ĐÁNH GIÁ mô BỆNH học các tổn THƯƠNG BIỂU mô GAI cổ tử CUNG THEO PHÂN LOẠI WHO 2014

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
********************

NGUYỄN THỊ VÀNG

ĐÁNH GIÁ MÔ BỆNH HỌC
CÁC TỔN THƯƠNG BIỂU MÔ GAI CỔ TỬ CUNG
THEO PHÂN LOẠI WHO 2014

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA I
CHUYÊN NGÀNH Y HỌC HÌNH THÁI- GIẢI PHẪU BỆNH
GIÁO VIÊN HƯỚNG DẪN: GS NGUYỄN SÀO TRUNG

TP. HỒ CHÍ MINH, 2017


BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
********************

NGUYỄN THỊ VÀNG

ĐÁNH GIÁ MÔ BỆNH HỌC
CÁC TỔN THƯƠNG BIỂU MÔ GAI CỔ TỬ CUNG
THEO PHÂN LOẠI WHO 2014

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA I
CHUYÊN NGÀNH Y HỌC HÌNH THÁI- GIẢI PHẪU BỆNH

GIÁO VIÊN HƯỚNG DẪN: GS NGUYỄN SÀO TRUNG

TP. HỒ CHÍ MINH, 2017


MỤC LỤC
Mục lục...............................................................................................................i
DANH MỤC HÌNH.......................................................................................iii
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU...........................................................................4
CHƯƠNG I:.....................................................................................................5
TỔNG QUAN TÀI LIỆU................................................................................5
1.1

Sơ lược giải phẫu học cổ tử cung.......................................................5

1.2 Sơ lược đặc điểm mô học cổ tử cung....................................................6
1.3 Tổn thương lành tính ở ctc....................................................................8
1.3.1 Chuyển sản gai...................................................................................8
1.3.2 Chuyển sản chuyển tiếp......................................................................9
1.3.3 U nhú gai..........................................................................................10
1.4 Tổn thương trong biểu mô gai ctc độ thấp (LSIL)............................11
1.5 Tổn thương trong biểu mô gai ctc mức độ cao (HSIL).....................14
1.6 Ung thư biểu mô gai ctc.......................................................................18
1.6.1 Nguyên nhân...................................................................................18
1.6.2 Triệu chứng lâm sàng.....................................................................19
1.6.3 Cận lâm sàng...................................................................................19
1.6.4 Các dạng ung thư biểu mô gai ở CTC............................................19
1.6.4.1 Ung thư biểu mô gai tại chổ..........................................................19
1.6.4.2 Ung thư biểu mô gai vi xâm lấn....................................................20
1.6.5 Triển vọng của đề tài......................................................................27

CHƯƠNG II:.................................................................................................29
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.................................29
2.1 Đối tượng nghiên cứu...........................................................................29
2.2 Phương pháp nghiên cứu.....................................................................29
2.2.1 Cỡ mẫu............................................................................................29


2.2.2 Tiêu chuẩn chọn mẫu.....................................................................29
2.2.3 Tiêu chuẩn loại trừ.........................................................................29
2.3 Các bước tiến hành..............................................................................29
2.3.1 Vật liệu nghiên cứu.........................................................................29
2.3.2 Phương pháp nghiên cứu...............................................................30
2.4 Tổng kết và xử lý số liệu......................................................................30
2.5 Nơi thực hiện đề tài..............................................................................30
2.6 Vấn đề về y đức.....................................................................................30
2.7 Thời gian thực hiện đề tài....................................................................30
TÀI LIỆU THAM KHẢO............................................................................32
PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU..........................................................................................................35


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Giải phẫu cổ tử cung.........................................................................6
Hình 1.2: Biểu mô gai CTC..............................................................................7
Hình 1.3: (A) Đại thể CTC bình thường,.........................................................8
Hình 1.4:(A) Chuyển sản gai non (B): Chuyển sản gai trưởng thành...........10
Hình 1.5: Chuyển sản chuyển tiếp...................................................................11
Hình 1.6: U nhú gai CTC độ phóng đại nhỏ và độ phóng đại lớn..................12
Hình 1.7: LSIL (condylôm phẳng, tế bào rỗng)..............................................14
Hình 1.8: (A): HSIL (CIN 2) Lớp TB gai loạn sản ở 2/3 dưới lớp BM..........18
Hình 1.9: (A) P16 dương tính trong HSIL......................................................18

Hình 10: Ung thư tế bào gai tại chổ................................................................20
Hình 11: Ung thư tế bào gai vi xâm lấn .........................................................22
Hình 12: Ung thư tế bào gai dạng sừng hóa....................................................23
Hình 13: Ung thư tế bào gai dạng không sừng hóa….....................................23
Hình 1.14: Ung thư tế bào gai dạng đáy..........................................................24
Hình 1.15: Ung thư TB gai dạng đáy, TB xếp dạng hàng rào ở ngoại vi........24
Hình 1.16: Ung thư tế bào gai dạng nhú.........................................................25
Hình 1.17: Ung thư tế bào gai chuyển tiếp......................................................25
Hình 1.18: Ung thư tế bào gai dạng sần..........................................................26
Hình 1.19: Ung thư tế bào gai dạng mụn cóc..................................................27
Hình 1.20: Ung thư tế bào gai dạng lymphô...................................................28


ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư cổ tử cung (CTC) luôn là mối đe dọa đối với sức khỏe của tất
cả phụ nữ trên toàn thế giới, ước lượng mỗi năm có khoảng 527.600 trường
hợp ung thư CTC và có 265.700 trường hợp tử vong, tỷ lệ mắc và tử vong của
ung thư CTC đặc biệt cao ở các nước kém phát triển [5].
Ung thư CTC là loại bệnh có tiến triển chậm qua nhiều giai đoạn và
diễn tiến kéo dài nhiều năm, giai đoạn tiền ung thư thường không có triệu
chứng lâm sàng, nên khi phát hiện thường ở giai đoạn trễ vì vậy việc điều trị
càng phức tạp hơn và hiệu quả không cao, ngược lại nếu được phát hiện ở giai
đoạn sớm thì sẽ chữa khỏi 100% [1].
Theo Globocan 2012[3] xuất độ ung thư CTC đứng hàng thứ 3 trên thế
giới và đứng thứ 4 ở Việt Nam sau vú, phổi, gan. Sự biến thiên của ung thư
CTC theo thời gian có mức giảm đáng kể: từ 20,5 (2002) còn 10,6 (2012).
Bệnh lý CTC bao gồm nhiều tổn thương khác nhau, trong đó nổi bật
nhất là tổn thương tiền ung thư và ung thư CTC. Trên 95% các u của CTC
thường phát triển ở vùng tiếp giáp giữa biểu mô gai và biểu mô tuyến, chủ
yếu từ màng đáy lên thượng mô gai.

Hình thái mô bệnh học của CTC cũng có nhiều đặc điểm chuyên biệt
tương ứng với từng loại bệnh sinh: Đầu tiên là biểu mô gai bình thường, sau
đó là loạn sản nhẹ, loạn sản vừa đến loạn sản nặng, ung thư tại chổ và ung thư
xâm lấn.
Việc phát hiện sớm các tổn thương ở CTC sẽ làm giảm tỉ lệ tử vong do
ung thư CTC cho người bệnh, nghĩa là phát hiện sớm những tổn thương tiền
ung thư như loạn sản hay tân sinh trong biểu mô CTC gọi tắt là CIN cấp độ 1,
2, 3 theo WHO 2003.
Mô bệnh học là một phương pháp tiêu chuẩn giúp chẩn đoán xác định ở
phụ nữ có phết tế bào cổ tử cung bất thường từ mức độ tiền ung thư cho đến


ung thư [21]. Gần đây WHO 2014 đã có những cập nhật mới về phân loại các
tổn thương trong biểu mô của CTC có nhiều thay đổi so với phân loại 2003 là
phân làm 2 cấp độ:
- Tổn thương trong biểu mô gai mức độ thấp (LSIL)
- Tổn thương trong biểu mô gai mức độ cao (HSIL)
Tân sinh trong biểu mô CTC là bệnh lý khá phổ biến , đặc biệt là ở phụ
nữ trong độ tuổi sinh đẻ. Trong các nghiên cứu từ giữa những năm 1990 của
Đại học nghiên cứu bệnh học Mỹ cho thấy rằng hơn 1 triệu phụ nữ được chẩn
đoán mỗi năm với tổn thương trong biểu mô CTC mức độ thấp và khoảng
500.000 là tổn thương tiền ung thư CTC mức độ cao[6]. Trong số hơn 150
loại HPV tồn tại được biết đến, chỉ có khoảng 15 loại vi rút HPV được biết là
làm tăng nguy cơ ung thư CTC. Nguy cơ cao (gây ung thư) bao gồm HPV 16,
18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, và 82. Trong số này, loại 16,
18, 45, 31, 33, 35, 52 và 58 chiếm trên 95% các ung thư biểu mô tế bào gai
CTC, loại 16 và 18 liên quan tới ung thư với nguy cơ cao nhất[8], nguy cơ
thấp phổ biến nhất là HPV loại 6 và 11. Theo truyền thống, các tổn thương
trong biểu mô CTC đã được phân loại sử dụng một hệ thống ba tầng (ban đầu
là dị sản nhẹ, trung bình, nặng, sau đó là CIN 1, CIN 2, CIN 3). Nhiều

nghiên cứu cho rằng việc phân loại cho CIN 2 mang tính lưỡng lự, gây khó
khăn cho việc lựa chọn phương pháp điều trị, sẽ có những trường hợp điều trị
quá mức hoặc bỏ sót tổn thương. Vào năm 2012 dự án LAST đã được ủng hộ
bởi CAP (Đại học nghiên cứu bệnh học Mỹ) cùng với ASCCP (soi CTC và
bệnh học CTC của hội Mỹ)[9], để chuẩn chẩn đoán và thống nhất thuật ngữ
cho các tổn thương biểu mô gai ở CTC. Cụ thể các tác giả khuyến cáo sử
dụng các thuật ngữ: LSIL và HSIL. Những thuật ngữ này trước đây đã được
sử dụng chỉ để giải thích tế bào học theo hệ thống Bethesda, nhưng hiện nay
tế bào học cũng đã được sử dụng theo hệ thống phân loại này.


