cứu về bệnh LCH ở trẻ em còn rất ít, duy chỉ có

một công trình nghiên cứu trong 4 năm tại bệnh viện ung bướu thành phố Hồ Chí
Minh với 20 bệnh nhi được công bố trong năm 2011 vừa qua cho thấy bệnh hiếm
này đa số mắc thuộc nhóm nguy cơ cao nhưng đáp ứng điều trị tốt với tỉ lệ là 80%
[6]. Tại khoa Huyết Học bệnh viện Nhi Trung Ương đã chẩn đoán, điều trị và
theo dõi bệnh nhân LCH từ năm 2004. Tuy nhiên, đến nay chưa có một nghiên
cứu nào tổng kết đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm, cũng như đánh giá kết quả
điều trị bệnh của những bệnh nhân này. Như vậy, đặc điểm lâm sàng và cận lâm
sàng của bệnh Langerhans có gì khác biệt so với y văn? Đáp ứng điều trị của
bệnh nhi với phác đồ LCH III có thực sự tốt hay không? Để trả lời những câu hỏi
đó, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài : “ Nghiên cứu một số đặc điểm dịch tễ
học lâm sàng và diễn biến bệnh mô bào Langerhans tại bệnh viện Nhi trung ương
từ năm 2009 đến năm 2014”. Nghiên cứu được đưa ra với hai mục tiêu.
1. Mô tả đặc điểm dịch tễ học lâm sàng của trẻ bị bệnh mô bào Langerhans
tại bệnh viện Nhi Trung Ương từ năm 2009 đến năm 2014.
2. Nhận xét diễn biến và kết quả điều trị bệnh mô bào Langerhans theo
phác đồ LCH III.


3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Nguồn gốc của tế bào Langerhans [7]
Năm 1868 Paul Langerhans phát hiện ra tế bào đuôi gai ở da và nó được
đặt tên ông, đó là tế bào Langerhans.
Nguồn gốc của mô bào bình thường là tủy xương và sự biệt hóa của những
tế bào này diễn ra theo trình tự sau đây.
- Tế bào nguyên thủy nhất của dòng đại thực bào là tế bào gốc chưa
chuyển dạng, được tìm thấy trong tủy xương. Tế bào gốc này sẽ trở
thành tế bào gốc chuyển dạng, cần thiết cho sự phát triển tiếp thành
hàng loạt bạch cầu hạt, đại thực bào. Đây cũng là tế bào gốc của dòng

hồng cầu và tiểu cầu.
- Dưới tác động của các yếu tố kích thích dòng, các yếu tố hòa tan thúc
đẩy tủy xương tăng sinh và biệt hóa, các tế bào gốc chuyển dạng sẽ biệt
hóa tiếp theo thành tập đoàn các tế bào nguyên bạch cầu đơn nhân. Ở
bước tiếp theo, các tế bào sẽ phát triển thuần thục trở thành bạch cầu
đơn nhân được tìm thấy ở máu ngoại vi.
-

Bạch cầu đơn nhân lưu thông trong máu và phải trải qua giai đoạn biệt
hóa cuối cùng để trở thành những tế bào khu trú ở những cơ quan khác
nhau trong cơ thể. Những tế bào này được biết đến với nhiều tên khác
nhau tùy theo mô- cơ quan mà nó cư trú; ví dụ như tế bào Kupffer ở
gan, đại thực bào phế nang ở phổi, đại thực bào phúc mạc ở bụng, tế bào
Langerhans ở da.

1.2. Vai trò của tế bào Langerhans.


4

Hệ thống các tế bào mô bào gồm 2 nhóm
- Nhóm các tế bào xử lý kháng nguyên (tế bào thực bào)
- Nhóm các tế bào trình diện kháng nguyên (tế bào đuôi gai )
+ Những tế bào đuôi gai thường không thực bào và có chức năng trình diện
kháng nguyên cho cả tế bào lymphoT và B, có 3 loại tế bào đuôi gai:
 DRCs (dendritic reticulum cells) trình diện kháng nguyên cho tế bào
Lympho B, được phát hiện ở nang hạch lympho.
 IRCs (interdigitating reticulum cells) trình diện kháng nguyên cho tế
bào lympho T, IRCs được thấy khắp vùng cận vỏ của hạch lympho
bình thường và phản ứng.

 Tế bào Langerhans trình diện kháng nguyên cho tế bào lympho T, tế
bào Langerhans được thấy ở da, tương đối hiếm trong các hạch
lympho không hoạt động nhưng số lượng của chúng sẽ tăng trong
điều kiện phản ứng nhất định.
1.3. Bệnh mô bào Langerhans
Bệnh LCH trước đây được biết đến với tên bệnh mô bào X là một bệnh
hiếm gặp và gồm nhiều nhóm rối loạn khác nhau. Điều này đã đưa ra khó khăn
lớn trong chẩn đoán và điều trị. Sự thật này đã tồn tại cho tới thế kỷ gần đây, khi
mà có sự mô tả rõ ràng đầu tiên về bệnh mô bào ở trẻ em.
Thuật ngữ bệnh mô bào X với chữ X được đề xuất bởi Lichtenstein năm
1953 để nhấn mạnh vấn đề chưa hiểu biết đầy đủ về những rối loạn này. Sự hiếm
gặp của bệnh mô bào cũng gây cản trở lớn nghiên cứu về dịch tễ học của bệnh.
Bệnh mô bào X được đổi tên là bệnh LCH vào năm1985 bởi hội Mô bào quốc tế.


