Đề cương ôn thi Hóa Sinh Y học 20162017

SINH HỌC UNG THƯ

1. Các khái niệm cơ bản về Ung thư
1.1. Định nghĩa
Ung thư là một bệnh do ảnh hưởng gene - nghĩa là được gây ra bởi sự thay đổi cấu trúc gene mà
điều khiển cách thức tế bào hoạt động, đặc biệt là cách chúng phát triển và phân chia.
Phạm vi ảnh hưởng: Toàn thế giới
1.2. Ung thư là gì
 Ung thư là bệnh do ảnh hưởng gene
 Các tế bào của cơ thể bắt đầu phân chia không ngừng và lan rộng ra các mô xung quanh. Ung
thư máu, hay còn gọi là leukemia, thông thường không phải từ các khối u rắn.
 Khối u trong ung thư là ác tính, có nghĩa là chúng có thể lan rộng hoặc xâm lấn các mô xung
quanh
 Bướu lành
1.3. Sự khác biệt giữa Tế bào Ung thư và Tế bào thường.
 Một sự khác biệt quan trọng là tế bào ung thư ít biệt hóa hơn tế bào thường
 Tế bào ung thư có khả năng lờ đi các tín hiệu phát ra để tế bào ngừng phân chia (apoptosis)
 Tế bào ung thư có thể gây ảnh hưởng lên các tế bào thường, các phân tử và các mạch máu bao
quanh và nuôi dưỡng cho khối u - khu vực được biết như một vi môi trường
 Các tế bào ung thư còn có thể lẩn tránh hệ thống miễn dịch.
1.4. Nguyên nhân gây Ung thư
 Sự thay đổi (đột biến) gene là nguyên nhân gây ung thư và có thể di truyền từ gia đình
 Phơi nhiễm môi trường (khói thuốc, tiaUV, chất độc hóa học,..)
 Ung thư của mỗi người là một tổ hợp duy nhất của các đột biến gene
 Sự đột biến gene dẫn đến ung thư có khuynh hướng ảnh hưởng từ 3 loại gene chính: gene tiền
ung thư, gene đè nén khối u và gene sửa chữa DNA.
1.5. Liệu pháp chữa trị ung thư
 Phẫu thuật
 Hóa trị
 Xạ trị
 Liệu pháp miễn dịch

2. Apoptosis (chu trình tự chết của tế bào)
2.1.Cơ chế kích hoạt Apoptosis
2.1.1 Con đường nội bào phụ thuộc ti thể
2.1.1.1 Con đường nội bào phụ thuộc ti thể
Các tế bào có thể kích hoạt apoptosis từ các yếu tố bên trong và sự đáp ứng này chỉ xảy ra khi tế bào
bị tổn thương hay bị stress, như DNA bị tổn thương hay thiếu oxygen, dinh dưỡng hoặc sự hiện diện
của các tín hiệu “sống” ở ngoại bào.
Sự kích hoạt apoptosis nội bào phụ thuộc sự phóng thích cytochrome c (thành phần cấu tạo của
chuỗi hô hấp mô bào).
Tác động của Cyt.c: Liên kết với procaspase-activating adaptor protein được gọi là
Apaf-1(apoptotic protease activating factor-1), tổ hợp lại với nhau tạo thành heptamer (7 đơn vị,
dạng bánh xe) gọi là apoptosome.
Apaf-1 trong apoptosome kích ứng procaspase mở đầu (procaspase-9), từ đó kích thích dòng thác
procaspase sát thủ để điều dẫn apoptosis.
2.1.1.2 Các yếu tố điều hòa con đường nội bào
Các loại protein tham gia quá trình điều hòa apoptosis: Bcl-2, IAPs (inhibitor of apoptosis protein)
và anti-IAPs
Protein Bcl-2
Protein Bcl-2 điều hòa con đường apoptosis nội bào bằng cách kiểm soát sự phóng thích
cytochrome c và các protein khác từ khoảng không gian giữa 2 màng ty thể vào tế bào chất.