Dựa theo những cập nhật mới đã nêu trên nên chúng tôi thực hiện đề tài
này, nhằm khảo sát mức độ đánh giá theo hệ thống phân loại 2 tầng LSIL –
HSIL, giúp cho bác sĩ GPB có thêm phương án lựa chọn để thuận tiện cho
quá trình chẩn đoán các tổn thương trong biểu mô gai CTC, cụ thể là theo
phân loại của WHO 2014.


MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Mô tả đặc điểm mô bệnh học các tổn thương biểu mô gai CTC.
2. Đánh giá lại tỉ lệ các tổn thương trong biểu mô gai CTC theo phân
loại WHO 2014.


CHƯƠNG I:
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Sơ lược giải phẫu học cổ tử cung
Tử cung là một tạng rỗng, được cấu tạo bởi tế bào cơ trơn nằm ở giữa
vùng chậu , sau bàng quang và trước trực tràng.
 Các phần của tử cung:

Tử cung có 3 phần: thân, cổ, đáy tử cung và có 3 tư thế: trung gian, ngã
trước, ngã sau.
Đáy tử cung nằm quay lên trên và được phúc mạc che phủ một phần.
Thân tử cung được cố định với mô xung quanh bởi dây chằng rộng, dây
chằng tròn, dây chằng tử cung cùng, dây chằng cổ tử cung. Cổ tử cung được
chia làm 2 phần: đoạn có lỗ cổ trong nối với thân tử cung và đoạn cổ ngoài
nằm trong âm đạo.


Hệ mạch máu: Tử cung nhận máu từ động mạch tử cung, là

nhánh của động mạch chậu trong. Tĩnh mạch tử cung đổ về tĩnh mạch chậu
trong. Tử cung được chi phối bởi đám rối thần kinh tử cung âm đạo.


Hệ bạch huyết: Tử cung có một mạng bạch huyết dày đặc chủ

yếu dẫn lưu về nhóm hạch cạnh CTC, từ đó dẫn về các hạch chậu trong và
hạch chậu ngoài. Nhóm hạch vùng chậu dẫn lưu về hạch chậu chung và hạch
cạnh động mạch chủ bụng.


Hình 1.1: Giải phẫu cổ tử cung[24].
1.2 Sơ lược đặc điểm mô học cổ tử cung.
Cấu tạo mô học CTC bao gồm một hổn hợp: sợi, cơ, mô liên kết và được
phủ bởi lớp biểu mô gai không sừng hóa ở cổ ngoài và biểu mô trụ cao tiết
nhầy ở cổ trong.
Biểu mô gai không sừng hóa được chia làm 5 lớp tế bào:
 Lớp đáy: gồm 1 lớp tế bào, bào tương ít, nhân nằm thẳng góc với
màng đáy.

 Lớp cận đáy: nằm bên trên lớp đáy khoảng 1-2 lớp tế bào, tế bào
cận đáy hơi to hơn tế bào đáy và nhiều bào tương hơn.
 Lớp trung gian: gồm khoảng 6-12 lớp tế bào, bào tương nhiều
chứa glycogen, có cầu liên bào rõ rệt.
 Lớp bề mặt với nhiều lớp tế bào dẹt, nhiều bào tương với đường
kính khoảng 50 micromét, nhân vón nhỏ, bào tương ái toan, chứa nhiều
glycogen. Các tế bào trên cùng có thể chứa những keratinosomes là chất tiền
keratin.
Biểu mô gai không sừng hóa cũng thay đổi theo chu kỳ kinh nguyệt:
tăng sản, trưởng thành và tróc đi.