5

Bệnh LCH đặc trưng bởi sự tăng nhanh bất thường của những tế bào đuôi
gai, có đặc trưng mô bệnh học giống tế bào Langerhans. Những tế bào này thâm
nhiễm vào các cơ quan tổ chức trong cơ thể gây tổn thương cơ quan tổ chức này
[1,7].
1.3.1. Vài nét về dịch tễ học [2]
Hàng năm ước tính trung từ 0.5-5.4 trường hợp trên một triệu người, xấp xỉ
1200 trường hợp mới hàng năm được báo cáo tại Mỹ, tỷ lệ này ở Anh là 1:
50.000.
Chủng tộc: Gặp nhiều ở chủng tộc da trắng hơn những chủng tộc khác
Giới tính: Nam ưu thế hơn nữ, theo tỷ lệ nam/nữ: 2: 1.
Tuổi: LCH ảnh hưởng đến những bệnh nhân từ những trẻ sơ sinh đến
những người lớn. Tuổi liên quan đến sự đa dạng của bệnh.
- Bệnh Letterer-Siwe xuất hiện ưu thế ở trẻ dưới 2 tuổi.

- Hand-Schüller-Christian hay gặp ở trẻ từ 2-10 tuổi.
- U hạt khu trú ưa axit xảy ra phần lớn ở trẻ từ 5-15 tuổi.
- Tổn thương phổi trong bệnh mô bào thì thường gặp ở tuổi 30-40.
1.3.2. Sinh lý bệnh của bệnh LCH [2]
Sinh lý bệnh của bệnh mô bào Langerhans còn chưa được sáng tỏ. Người ta
còn đang tranh luận là liệu đây là quá trình phản ứng bất thường hay là một dạng
ung thư. Những luận điểm ủng hộ bệnh mô bào Langerhans là một dạng phản ứng
dựa trên sự thuyên giảm tự nhiên của bệnh, sự tạo ra các cytokine quá mức bởi tế
bào đuôi gai và tế bào lympho T (người ta còn gọi đó là cơn bão cytokin) trong
tổn thương của LCH, và tỷ lệ sống sót cao ở các bệnh nhân không có rối loạn các


6

cơ quan. Hơn thế nữa, các xét nghiệm về sự bất thường tiềm tàng của nhiễm sắc
thể trong phân tích bội thể, kiểu gen, sự sắp xếp đa dạng của nucleotid đơn và
bảng lai tạo hệ gen không chỉ ra các bất thường thích hợp. Điều này cũng ủng hộ
cho ý kiến rằng bệnh LCH chỉ là một quá trình phản ứng.
Bên cạnh đó, có những bằng chứng ủng hộ bệnh mô bào Langerhans giống
một dạng ung thư. Đó là sự thâm nhiễm các tế bào bất thường của dòng đơn nhân
vào các cơ quan, khả năng tiến triển bệnh dẫn đến tử vong, và bệnh đáp ứng với
các thuốc điều trị ung thư. Thêm vào đó, bằng việc sử dụng thăm dò DNA liên kết
nhiễm sắc thể X, sự kéo dài sự sống của dòng tế bào mono trong bệnh mô bào
Langerhans giống như trong bệnh ung thư. Có điều đáng chú ý là những xét
nghiệm di truyền học phân tử gần đây chứng minh gen kích hoạt, đột biến xoma
BRAF có trong phần lớn các mẫu xét nghiệm ở người. Sự quan sát này chứng
minh khái niệm chung về LCH giống như một khối u tủy xương.
Nghiên cứu năm 2010 về biểu hiện gen của các tế bào quy định CD207
(một marker của tế bào Langerhans) trong tổn thương LCH so sánh với các tế bào
mẫu biểu bì có CD207+ đã xác định có sự khác biệt của hơn 2000 gen giữa 2

nhóm tế bào này. Những sự khác biệt này đã tìm thấy ở các gene có liên quan đến
điều hòa chu kì tế bào, quá trình chết theo chương trình, truyền tin tế bào, di cư và
sự khác biệt tủy bào. Điều thú vị là phân tích này không tìm thấy sự thích hợp cho
giả thuyết là LCH là bệnh tích lũy các tế bào bất thường.
Sự thay đổi lớn trong biểu hiện gen giữa 2 quần thể tế bào này gợi ý rằng tế
bào LCH có thể phát triển từ một quần thể tế bào khác biệt với tế bào Langerhans
ở da. Cụ thể, có giả thuyết rằng các tế bào đuôi gai ở tủy vào máu bị lạc hướng đã
được đưa đến các vị trí giải phẫu cụ thể và sự kích thích sau đó của chúng trong
việc huy động tế bào T và khả năng kích ứng miễn dịch là đáp ứng đặc trưng


7

trong tổn thương của LCH. Đáng chú ý là giả thuyết này thích hợp với cả thuyết
nguyên nhân ung thư hay phản ứng của bệnh mô bào Langerhans, bởi vì điều kích
thích những tế bào lạc hướng này vẫn chưa rõ ràng.
Một số bằng chứng cho rằng các rối loạn miễn dịch có vai trò trong sinh
bệnh học của LCH, thông qua sự tạo thành hệ thống cho phép giám sát miễn dịch.
Đặc biệt, xét nghiệm hóa mô miễn dịch và miễn dịch huỳnh quang của mẫu bệnh
phẩm sinh thiết LCH đã dẫn đến giả thuyết rằng sự chưa trưởng thành của tế bào
trong bệnh mô bào Langerhans đã kích thích sự mở rộng của quần thể đa dòng tế
bào T điều hòa. Những tế bào T điều hòa này có thể lần lượt ức chế hệ thống miễn
dịch (điều này thể hiện trong việc ảnh hưởng quá trình giải phóng IL-10 và ngăn
cản nó hồi phục tổn thương của bệnh mô bào Langerhans).
Sự phát hiện nồng độ cao của tiền chất gây viêm cytokine IL-17A ở bệnh
nhân bị LCH đưa ra giả thuyết IL-17A cũng liên quan đến sinh lý bệnh của bệnh.
Nghiên cứu xa hơn trong những hiện tượng này dẫn đến đề xuất rằng IL-17A gây
ra các tế bào đuôi gai/tế bào Langerhans hợp nhất thành tế bào lớn đa nhân mà lần
lượt huy động các tế bào viêm khác và gây ra sự phá hủy mô tại chỗ, tạo ra tổn
thương đặc hiệu trong bệnh mô bào Langerhans. Tuy nhiên, những phát hiện này