Protein Bcl-2 có 2 loại: Pro-apoptotic và anti-apoptotic
Pro-apoptotic Bcl-2: Gia tăng phóng thích Cyt c và nâng cấp apoptosis. Gồm BH123 proteins và
BH3-only proteins. BH123 proteins là Bax and Bak, có cấu trúc tương tự như Bcl-2 nhưng thiếu
BH4 domain. BH3-only proteins tương đồng với Bcl-2, chỉ có BH3 domain. Bax và Bak trong tế
bào chất và chỉ chuyển vị vào ty thể, hệ lưới võng nội, màng nhân khi có tín hiệu apoptosis, làm
tăng sự phóng thích Cyt c và protein ở khoảng không gian giữa hai màng ty thể hoặc là phóng thích
Ca2+ ở hệ võng nội.
Anti-apoptotic Bcl-2: Ngăn chận sự phóng thích Cyt c và ức chế apoptosis. Gồm Bcl-2 tự thân và

Bcl-XL, phân biệt dựa vào Bcl-2 homology (BH) domains (BH1, 2, 3, 4).
Anti-apoptotic protein trong tế bào chất định vị ở lớp màng ngoài ty thể, hệ võng nội và màng nhân,
tác động ngược lại Bax và Bak.
IAPs trong tế bào chất, có tác động ngăn ngừa apoptosis xảy ra bất chợt khi procaspases được hoạt
hóa tự nhiên.
Anti-IAPs là protein ở khoảng không gian giữa 2 màng ty thể, chúng được phóng thích vào tế bào
chất khi có tín hiệu apoptosis và thực hiện tác động khóa IAPs
2.1.2 Con đường ngoại bào
Tín hiệu protein ngoại bào liên kết với receptor “chết” trên bề mặt tế bào mở đầu apoptosis.
Receptor “chết” là một loại protein xuyên màng có chứa những domain: domain liên kết với ligand
ngoại bào, và domain “chết” trong tế bào chất.
Apoptosis chỉ có thể bắt đầu khi receptor “chết” được kích hoạt. Các receptor “chết” là homotrimers,
thuộc họ receptor của yếu tố tiêu diệt bướu (tumor necrosis factor-TNF) gồm TNF receptor và
Fas-death receptor.
Ligands kích hoạt receptor “chết” cũng là trimer đồng thể, chúng có cấu trúc liên hệ với protein tín
hiệu trong họ TNF.
Phản ứng kích hoạt Fas - death receptor ở tế bào đích khi liên kết với Fas ligand ở lymphocyte sát
thủ (cytotoxic lymphocyte) khơi mào apoptosis.
Domain “chết” (Fas-associated death domain-FADD) ở phần đuôi của receptor “chết” trong tế bào
chất sẽ kích ứng các protein uốn nắn (adaptor proteins) nội bào, dẫn đến sự kích thích thành phần
procaspase mở đầu (initiator procaspases) như procaspase-8, procaspase-10 hoặc cả hai) bằng
cách tạo phức hợp tín hiệu điều dẫn sự chết (death-inducing signaling complex-DISC).
Một trong số phức hợp DISC được hoạt hóa trở thành caspases mở đầu, chúng kích thích dòng thác
procaspases sát thủ (executioner procaspases) điều dẫn apoptosis.
Tuy nhiên, ở một vài loại tế bào, con đường ngoại bào phối hợp cùng con đường nội bào để
khuyếch đại chuỗi phản ứng caspases để giết chết tế bào.
Nhiều loại tế bào có khả năng tạo ra các protein ức chế tác động trong tế bào và ngoài tế bào nhằm
ngăn cản con đường ngoại bào.
Ví dụ:
-Tạo ra các receptors “ngụy trang” trên bề mặt tế bào, receptors này có domain liên kết với ligand

nhưng không phải là domain “chết” nên không kích hoạt apoptosis.
-Tế bào cũng có thể tạo các protein ức chế nội bào như Flip, chúng tác động vào domain phân giải
protein trong procaspase mở đầu, cạnh tranh với procaspase-8 và procaspase-10 cho vị trí liên kết
trong DISC.
2.2.Enzyme Caspase (Cysteine-aspartic protease)
2.2.1. Cấu tạo
Caspases là enzyme phân giải protein (proteases), được tổng hợp trong tế bào dưới dạng tiền chất
không hoạt động (procaspases).
Vị trí hoạt động của caspases là cấu tử cystein, enzyme này có tác động tách tiểu phần protein đích
tại cấu tử aspartic acid. Do vậy, chúng được đặt tên là caspases (“c “ cysteine và “asp” aspartate).
Không phải tất cả caspases đều tham dự vào apoptosis. Caspase đầu tiên được tinh khiết hóa từ một
loại protein ở người được gọi là enzyme hoán chuyển interleukin-1 (interleukin-1-converting