4: lớp tế bào bề mặt
3: lớp tế bào trung gian
2: lớp tế bào cận đáy
1: lớp tế báo đáy

Hình 1.2: Biểu mô gai CTC[25].
Biểu mô trụ cao tiết nhầy ở cổ tử cung : được lót kênh CTC và các
ống tuyến, gồm 1 lớp trụ cao có nhân nằm sát đáy, bào tương nhiều chất nhầy.
Biểu mô trụ cũng thay đổi theo chu kỳ kinh nguyệt: nhân tế bào nằm ở
giữa tế bào trong giai đoạn phát triển và nằm ở đáy tế bào ở thời kỳ đầu của
giai đoạn chế tiết .
Vùng tiếp giáp gai trụ là nơi biểu mô trụ cổ trong tiếp giáp với biểu mô
gai cổ ngoài, vùng này có thể thay đổi đột ngột hay có thể kéo dài 2-4 mm và
là nơi thường xảy ra các tổn thương ở CTC[2][10].
Biểu mô gai cổ ngoài
CTC

A

B

Biểu mô trụ
cao tiết nhày

Hình 1.3: (A) Đại thể CTC bình thường[27] (B): Vi thể: đường tiếp hợp dưới kính hiển vi
(1) đường tiếp hợp gai trụ
quang học (hình vuông)[26].
(2) biểu mô gai cổ ngoài


1.3 Tổn thương lành tính ở ctc
1.3.1 Chuyển sản gai
Là quá trình thay thế từ biểu mô tuyến cổ trong CTC bằng biểu mô gai,
được xem như là hiện tượng sinh lý và rất phổ biến ở CTC. Chuyển sản gai
thường gặp trong tuổi dậy thì, mang thai và sau sanh.
Nguyên nhân vẫn chưa được tìm thấy, nhưng có ý kiến cho rằng điều
kiện thuận lợi là tăng nồng độ axit ở tuổi dậy thì, viêm , polyp hay trường hợp
sử dụng vòng tránh thai.
Chuyển sản gai biểu hiện lâm sàng chủ yếu trên soi CTC và trên xét
nghiệm tế bào học cùng với sự hổ trợ mô học.
Về mô bệnh học của chuyển sản gai ghi nhận rằng trước tuổi dậy thì
ranh giới gai trụ rất khác biệt, màng gai trụ thuộc cổ trong CTC và rất nhỏ nếu
không có chuyển sản gai.
Lúc dậy thì do ảnh hưởng của nội tiết tố và các nhân tố hóa học khác
ảnh hưởng đến sự thay đổi các biểu mô hình trụ bị lộn ngược, sau đó trải qua
quá trình chuyển sản gai xuyên suốt một chuỗi nối tiếp vi tăng sản của tế bào
dự trữ đến chuyển sản gai non và chuyển sản gai trưởng thành , tiếp theo là
hình thành một đường tiếp hợp lớp gai trụ mới. Cuối cùng, biểu mô chuyển

tiếp không thể phân biệt được với biểu mô gai chủ ban đầu. Vùng chuyển tiếp
gai trụ là nơi mỏng nhất và đặc biệt nhạy cảm với các kích thích gây ung thư
như nhiễm trùng HPV, gần đây nhất còn có ghi nhận vùng chuyển sản gai non
là dễ bị nhiễm HPV nguy cơ cao. Nhuộm HMMD P16 thì âm tính trong
chuyển sản gai nên điều này có thể phân biệt chính xác giữa chuyển sản gai
non và HSIL trong trường hợp nghi ngờ[11].
Chuyển sản gai non: Trong giai đoạn đầu của chuyển sản , có thể thấy
rõ tế bào hình trụ của biểu mô bề mặt nằm phía trên, các tế bào non của bề
mặt có thể nhằm lẫn với tổn thương biểu mô bề mặt độ thấp.


Tất cả các hình thức chuyển sản gai được chẩn đoán ngụ ý không phải
là tổn thương biểu mô gai (SIL) hoặc là mang nguy cơ ung thư. Tuy nhiên,
nếu chuyển sản gai không điển hình: nhân bất thường, có hoạt động phân bào
được ghi nhận nó có thể dẫn đến ung thư tế bào gai ở CTC do nhiễm virus
HPV[12].

A

B

Hình 1.4:(A) chuyển sản gai non[11]

(B): chuyển sản gai trưởng thành[28]

1.3.2 Chuyển sản chuyển tiếp
Là hình thức chuyển sản của biểu mô gai ở CTC giống lành tính nhưng
do sự trưởng thành thiếu sót của tế bào.

Chuyển sản chuyển tiếp tình cờ được phát hiện trên kính hiển vi từ mẫu
thử của tử cung, CTC và âm đạo ở những phụ nữ tiền mãn kinh và sau khi
mãn kinh.
Nhiều trường hợp chẩn đoán chuyển sản chuyển tiếp là tổn thương biểu
mô gai độ cao (HSIL). Nhưng sự tương quan giữa tế bào học và mô học với
nhiều nghiên cứu đã ủng hộ loại trừ HSIL.
Mô bệnh học: Chuyển sản chuyển tiếp đặc trưng bởi biểu mô gai bình
thường hoặc dày đặc ở mức độ vừa phải, tế bào chưa trưởng thành , hình thoi,
nhân sắp xếp theo chiều dọc và nhân có rãnh, bào tương ít, phân bào ít hoặc
không có. Nó có thể chẩn đoán nhầm là HSIL nếu ở độ phóng đại thấp, đặc
biệt là khi liên quan đến tuyến cổ trong, với biểu hiện nhân không điển hình
hoặc tế bào rỗng hoặc bao gồm việc cắt bỏ mỏm cụt của cổ tử cung với mẫu
thử là HSIL. Trong trường hợp này nhuộm hóa mô miễn dịch P16 âm tính
nghĩa là không có sự hiện diện của HPV.