không được mô phỏng độc lập, và vai trò của IL-17A trong sinh bệnh học vẫn còn
nhiều tranh luận.
Một vài nghiên cứu cũng chỉ ra rằng dấu ấn của các yếu tố tăng trưởng biểu
bì mạch máu (VEGF); họ protein Bcl-2; và FADD, FLICE, và protein FLIP trong
con đường truyền tin Fas cũng có thể có liên quan trong sinh bệnh học LCH. Con
đường truyền tin E-cadherin-beta-catenin-Wnt cũng liên quan đến sự phát sinh
bệnh.
1.3.3. Chẩn đoán bệnh mô bào Langerhans


8

1.3.3.1. Lâm sàng
Biểu hiện lâm sàng của bệnh đa dạng, các triệu chứng đôi khi không đặc
hiệu và mức độ khác nhau ở từng bệnh nhân.
Toàn thân: Sốt, sụt cân, ngủ lịm, vật vã.
Tổn thương xương là biểu hiện hay gặp (80%).
+ Các xương hay bị tổn thương: xương vòm sọ, xương đùi, xương hàm,
xương chậu, xương sống, xương sườn, xương cánh tay, xương cẳng
chân, xương vai.
+ Hiếm gặp tổn thương xương bàn tay và bàn chân.
+ Kèm theo đau xương và sưng mô mềm, có thể không triệu chứng.
+ Tùy thuộc vào vị trí xương tổn thương có thể gây ra các biểu hiện thứ
phát khác như:
• Viêm tai giữa và viêm tai xương chũm tái diễn do tổn thương
xương thái dương, xương chũm, các xương tai.
• Lồi mắt do tổn thương xương ổ mắt và tích lũy nhiều mô hạt
trong ổ mắt.
• Răng lỏng lẻo do tổn thương xương hàm dưới.
• Rối loạn chức năng tuyến yên- dưới đồi do tổn thương vùng yên

– xương bướm
Tổn thương tuyết yên sau hay gặp nhất, biểu hiện lâm sàng là đái nhạt, đái
nhiều, lượng nước tiểu trên 4lít/ngày hoặc trên 300ml/kg/24h. Uống nhiều, trẻ đòi
uống nước liên tục, uống háo hức. Lượng nước uống tương đương lượng nước
tiểu
Tổn thương tuyến yên trước: Chậm tăng trưởng, rối loạn dậy thì, suy giáp.
Tổn thương dưới đồi: rối loạn hành vi, ăn uống, điều hòa thân nhiệt và giấc ngủ.


9

• Gãy xương tự phát do tổn thương tiêu xương dài.
• Gù cột sống do tổn thương đốt sống hay khối choán chỗ chèn ép
đốt sống.
Tổn thương da, niêm mạc
+ Tổn thương sẩn có vảy
+ Những tổn thương da khác bao gồm tổn thương tróc vảy, các sẩn phủ
vảy cứng màu vàng- nâu tập chung hoặc lan rộng, có thể chảy nước
giống viêm da tiết bã nhờn.
+ Vùng da hay tổn thương: Da đầu, mặt, thân, mông, các vùng nếp gấp.
+ Tổn thương loét tạo hạt
+ Tổn thương u hạt vàng
+ Da màu đồng.
+ Tổn thương thâm nhiễm dạng u nhỏ hoặc loét hay gặp ở miệng, lưỡi,
lợi, bộ phận sinh dục.
Hạch to: thường thấy ở hai bên cổ
Bất thường về máu
+ Thiếu máu
+ Xuất huyết giảm tiểu cầu
Tổn thương gan

+ Vàng da
+ Gan to
+ Có thể có cổ chướng, phù
Tổn thương lách
+ Lách to


10

Tổn thương phổi.
+ Ho khan
+ Thở nhanh
+ Khó thở
+ Tràn khí màng phổi.
+ Phù phổi
+ Nghe phổi thấy giảm thông khí, có rale hoặc không, có thể không thấy
bất thường.
Tổn thương thần kinh
+ Triệu chứng do khối choán chỗ trong sọ: Đau đầu, buồn nôn, nôn, phù
gai thị, các biểu hiện thần kinh khu trú.
+ Hội chứng tiểu não do tổn thương vùng tiểu não, thường thứ phát sau
tổn thương trục tuyến yên- dưới đồi
1.3.4.2. Cận lâm sàng
Chẩn đoán hình ảnh:
Phim XQ xương: có hình ảnh ổ khuyết xương hoặc gãy xương
Phim CT, MRI sọ não, cột sống khi nghi ngờ có tổn thương ở những vùng
này. Trên phim cho thấy hình ảnh khối choán chỗ trong sọ, cột sống, tổn thương
xương sọ, xương đốt sống.
Phim XQ tim phổi: Trên phim thẳng, chụp chuẩn có thể thấy hình các nốt
mờ, thường kích thước 1- 10mm, ranh giới không rõ ràng, các nốt mờ có thể tập

chung lại với nhau hình thành hình mạng lưới. Tổn thương chủ yếu ở phần trên và
phần giữa phế trường, rất ít ở vùng thấp , bóng khí ở vùng trên và giữa phế trường
có thể có hình ảnh tràn khí màng phổi.