enzyme-ICE), có vai trò đáp ứng với phản ứng viêm bằng cách cắt một đoạn peptide từ protein tiền
chất, tạo ra interleukin 1 đáp ứng phản ứng viêm (IL-1) hơn là tham gia quá trình chết của tế bào.
2.2.2. Sự hoạt hóa procaspase
Procaspase là heterodimer, gồm 2 subunit, cắt domain subunit lớn ở đầu NH2 trên procaspase do
caspase khác đã hoạt động, trùng hợp dạng tetramer. Khi caspase hoạt động, chúng tiếp tục hoạt hóa
các procaspase khác tạo ra hiệu ứng khuyếch đại dòng thác phân giải protein (proteolytic cascade).
2.2.3. Tác động của Caspase
Đối tượng của caspase là các thành phần protein của tế bào (target protein) như protein phiến nhân,
endonuclease phân giải DNA, protein khung xương (cytoskeleton), protein liên kết giữa các tế bào
(cell-cell adhesion protein).
Caspase có tác động không chỉ tiêu diệt và khuyếch đại tác động phân giải protein mà tiến trình này
còn không thể đảo ngược. Do đó, tế bào chỉ còn một cách là đi vào cõi chết bằng chương trình
apoptosis.
Cả hai loại TNF và Fas ligand có tác động thông qua death receptors trên bề mặt tế bào. Các
receptors này có thành phần domain đơn xuyên màng và được hoạt hóa khi liên kết với ligand.
Phức hợp trimeric receptor tấn công vào protein FADD (Fas-associated death domain) với tác động

uốn nắn và chọn lọc con đường kích hoạt caspase-8.
Caspase-8 là enzyme mở đầu giúp cho tế bào có khả năng tiếp nhận tín hiệu “chết”. Domain “chết”
được tìm thấy trong phân tử FADD, đây là bộ phận gồm một số protein tham gia trong tiến trình
apoptosis. Một trong số đó ở dạng hoạt động như caspase-8. Enzyme này tiếp tục kích hoạt các
caspase khác, đồng thời khuyếch đại tác động dòng thác của caspases để tiêu diệt tế bào.
2.3.Các thành phần khác
p53: p53 là một protein quan trọng nằm trong điều hòa chu kỳ tế bào - gọi là gene áp chế khối u p53.
Khi có tổn thương ở DNA, p53 làm ngừng chu trình tế bào cho đến khi DNA bị tổn thương được
sửa chữa hoặc p53 có thể làm cho tế bào chết theo lập trình (Apoptosis) nếu không còn khả năng
sửa chữa DNA.
Ubiquitin-proteasome pathway: con đường phân giải protein
3. Xâm chiếm mô và di căn
Sự lan rộng của khối u ác tính thứ phát phát triển có một khoảng cách với vị trí ban đầu của ung thư
Di căn là nguyên nhân của khoảng 90% tỷ lệ tử vong do ung thư
Chỉ một phần nhỏ trong các tế bào ung thư (< 0,1%) trong khối u nguyên phát có tiềm năng hình
thành di căn.
Có 4 giai đoạn và 3 bước xâm chiếm:


- Primary tumour: Khối u ban đầu
- Invasion in to the stromal enviroment: xâm lấn vào trong môi trường đệm
- Neovascular: mạch máu mới
- Fibroblast: nguyên bào sợi
- Fibrillar collagen: sợi collagen
- Amoeboid migration: di chuyển kiểu amip (tế bào lồi các phần như chân giả để di chuyển)
- Mesenchymal migration: di chuyển đến trung mô
- Collective migration: di chuyển tập hợp
- Extravasation at metastatic site: sự thoát mạch tại khu vực di căn
- Dormancy: tình trạng ngủ
- Proliferation: tăng sinh