Hình 1.5: Chuyển sản chuyển tiếp[11]


1.3.3 U nhú gai
Là một tổn thương lành tính dạng nhú, bao quanh một trục liên kết
mạch máu bởi sự trưởng thành của biểu mô gai mà không có hình ảnh không
điển hình, các tổn thương này thì riêng biệt và không kết hợp với nhiểm HPV.
U nhú gai còn có tên gọi khác là polyp gai, polyp sợi biểu mô.
Đây là một tổn thương khá phổ biến, mặc dù hiếm gặp ở CTC hơn là ở
âm hộ, âm đạo.
Trên lâm sàng thường chẩn đoán sai như là condylôm hoặc là LSIL, và
hiện tại chứng minh không có sự kết hợp với HPV và sự hiện diện của tế bào
rỗng trong LSIL.
Mô bệnh học: chẩn đoán đặc trưng dựa vào tế bào học ở biểu mô. Chẩn
đoán phân biệt bao gồm chuyển sản gai và nhú chuyển sản gai non. Sau đó là

chuyển sản không điển hình nhẹ trong biểu mô do nhân trưởng thành không
bình thường nhưng không có tế bào rỗng. Tuy nhiên, các tổn thương này có
thể kết hợp với HPV và nhú chuyển sản gai non cũng có thể kết hợp với HPV
như đã biết ở trên[11].

Hình 1.6: U nhú gai CTC [29].


1.4 Tổn thương trong biểu mô gai CTC độ thấp (LSIL)
Là những tổn thương trong biểu mô của biểu mô gai CTC được miêu tả
trên lâm sàng và sự biểu hiện hình thái học gây ra do nhiểm HPV liên quan
đến nguy cơ thấp của ung thư hiện tại hoặc tương lai.
LSIL còn có tên gọi khác là:
- Tân sinh trong biểu mô CTC mức độ 1(CIN 1)
- Nghịch sản nhẹ
- Condylôm phẳng
- Tế bào rỗng không điển hình
- Tế bào rỗng
Dịch tễ học của LSIL thường được gắn liền với dịch tễ học của nhiễm
trùng HPV, nhiễm trùng HPV thì rất phổ biến, thường gặp ở 80% phụ nữ trẻ
tuổi và 5% ở phụ nữ lớn tuổi[11].
Trên lâm sàng đây là tổn thương không triệu chứng, được phát hiện nhờ
tầm soát tế bào học và soi CTC.
 Đại thể: Thường không thấy bằng mắt thường được, ngoại trừ
tổn thương lộ ra ngoài hoặc dạng nhú như mụn cóc cũng là LSIL. Soi CTC thì
không đáng tin cậy để phân biệt giữa LSIL và HSIL vì có thể tồn tại cùng lúc
ở CTC, với cùng một vùng hoặc hai vùng riêng biệt có thể nhiễm trùng bởi
hai loại HPV khác nhau hoặc bởi một loại HPV. Ở cấp độ sinh học phân tử
các nhà nghiên cứu đã chứng minh và đưa ra khái niệm là “một tổn thương,
một loại virus”[11].

 Vi thể: Với hệ thống phân loại 2 tầng (độ thấp và độ cao) liên
quan về mặt sinh học và mô học nhiều hơn hệ thống phân loại 3 tầng (CIN 1,
CIN 2, CIN 3) theo phân loại trước. LSIL (tế bào rỗng, condylôm phẳng, CIN
1) là biểu hiện hình thái học của sự biệt hóa dựa trên tiếp xúc lây nhiễm HPV


trên các tế bào gai chủ, không có cách dự đoán loại HPV bởi hình thái học,
mặc dù có gợi ý HPV 16, 18 cho tổn thương lớn hơn và phát triển nhanh hơn.
Khó khăn vốn có trong phân biệt nhiễm HPV đơn thuần với CIN 1
trong mô học biểu mô lát (condylôm phẳng) vì giống nhau về mặt sinh học.
LSIL đặc trưng bởi:
- Chứng loạn sản ở 1/3 phía dưới bề dầy của biểu mô.
- Hầu hết trong LSIL thì hoạt động phân bào giới hạn trong vùng này
và không có phân bào bất thường.
- Từ khoảng cách 1/3 dưới đến 2/3 trên của lớp biểu mô, các tế bào biệt
hóa và tăng bào tương.
- Nhân phì đại, tăng sắc, màng nhân méo mó, tỉ lệ nhân trên bào tương
tăng, thường có khoảng sáng như không bào bao quanh nhân ( còn gọi là hào
quang).
- Biến đổi nhân và bào tương như vậy gọi là tế bào rỗng, hầu như nổi
bật ở 1/3 trên của biểu mô.
- Tế bào bề mặt á sừng hoặc tăng sừng.
- Hai nhân hoặc đa nhân.
- Nếu phát hiện các tế bào đơn lẻ bất thường ở 1/3 lớp đáy biểu mô,
hoặc bất thường về số lượng phân bào không nên phân loại là LSIL mà nên
phân vào nhóm HSIL.
- Bên cạnh HSIL, LSIL cần phân biệt với giả LSIL do nhiểm trùng hoặc
tình trạng viêm đa dạng không liên quan đến nhiểm HPV.
- Nên chẩn đoán dựa vào các tổn thương hiện diện trên lam HE là chủ
yếu.