11

Trên phim CT chụp phổi có hình ảnh các nốt có ranh giới không rõ và các
kén thành dày mỏng khác nhau, phân bố ở phần trên và phần giữa, không có ở
phần dưới của phổi.
Siêu âm ổ bụng: gan lách to, cổ chướng

Hình ảnh XQ phổi tổn thương của LCH

Hình ảnh tổn thương phổi của LCH
trên phim CT


12

Xét nghiệm tế bào
Test lảy da thấy tăng số lượng tế bào võng
Tủy đồ cho thấy nhiều mô bào, không giảm sản tủy
Công thức máu thường có thiếu máu với nồng độ hemoglobin dưới 10g/dl,
không phải do thiếu máu thiếu sắt. Có thể kèm theo giảm tiểu cầu, số lượng tiểu
cầu dưới 100G/l . Số lượng bạch cầu trung tính cũng có thể giảm dưới 1500
TB/ml.
Xét nghiệm sinh hóa
Tăng men gan, protein máu có thể giảm dưới 55g/l [10], giảm albumin
máu,

giảm nồng độ fibrinogen huyết thanh , giảm tỷ lệ prothrrombin.
Nồng độ hoocmon chống bài niệu thấp
Tỷ trọng nước tiểu có thể giảm dưới 1,005.
Xét nghiệm mô bệnh học
Xét nghiệm mô bệnh học ổ tổn thương là tiêu chuẩn để chẩn đoán bệnh
Hình ảnh mô bệnh học của tế bào LCH là tế bào lớn đơn nhân hình trứng
có đường kính 15-25 mm, một nhân hình hạt cà phê, và nguyên sinh chất đồng
tính hơi ưa axit.
Hạt nhỏ Birbeck là tiêu chuẩn vàng dưới kính hiễn vi điện tử để phân biệt
tế bào Langerhans. Nó gồm một vật thể trong bào tương hình ống bán khuyên dài
33nm rộng 190- 360nm, có hình ảnh 1 đường ngắn thẳng, mảnh, có nhiều đường
chấm chấm xuống đường giữa của khoảng không giữa các màng ( hình ảnh giống
khóa quần ). Đoạn tiếp theo mở rộng, phình ra tạo hình ảnh giống chiếc vợt.


13

Những hạt nhỏ Birbeck hiếm khi được phát hiện trong những thương tổn của gan,
dạ dày-ruột non, và lách
Hình ảnh hạt Birbeck hình
vợt trong bào tương của tế
bào LCH dưới kính hiển vi
điện tử

Tế bào LCH hình trứng,
nhân không đều, có khía, bắt
đậm chromatin, có 1 hoặc
nhiều hơn hạt nhân nhỏ, trên
vi trường có nhiều tế bào ưa
axit (Phóng đại 400)

Tổn thương xương sọ với
phương pháp miễn dịch
peroxidase và hematoxylin
với độ phóng đại 400, phản
ứng của protein S ở cả nhân
và bào tương của những tế
bào LCH


14

1.3.3.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán
Năm 1987 hội mô bào đã dề xuất 3 mức trong chẩn đoán bệnh mô bào
Langerhans như sau [1,7,3]
Mức 1:
- Lâm sàng
- Dự đoán qua đặc điểm hình thái tế bào dưới kính hiển vi quang học
Mức 2: Chẩn đoán đúng hướng
- Lâm sàng
- Hình thái tế bào qua kính hiển vi quang học
- Nhuộm dương tính từ 2 phương pháp nhuộm sau đây trở lên
+ Adenosine triphosphat
+ Protein S100
+ Alpha- D- Mannosidase
+ Lectin từ lạc
Mức 3: Chẩn đoán xác định
- Hình thái tế bào qua kính hiển vi quang học với
+ Hạt Birbeck ở tế bào tổn thương qua kính hiển vi điện tử và/hoặc
+ Nhuộm kháng nguyên CD1a dương tính ở tế bào tổn thương

Trong điều kiện hiện có tại Bệnh Viện Nhi Trung Ương, khoa Huyết Học
Lâm Sàng mới chẩn đoán bệnh LCH ở mức 3.
1.3.3.4. Chẩn đoán phân biệt
Trong điều kiện chẩn đoán bệnh tại khoa Huyết Học bệnh viện Nhi Trung
Ương chủ yếu dựa vào biểu hiện lâm sàng và hình thái tế bào dưới kính hiển vi
quang học qua xét nghiệm tủy đồ, sinh thiết da, vì vậy cần phải chẩn đoán phân
biệt với một số bệnh sau.


15

a) Viêm xương do vi khuẩn
- Bệnh nhân thường có sốt, kèm theo bạch cầu trung tính tăng, CRP tăng.
- Sưng nóng đỏ đau vùng xương bị viêm, có thể có lỗ rò mủ
- XQ xương có hình ảnh vừa tiêu xương vừa tạo xương, đôi khi có hình ảnh
mảnh xương chết
b) Sarcoma Ewing ở xương:
Thương tổn thường hình thành ở phần thân của xương lớn như xương chậu,
xương đùi, xương cánh tay, có thể gặp ở xương sườn.
- Lâm sàng không đặc hiệu
+ Sưng và đau vùng tổn thương là triệu chứng lâm sàng chủ yếu
+ Có thể có biến dạng chi và gãy xương tự phát
- Chẩn đoán hình ảnh
+ Trên phim chụp XQ xương: Hình ảnh phá hủy thân xương, mất màng
xương, gặm nhấm màng xương, xâm lấn ra phần mềm bao quanh thân xương, có
thể có phản ứng màng xương nhiều lớp kiểu vỏ hành
+ Trên phim chụp cộng hưởng từ hạt nhân (MRI) xương hoặc CT xương
thấy rõ hình ảnh khối u và sự xâm lấn của khối u vào ống tủy.
+ Chụp XQ phổi và/hoặc CT phổi thấy tổn thương di căn phổi vì đa số
sarcoma Ewing khi được phát hiện đã có di căn phổi.

- Mô bệnh học
+ Hình ảnh vi thể của sarcoma Ewing điển hình với các tế bào nằm rải đều
như một đám hạt, mất chất nền, tế bào kích thước nhỏ, nhân tròn đều, bào tương
ít, hình ảnh nhân chia thưa thớt, thường không quá 2 nhân chia trong 1 vi trường
c) Sarcoma xương:


16

Thương tổn thường xuất hiện ở đầu xương dài, nơi mô xương mới hình thành.
- Lâm sàng không đặc hiệu
+ Đau xương thường đi kèm với khối u ở xương với tính chất cứng chắc,
ranh giới không rõ ràng, khối u được da che phủ.
+ Có thể có gãy xương tự phát
- Chụp XQ xương
+ Thường gặp hình ảnh tạo xương xen lẫn với hủy xương
+ Hình ảnh tạo xương: Hình ảnh cản quang màu trắng ngà, khối đặc hoặc
như đám mây, ranh giới không rõ
+ Hình ảnh hủy xương: đó là một vùng loãng xương nằm cạnh sụn tiếp
hợp, không có bờ, ranh giới không rõ, phá hủy vỏ xương kèm theo xâm lấn phần
mềm, làm phần mềm dầy lên, đặc lại, chứa những nốt vôi hóa.
+ Phản ứng màng xương nhiều lớp như vỏ hành
- Xét nghiệm mô bệnh học giúp chẩn đoán xác định
d) Bệnh bạch cầu lympho cấp.
- Lâm sàng không đặc hiệu
+ Thâm nhiễm tủy xương lấn át các dòng khác: Thiếu máu nặng dần, đòi
hỏi phải truyền máu, xuất huyết do giảm tiểu cầu, sốt nhiễm khuẩn, viêm loét
niêm mạc miệng do giảm bạch cầu trung tính
+ Xâm lấn ngoài tủy: Thường gặp gan to, hạch to, di căn xương gây đau
xương, khối u ở xương hay gặp u ở hố mắt gây lồi mắt. Có thể xâm lấn thần kinh,

tiêu hóa…
- Xét nghiệm chẩn đoán là huyết đồ và tủy đồ
+ Huyết đồ: Hồng cầu, hemoglobin giảm, hồng cầu đẳng sắc, kích thước
bình thường. Tiểu cầu giảm. Số lượng bạch cầu thường cao, tuy nhiên có thể bình


17

thường hoặc giảm, tỷ lệ, số lượng bạch cầu trung tính giảm, có nhiều nguyên bào
lymphô.
+ Tủy đồ: Số lượng tế bào tủy tăng, một số ít trường hợp số lượng tế bào
tủy bình thường. Nguyên bào lymphô tăng sinh, trên 25% tế bào tủy. Có hiện
tượng lấn át các dòng tế bào tủy
e) Bệnh bạch cầu tủy cấp.
Lâm sàng không đặc hiệu
+ Thâm nhiễm tủy xương lấn át các dòng khác gây thiếu máu nặng dần, đòi
hỏi phải truyền máu, xuất huyết do giảm tiểu cầu, sốt do giảm bạch cầu
+ Xâm lấn ngoài tủy: Thường gặp gan to, hạch to, thâm nhiễm da gây các
sẩn trên da, quá sản lợi, chân răng, di căn xương gây đau xương, có thể xâm lán
thần kinh, tiêu hóa…
- Xét nghiệm chẩn đoán là huyết đồ và tủy đồ
+ Huyết đồ: Hồng cầu, hemoglobin giảm, hồng cầu đẳng sắc, kích thước
bình thường. Tiểu cầu giảm. Số lượng bạch cầu thường cao, tuy nhiên có thể bình
thường hoặc giảm. Tỷ lệ, số lượng bạch cầu trung tính giảm, có nhiều nguyên
bào.
+ Tủy đồ: Số lượng tế bào tủy tăng, Tăng sinh nhiều nguyên bào trên 25%
tế bào tủy. Tùy theo thể bệnh tăng nguyên tủy bào, tiền tủy bào, nguyên bào đơn
nhân to, nguyên hồng cầu hay nguyên mẫu tiểu cầu. Các tế bào trung gian và
trưởng thành giảm.
g) U lympho Hodgkin