Tiên lượng đối với LSIL: Kết quả sinh thiết trên bệnh nhân chứng minh
dự đoán LSIL sẽ thoái lui trung bình trong vòng 1 năm. Đi kèm với loại HPV


nguy cơ cao hoặc nguy cơ tiến triển đến HSIL hoặc xấu hơn đa số là kết hợp
với loại HPV 16[11].
Các yếu tố thuận lợi tiến đến HSIL và ung thư gồm: lớn tuổi, suy giảm
miễn dịch và hút thuốc lá. Trong một vài nghiên cứu cho thấy khi dương tính
với P16 thì gợi ý khả năng có nguy cơ tăng lên. Tuy nhiên mô học đã giải
thích vấn đề biến đổi của bệnh lý và sự trùng hợp như vậy là hoàn toàn chắc
chắn. Và cũng cần lưu ý trên một bệnh nhân nếu soi CTC và phết tế bào được
chẩn đoán là LSIL hay bình thường thì có khoảng 10% lọt vào top HSIL do
bỏ qua sinh thiết ở những vùng có tổn thương nặng nhất[11].

Hình 1.7: LSIL (condylôm phẳng, tế bào rỗng)
Nguồn: anatpat.unicamp.br/lamgin2.html
1.5 Tổn thương trong biểu mô gai ctc mức độ cao (HSIL)
Đây là một cấp độ tổn thương mang ý nghĩa nguy cơ phát triển đến ung
thư xâm nhập nếu không được phát hiện và điều trị sớm[11].
HSIL còn có tên gọi khác là:
- Tân sinh trong biểu mô CTC mức độ 2 (CIN 2).
- Tân sinh trong biểu mô CTC mức độ 3 (CIN 3).


- Nghịch sản vừa.
- Nghịch sản nặng.
- Ung thư biểu mô gai tại chỗ.
Dịch tể học của HSIL: Có xu hướng được phát hiện sớm hơn so với ung
thư biểu mô xâm nhập 2 thập kỷ, nhưng về yếu tố nguy cơ thì dịch tể của
chúng tương đồng nhau. Một phát hiện các ổ lớn, đơn độc của HSIL có liên

quan đến tuổi già, tiền sử hoạt động tình dục kéo dài và không thường xuyên
tầm soát CTC[11].
Trường hợp điều trị HSIL (CIN 3) không triệt để thì 1/3 trong số đó sẽ
dẫn đến ung thư trong vòng 30 năm, với yếu tố nguy cơ tiềm ẩn có liên quan
đến kích thước của tổn thương lớn hơn ở CTC. Thông thường, HSIL xảy ra ở
người lớn tuổi nhiều hơn LSIL, mặc dù có vài trường hợp HSIL phát triển
trong 1-2 năm nhiễm HPV ở tuổi mới lớn. Tỉ lệ tiến triển từ HSIL đến ung thư
là 0,5 - 1% / năm. Từ HSIL thoái lui xuống LSIL hoặc trở về bình thường từ
30-50% tùy thuộc vào tuổi, kích thước tổn thương và loại HPV nhưng đáng
tiếc bị nhiễu bởi tác động điều trị của sinh thiết , mà tác động điều trị này có
thể lớn bằng 30%. HPV loại 16 và 18 chiếm 50% trường hợp HSIL,và một
phần nào trong số đó đã giảm xuống đáng kể trong các quần thể được tiêm
chủng phòng ngừa[11].
Trên lâm sàng cũng không có triệu chứng , việc phát hiện tổn thương là
nhờ vào phết tế bào và soi CTC.


Đại thể: Trừ khi có dạng nhú, HSIL thường không phát hiện

bằng mắt thường khi khám lâm sàng thường quy. Đối với các tổn thương thấy
được, đặc biệt là các tổn thương có kết quả trên xét nghiệm Pap là HSIL hoặc
có chảy máu hoặc loét trên lâm sàng thì cần được chú ý bởi có thể đã tiến
triển thành ung thư. Trong các thử nghiệm lâm sàng gần đây, 1/4 đến 1/3


HSIL không được chú ý khi soi CTC. Do đó quy trình sinh thiết đang được
phát triển để tăng số lần lấy mẫu và lấy mẫu ở vùng tổn thương nặng nhất.


Vi thể: Sự hiểu biết nâng cao về sinh học HPV ủng hộ việc gộp

chung CIN 2 và CIN 3 vào nhóm HSIL, CIN 2 là chẩn đoán có tỉ lệ đồng
thuận ý kiến thấp nhất giữa các bác sỹ giải phẫu bệnh trong các sinh thiết
CTC. Hơn một nữa số sinh thiết CIN 2 có chẩn đoán cuối cùng là CIN 3 ở
bệnh phẩm phẫu thuật theo dõi. Không có dấu chứng sinh học để phân biệt
trạng thái trung gian riêng biệt của CIN 2 và một đồng thuận mới cho rằng
CIN 2 là sự kết hợp của CIN 1 và CIN 3. Đối với những phụ nữ trong độ tuổi
sinh đẽ các bác sỹ lâm sàng yêu cầu bác sỹ giải phẫu bệnh nên cố gắng đến
mức có thể để phân biệt HSIL (CIN 2) và HSIL (CIN 3) với hy vọng HSIL
(CIN 2) có khả năng thoái triển ,do đó giảm thiểu khả năng biến chứng từ việc
cắt bỏ CTC ở phụ nữ trẻ trong độ tuổi sinh sản[11].
So với CIN 3, CIN 2 thoái triển thường xuyên hơn ( 43% so với 32%),
tồn tại (35% so với 56%), và tiến triển đến ung thư xâm lấn thì ít hơn hẳn (5%
so với 12%)[13]. Bởi vì CIN 2 được xem là một thực thể chẩn đoán tình trạng
mơ hồ mà không có một tương quan sinh học nào, các tác giả của LAST cũng
đã khuyên nên sử dụng hóa mô miễn dịch P16 để xác định chẩn đoán cho
HSIL khi hình thái phù hợp với CIN 2, cũng như khi đang phân vân giữa CIN
1 hay CIN 2 để chắc chắn chẩn đoán. Khi P16 dương tính rõ ít nhất là 1/3
dưới của lớp biểu mô sẽ hổ trợ chẩn đoán HSIL, nếu không đạt thì ủng hộ
chẩn đoán LSIL hoặc ít hơn. Tuy nhiên, cần lưu ý khoảng ½ trong số mẫu
LSIL dương tính với P16 ( tương ứng với nguy cơ cao nhiễm HPV) cộng
thêm các tính năng hình thái học cũng hỗ trợ chẩn đoán HSIL và trong trường
hợp HMMD P16 không có sẵn thì hình thái học của sự phân lớp trong HSIL
(CIN 2, CIN 3) và đặc tính về mức độ tổn thương có thể hữu ích cho việc
quản lý bệnh nhân[13].


Dưới kính hiển vi khi nhìn trên lam HE:
- Phát hiện được sự biến đổi các tế bào gai vùng chuyển sản và vùng gần
đường tiếp hợp gai trụ.

- Nhân bất thường bao gồm: tăng kích thước nhân,màng nhân méo mó, tỉ
lệ nhân/ bào tương tăng.
- Biệt hóa bào tương ít hơn LSIL do phát triển nhanh các vùng 1/3 giữa
của HSIL (CIN 2) hoặc 1/3 trên của HSIL (CIN 3).
- Phân bào bất thường, phân bào nhiều hơn LSIL, không giới hạn ở 1/3
dưới, có thể thấy ở 1/3 giữa và 1/3 trên của lớp biểu mô.
- Sự hiện diện của hạch nhân và hoặc lớn trong HSIL là không bình
thường và đưa ra chẩn đoán phân biệt với cả ung thư biểu mô lấy mẫu không
đủ và phản ứng bù trừ hoặc viêm giả HSIL (thường sẽ âm tính với P16).
Các biến thể của HSIL:
- HSIL mỏng với chiều dày < 10 tế bào, nếu nghi ngờ thì nhuộm P16.
- HSIL sừng hóa: có sự bất thường lớp sừng trên bề mặt và biểu mô thông
thường chứa tế bào loạn sừng với không điển hình rõ rệt, thường nhân đa
hình. Mô học giống HSIL liên quan HPV trong phần phụ da với biểu mô sừng
hóa như âm hộ hoặc quanh hậu môn. Tổn thương này thường thấy ở vị trí cổ
ngoài CTC.
- Tổn thương mà lâm sàng giống condylôm có thể che giấu HSIL về mô
học, những thay đổi khu trú nhưng cần tiên lượng và điều trị HSIL.
- Ung thư biểu mô gai dạng nhú tại chổ hoặc ung thư biểu mô gai chuyển
tiếp dạng nhú không xâm nhập là tổn thương dạng nhú với các nhú ít nhọn và
nhỏ hơn có đặc điểm mô học: Hoàn toàn bao phủ bởi lớp biểu mô với đặc tính
của HSIL và gần giống u biểu mô chuyển tiếp. Chỉ có thể chẩn đoán nếu có
thể được cắt bỏ hoàn toàn và loại trừ xâm nhập mô đệm.