- Lâm sàng


18

+ Hạch to nhiều nơi: Hạch cổ, hạch thượng đòn, hạch trung thất có thể gây
chèn ép trung thất, hạch ổ bụng…
+ Gan, lách to
+ Các biểu hiện toàn thân không đặc hiệu: sốt, mệt mỏi, chán ăn, sút cân,
đau xương khi có thâm nhiễm xương, ngứa…
- Xét nghiệm: Sinh thiết hạch làm chẩn đoán mô bệnh học có giá trị chẩn
đoán bệnh
+ Cấu trúc bình thường của hạch bạch huyết bị thay thế bởi các đám tế bào
đa hình thái bao gồm các tế bào Reed- Sternberg (RS) và tế bào Hodgkin. Các
lympho bào, các bạch cầu đa nhân trung tính và ái toan. Các tế abò bán liên,
tương bào.
+ Tế bào RS là cần thiết để chẩn đoán bệnh, tế bào RS gồm 3 biến thể. Tế
bào RS kinh điển có bào tương lưỡng sắc, các hạt nhân lớn và nổi rõ, nếu có hai
nhân tạo nên hình ảnh mắt cú. Tế bào Hodgkin là tế bào 1 nhân có nhân giống của
tế bào RS kinh điển. Tế bào RS hốc có bào tương nhạt màu, nhân tế bào có hình
nhiều múi, khoảng sáng quanh tế bào. Tế bào RS nhiều thùy, nhân tế bào có nhiều
múi nhưng không có bào tương sáng cà có khoảng sáng quanh tế bào.
h) U lympho không Hodgkin
- Lâm sàng không đặc hiệu, thay đổi và phụ thuộc phân nhóm mô bệnh
học, sự lan rộng của bệnh và vị trí nguyên phát.
+ Đau xương, hạch to, sẩn trên da…
- Chẩn đoán xác định bằng sinh thiết.
1.3.4. Phân loại bệnh LCH
1.3.5.1. Dựa vào đặc điểm lâm sàng

19

- Bệnh u hạt ưa axit xảy ra phần lớn ở trẻ lớn hoặc người lớn, thường ở tuổi
30, tỷ lệ cao nhất trong khoảng 5- 10 tuổi. Tổn thương gặp chủ yếu nhất là xương.
+ Hầu như không triệu chứng, có thể sưng, đau vị trí xương tổn thương
+ Tổn thương đơn độc là phổ biến, khi có đa tổn thương thì tổn thương mới
thường xuất trong khoảng thời gian 1- 2 năm
+ Bất cứ xương nào cũng có thể bị tổn thương, các xương hay gặp: xương
sọ, xương cột sống, xương hàm dưới, xương sườn, xương dài.
+ Tổn thương thường tự thoái triển
- Hand-Schuller-Christian
+ Tam chứng cổ điển:
• Khuyết xương, hay gặp nhất là xương sọ.
• Lồi mắt.
• Đái nhạt.
+ Trẻ có thể không có đầy đủ 3 triệu chứng trên.
+ Ngoài tam chứng trên, trẻ có thể có các triệu chứng khác của bệnh.
- Letterer-Siwe có các triệu chứng gợi ý đến sự lan tỏa toàn thân của bệnh,
là thể nặng nhất của bệnh với tổn thương đa cơ quan, trong đó có tổn thương da,
thiếu máu, gan, lách to, tổn thương phổi, xương, não…
1.3.5.2. Phân loại bệnh theo phác đồ LCH III
a) Các cơ quan nguy cơ
- Hệ tạo máu: có thể kèm hoặc không kèm tổn thương tủy xương
Thiếu máu: Hb<10 g/dl (trẻ nhỏ <9 g/dl loại trừ thiếu máu thiếu sắt)
Giảm bạch cầu: bạch cầu <4 G/l
Giảm tiểu cầu: Tiểu cầu <100 G/l


20

Tổn thương tủy xương được xác định khi: xét nghiệm CD1a dương tính
trong tiêu bản dịch tủy xương. Tủy xương ít tế bào, có hình ảnh thực bào, loạn
sản tủy, và/ hoặc xơ tủy có thể được xem như tổn thương thứ phát. Thực bào máu
có thể nổi trội trong trường hợp tiến triển nặng.
- Tổn thương lách: lách to ≥2 cm dưới bờ sườn
- Tổn thương gan: gan to ≥3 cm dưới bờ sườn và/ hoặc rối loạn chức năng gan
(tăng bilirubin, giảm protein, giảm albumin, tăng GGT, phosphatase kiềm,
transamin, cổ chướng, phù) và/hoặc có chẩn đoán mô bệnh học.
- Tổn thương phổi: thay đổi trên hình ảnh chụp cắt lớp vi tính và/hoặc chẩn đoán
mô bệnh học.
b) Tổn thương có nguy cơ tổn thương thần kinh trung ương
Tổn thương ở xương ổ mắt, xương thái dương/ xương chũm, xương cánh
bướm, xương gò má, xương sàng, xương hàm trên, tổn thương các xoang hoặc hố
sọ trước và hố sọ giữa có xâm lấn mô mềm trong sọ (được chứng minh bằng hình
ảnh cộng hưởng từ). Tổn thương vòm sọ không được xem là tổn thương thần kinh
trung ương có nguy cơ.
c) Phân loại nhóm bệnh nhân theo phân loại LCH
- Nhóm 1: Nhóm tổn thương đa cơ quan, có cơ quan nguy cơ.
Gồm những bệnh nhân có tổn thương một hay nhiều các cơ quan sau: hệ
tạo máu, gan, lách hoặc phổi.
Bệnh nhân chỉ có tổn thương phổi không thuộc nhóm này.
- Nhóm 2: Nhóm tổn thương đa cơ quan, không có cơ quan nguy cơ
Gồm những bệnh nhân có tổn thương nhiều cơ quan nhưng không bị tổn
thương các cơ quan: hệ tạo máu, gan, lách hoặc phổi.
Trong đó định nghĩa các cơ quan có tổn thương được nêu ở trên.


21

- Nhóm 3: Nhóm tổn thương đơn độc xương ở đa vị trí và có tổn thương các vị trí
đặc biệt.
Bệnh nhân tổn thương xương đa vị trí, ví dụ tổn thương ở 2 hay nhiều
xương khác nhau.
Bệnh nhân tổn thương vị trí đặc biệt như tổn thương hệ thống thần kinh
trung ương có lan sang mô mềm trong sọ hoặc tổn thương cột sống xâm lấn
mô mềm trong tủy sống.
1.4. Phác đồ LCH III
1.4.1. Sự ra đời phác đồ LCH III
1/3/1991 Hội Mô Bào quốc tế đề xướng phác đồ LCH I, đây là thử nghiệm
lâm sàng quốc tế đầu tiên về điều trị bệnh LCH có tổn thương đa cơ quan. Phác
đồ LCH I là phác đồ đơn hóa trị liệu, điều trị bằng Vinblastine (VBL) hoặc
Etoposide với thời gian điều trị 6 tháng, thử nghiêm lâm sàng phác đồ LCH I
được kết thúc vào 15-8-1995. Kết quả nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt
về sử dụng VBL và Etoposide. Kết quả này cũng được so sánh với kết quả nghiên
cứu DAL HX -83 và DAL HX- 90, là 2 thử ngiệm lâm sàng đa trung tâm kế tiếp
nhau ở Đức, Úc, Thụy Điển, Netherland dùng đa hóa trị liệu gồm điều trị tấn công
6 tuần bằng uống liên tục Prednison (PDN) phối hợp với VBL và Etoposide, sau
đó điều trị duy trì với Mecaptopurin, VBL, Etoposide và Metrotrexate (MTX),
tổng thời gian điều trị là 12 tháng. Sự so sánh này cho thấy điều trị đa hóa trị liệu
tốt hơn và để làm sáng tổ vấn đề về giá trị của Etoposide trong việc phối hợp với
PDN và VBL, phác đồ LCH II ra đời [4,5].
Thời gian điều trị của phác đồ LCH II gống như phác đồ LCH I. Trong
phác đồ LCH II phân ra 2 nhóm là nhóm nguy cơ thấp và nhóm nguy cơ cao.


22

Trong nhóm nguy cơ cao lại chia là 2 nhánh, nhánh A điều trị tấn công bằng PDN
và VBL, không sử dụng Etoposide, sau 6 tuần điều trị duy trì bằng PDN, VBL, và

Etoposide. Nhánh B điều trị tấn công bằng PDN, VBL và thêm Etoposide, sau đó
duy trì bằng PDN, VBL, và Etoposide. Nhóm nguy cơ thấp điều trị tấn công
giống điều trị tấn công nhánh A, sau đó duy trì bằng PDN và VBL [5].
Kết quả nghiên cứu của phác đồ LCH II cho thấy Etoposide không có lợi
ích đối với điều trị LCH. Khi so sánh kết quả nghiên cứu của phác đồ LCH II với
kết quả nghiên cứu của phác đồ LCH I và DAL HX- 83, DAL HX-90 thấy rằng tỷ
lệ tử vong của nhóm nguy cơ khoảng 20% ở cả 3 nghiên cứu chứng tỏ để điều trị
những bệnh nhân này cần một hóa chất mới, đồng thời so sánh này cũng chỉ ra
rằng, thời gian điều trị dài sẽ làm giảm tỷ lệ tái phát [3,20].
Nghiên cứu tiếp theo của nghiên cứu DAL HX -83, 14 trong 21 bệnh nhân
tổn thương đa cơ quan đáp ứng với điều trị ban đầu được điều trị theo nhánh C, sử
dụng MTX 500mg/m2 da, 3 lần/tuần trong thời gian điều trị duy trì có tới 86%
bệnh nhân có kết thúc lui bệnh hoàn toàn [8].
Trong phác đồ LCH II chưa đề cập đến điều trị cho những bệnh nhân tổn
thương xương ở đa vị trí, bệnh nhân tổn thương xương các vị trí đặc biệt như
xương thái dương, xương bướm, xương gò má, cột sống…
Vì những vấn đề nêu trên mà hội Mô bào quốc tế đã đưa ra một thử nghiệm
lâm sàng tiếp theo, đó là phác đồ LCH III [3].
1.4.2. Phác đồ LCH III
1.4.2.1 Hóa trị liệu:
a) Điều trị đối với nhóm tổn thương đa cơ quan, có yếu tố nguy cơ
Gồm một đợt điều trị tấn công 6 tuần hoặc 12 tuần tùy theo đáp ứng, sau đó
điều trị duy trì. Tổng thời gian điều trị là 12 tháng [3].


23

Điều trị theo nhánh A
- Điều trị tấn công đợt 1
+ Uống PDN 40mg/m2da/ngày, chia 3 lần, uống liên tục trong 4 tuần sau đó