Hóa mô miễn dịch: P16 rất hữu ích trong đánh giá HSIL, đặc biệt là trong
những trường hợp nghi ngờ HSIL (CIN 2) và phân biệt với trường hợp giả
HSIL như chuyển sản gai không điển hình và teo đét. Biểu hiện P16 dương
tính trong HSIL là 95,2%, ung thư TB gai là 90,2% và LSIL là 3,7%[7].

Hình 1.8[21]: (A): HSIL (CIN 2) Lớp TB gai loạn sản ở 2/3 dưới lớp BM
(B): HSIL (CIN 3) Tế bào gai loạn sản lên đến bề mặt lớp BM

Hình 1.9[21]: (A) P16 dương tính trong HSIL
(B) P16 dương tính rải rác, không chắc chắn là HSIL


1.6 Ung thư biểu mô gai CTC
Trong các loại ung thư của CTC thì ung thư biểu mô gai CTC là phổ
biến nhất, chiếm khoảng 70-80% , ung thư tuyến và ung thư gai tuyến chiếm
khoảng 10-15% các trường hợp và các loại còn lại như ung thư tế bào đáy
dạng tuyến, ung thư dạng nang tuyến, u thần kinh nội tiết… chiếm khoảng 1015%[16].
1.6.1 Nguyên nhân
Cho đến nay vẫn chưa có nguyên nhân cụ thể nhưng nhiều nghiên cứu
cho thấy có những yếu tố thuận lợi như: Sinh đẻ nhiều lần (từ 4 lần trở lên),
quan hệ tình dục sớm (trước 18 tuổi), quan hệ tình dục với bạn tình (nguy cơ
ung thư tăng lên nếu bạn tình cũng quan hệ với nhiều người khác), hút thuốc
lá hoặc viêm sinh dục do nhiễm Trichomonas, Chlamydiae trachomatis,
Herpes simplex virus type 2 (HSV) và nhất là nhiễm Human papilloma virus
(HPV) thì nguy cơ ung thư biểu mô CTC tăng gấp 2,5 – 5 lần so với phụ nữ
không bị nhiễm[1].
Ngoài ra ở những người suy giảm miễn dịch và rối loạn nội tiết cũng là
yếu tố thuận lợi gây ung thư CTC.
1.6.2 Triệu chứng lâm sàng
Thường không gặp ở giai đoạn ung thư tại chổ, chỉ thấy khi ung thư
chuyển sang giai đoạn xâm lấn với các triệu chứng sau:
- Huyết trắng dai dẳng, có mùi hôi đôi khi có máu.
- Xuất huyết âm đạo bất thường, tự nhiên hoặc sau giao hợp, sau mãn
kinh[1][4].
- Giai đoạn muộn có thể chảy dịch nhiều lẫn máu từ âm đạo kèm theo

triệu chứng đau nhức lưng,vùng chậu[1].
- Khám lâm sàng có thể thấy vết loét hoặc khối u sùi ở CTC.


Tuổi thường gặp của ung thư biểu mô CTC là khoảng 30-59 tuổi, nhiều
nhất là ở độ tuổi 45-55, dưới 20 tuổi thường hiếm gặp hơn, tuy nhiên đối với
trường hợp có nhiểm HPV thì độ tuổi có trẻ hơn[1][3].
1.6.3 Cận lâm sàng
Dựa vào phết tế bào ở CTC, soi CTC, sinh thiết CTC hoặc khoét chóp
CTC.
1.6.4 Các dạng ung thư biểu mô gai ở CTC
1.6.4.1 Ung thư biểu mô gai tại chỗ
Khi các tế bào loạn sản của CTC từ giai đoạn HSIL (CIN 3) không
được điều trị đúng mức sẽ trở thành ung thư (ác tính), giai đoạn phát hiện đầu
tiên là ung thư biểu mô tại chổ (CIS), từ loạn sản đến ung thư tiến triển chậm
và không có triệu chứng lâm sàng ( ở phụ nữ có nhiễm HIV thì tiến triển
nhanh hơn). Vì vậy khi phát hiện thường ở giai đoạn trễ và tỉ lệ tử vong cao.
Ngày nay nhờ những xét nghiệm sàng lọc đã giúp ích cho việc phát hiện ở
giai đoạn tiền ung thư, và điều trị cũng khả quan hơn, cơ hội sống còn ít nhất
5 năm nhiều hơn.

Hình 10: Ung thư tế bào gai tại chỗ
Nguồn: www.cancernetwork.com/articles/cervical-cancer-histology