giảm liều dần và ngừng trong 2 tuần tiếp theo.
+ VBL 6mg/m2 da tiêm tĩnh mạch ngày thứ 1 của tuần 1,2,3,4,5,6.
- Điều trị tấn công đợt 2
Nếu bệnh nhân thuộc nhóm đáp ứng tốt hơn (AD better) hoặc đáp ứng
trung bình (intermediate) thì bắt đầu điều trị tấn công đợt 2 ngay ngày thứ 1 của
tuần thứ 7.
+ Uống PDN 40mg/m2da/ngày chia 3 lần từ ngày thứ 1 đến ngày thứ 3
hàng tuần trong tuần thứ 7,8,9,10,11,12.
+ VBL 6mg/m2 da tiêm TM các ngày thứ 1 của tuần 7, 8, 9,10,11,12.
- Điều trị duy trì
Điều trị ngay ngày thứ nhất của tuần thứ 7 với bệnh nhân thuộc nhóm lui
bệnh hoàn toàn sau điều trị tấn công đợt 1 hoặc ngày thứ nhất của tuần thứ 13 đối
với những trường hợp lui bệnh hoàn toàn hoặc đáp ứng tốt hơn sau điều trị tấn
công đợt 2.
+ Uống liên tục 6- mercaptopurin (6- MP) 50mg/m 2da hàng ngày cho đến
hết tháng 12 (tính từ khi bắt đầu điều trị).
+ Uống PDN 40mg/m2 da/ngày chia 3 lần, vào các ngày thứ 1 đến thứ 5
mỗi 3 tuần cho đến hết tháng 12 (tính từ khi bắt đầu điều trị).
+ VBL 6mg/m2 da tiêm tĩnh mạch ngày 1 mỗi 3 tuần cho đến hết tháng 12
(tính từ khi bắt đầu điều trị).
Điều trị theo nhánh B
- Điều trị tấn công đợt 1


24

+ Uống PDN 40mg/m2 da/ngày chia 3 lần, uống hàng ngày trong 4 tuần sau
đó giảm liều dần và ngừng trong 2 tuần tiếp theo.
+ VBL 6mg/m2 da tiêm tĩnh mạch ngày thứ 1 của tuần 1,2,3,4,5,6; trước
truyền MTX.

+ MTX 500mg/m2 da truyền tĩnh mạch 24h vào ngày thứ nhất của tuần thứ
1, 3, 5. Với 1/10 liều tiêm tĩnh mạch trong 30 phút, còn lại 9/10 truyền tĩnh mạch
trong 23,5h cùng với 2000ml dịch/m2 da.
Acid folic (leucovorin) 12mg/m2da uống vào lúc 24 giờ và 30 giờ sau dừng
truyền MTX.
- Điều trị tấn công đợt 2.
Nếu bệnh nhân thuộc nhóm đáp ứng tốt hơn (AD better) hoặc đáp ứng
trung bình (intermediate) thì bắt đầu điều trị tấn công đợt 2 ngay ngày thứ 1 của
tuần thứ 7.
+ Uống PND 40mg/m2da/ngày, chia 3 lần vào ngày 1 đến ngày 3 của tuần
7, 8, 9,10,11,12.
+ VBL 6mg/m2 da, tiêm TM vào ngày đầu tiên của tuần 7, 8, 9,10,11,12;
trước truyền MTX.
+ MTX 500mg/m2da truyền tĩnh mạch 24h vào ngày thứ nhất của tuần thứ
7,9,11. Với 1/10 liều tiêm tĩnh mạch trong 30 phút, còn lại 9/10 truyền tĩnh mạch
trong 23,5h cùng với 2000ml dịch/m2 da.
Acid folic (leucovorin) 12mg/m2da uống vào lúc 24 giờ và 30 giờ sau dừng
truyền MTX.
- Điều trị duy trì
Điều trị ngay ngày thứ nhất của tuần thứ 7 với bệnh nhân thuộc nhóm lui
bệnh hoàn toàn sau điều trị tấn công đợt 1 hoặc ngày thứ nhất của tuần thứ 13 đối


25

với những trường hợp lui bệnh hoàn toàn hoặc đáp ứng tốt hơn sau điều trị tấn
công đợt 2. Điều trị liên tục đến hết tháng 12 tính từ khi bắt đầu điều trị bệnh.
+ Uống liên tục 6- MP 50mg/m2 hàng ngày.
+ Uống PDN 40mg/m2da/ngày chia 3 lần, vào ngày thứ 1 đến ngày thứ 5
mỗi 3 tuần.

+ VBL 6mg/m2 tiêm tĩnh mạc ngày thứ nhất cứ 3 tuần 1 lần.
+ MTX 20mg/m2 uống một lần hàng tuần.
b) Nhóm nguy cơ thấp
-

Điều trị tấn công đợt 1

+ PDN 40mg/m2 da uống, chia 3 lần 1 ngày, uống liên tục trong 4 tuần sau
đó giảm liều dần và ngừng trong 2 tuần tiếp theo.
+ VBL 6mg/m2 da tiêm tĩnh mạch ngày thứ 1 của tuần 1,2,3,4,5,6.
- Điều trị tấn công đợt 2
Nếu bệnh nhân thuộc nhóm đáp ứng trung bình (intermediate) hoặc đáp
ứng xấu hơn (worse response) sau tấn công đợt 1 thì bắt đầu điều trị tấn công đợt
2 ngay ngày thứ 1 của tuần thứ 7.
+ Uống PDN 40mg/m2 da/ngày chia 3 lần từ ngày thứ 1 đến ngày thứ 3
hàng tuần trong tuần thứ 7, 8, 9,10,11,12.
+ VBL 6mg/m2 da tiêm TM các ngày thứ 1 của tuần 7, 8, 9,10,11,12.
- Điều trị duy trì
Điều trị ngay ngày thứ nhất của tuần thứ 7 với bệnh nhân thuộc nhóm lui bệnh
hoàn toàn sau điều trị tấn công đợt 1 hoặc ngày thứ nhất của tuần thứ 13 đối với
những trường hợp lui bệnh hoàn toàn hoặc đáp ứng tốt hơn sau điều trị tấn công
đợt 2. Điều trị liên tục đến hết tháng 6 (Arm LR6) hoặc tháng thứ 12 (Arm LR
12) tính từ khi bắt đầu điều trị bệnh.