- Cell death: tế bào chết
- Intravasation into the neovasculature or nearby blood vessels after ECM ainvasion: sự xâm mạch
vào mạch máu mới hoặc các mạch máu gần đó sau khi thoát khỏi chất nền ngoại bào.
- Intravasation: sự xâm mạch
- Leaky cell junctions: kẽ hở giữa các tế bào
- Shear-stress survival: sống sót qua ứng suất cắt trượt
- Circulation: lưu thông
- Vasculature of secondary organ: hệ mạch máu của cơ quan thứ phát
- Adhension: bám dính
- Size limitation: giới hạn kích thước
- Intravascular growth: phát triển trong mạch máu
- TEM (Transendothelial Migration): di chuyển trong nội mô
3 giai đoạn xâm chiếm mô và di căn:
 Tế bào thoát ra (ra khỏi mạng lưới chất nền ngoại bào)
 Đi vào trong mạch máu (Intravasation)
 Từ mạch máu đi ra ngoài và tới các cơ quan đích. (Extravasation)


3.1. Extracellular matrix (ECM): chất nền ngoại
bào.
Chất nền ngoại bào là một thành phần không
thuộc tế bào, hiện diện trong tất cả các mô và cơ
quan. Có chức năng:
- Bộ khung, giá đỡ
- Tín hiệu sinh học (cầu nối giữa tế bào và các cơ
quan)
Thành phần chính:
- Peptidoglycan (Heparin sulfate, Chondroitin
sulfate (mạng lưới ngoại bào ở sụn). (Heparin:
chất kháng đông sản sinh trong các tế bào gan))

- Fibrous protein (protein sợi) (Collagen,
fibronectin, laminin…)
- Adhesive molecules (các phân tử bám dính)
(integrins, cadherrins, selectins…)
ECM bao tế bào ung thư và rất bị khó phân hủy. Nhưng do MMPs phân hủy nên dẫn đến tế bào Ung
thư có khả năng di căn
3.2. Matrix Metalloproteinases (MMPs): Enzyme tiêu hủy chất nền ngoại bào và đóng vai trò quan
trọng trong Ung thư. (Enzyme có chứa thành phần kim loại, bản chất là endopeptidase (protein cắt
từ bên trong) chứa Kẽm)
Regulators of the Tumor Microenvironment: Yếu tố điều khiển môi trường khối u.
Tế bào ung thư tăng rất nhiều MMPs.
Để xâm lấn và di căn được các tế bào ung thư phải trải qua nhiều bước liên tiếp. Trong đó, sự
phá vỡ chất nền ngoại bào và màng cơ bản là bước quyết định cho các tế bào ung thư rời khỏi tổn
thương nguyên phát, xâm lấn các mô lân cận và đi tới mô xa hơn. Gần đây, nhiều tài liệu đã đề cập
đến vai trò các Matrix Metalloprotein (MMPs) - một họ các enzyme tiêu protein, đóng vai trò quan
trọng trong việc phân hủy chất nền ngoại bào và màng cơ bản. Trong đó MMP - 9 được xem như
enzyme chủ chốt cho quá trình này, bởi chúng có khả năng phân hủy mạnh collagen type IV, một
trong những thành phần quan trọng của chất nền ngoại bào và màng đáy. Nhiều công trình nghiên
cứu đã khẳng định vai trò của MMP - 9 trong xâm lấn và di căn ung thư phổi, ung thư vú, ung thư
đầu mặt cổ, ung thư vòm mũi họng… Horikawa và cộng sự (2002), Guttman Dan và cộng sự (2004),
Carlos de vincente và cộng sự (2005)
Nhận biết tín hiệu MMPs này có vai trò rất quan trọng trong việc chẩn đoán khối u vì nó có vai trò
trong việc cắt ECM. Nếu kiềm hãm được MMPs thì tế bào ung thư sẽ vẫn được bao bởi ECM nên
không thể di căn sang các khu vực khác
3.3. Sự xâm mạch: (Intravasation) con đường tín hiệu điều chỉnh sự đi vào mạch máu


Có 2 con đường chính để tế bào ung thư đi vào trong mạch máu
- Paracellular intravasation: đi xuyên giữa 2 tế bào nội mô. Các tế bào nội mô luôn có các gắn chặt
với nhau nhờ các protein quan trọng như VE-cadherin (vascular endothelial), MMP1 làm mất ổn

đinh các liên kết này tạo ra khoảng gian bào. Các đại thực bào cũng có vai trò trong sự di căn Ung
thư, chúng có thể thu hút các tế bào ung thư tới mạch máu bằng cách tiết ra yếu tố tăng trưởng biểu
bì (EGF) và cũng có thể tiết ra yếu tố hoại tử khối u α (TNF1α), gây ra sự co lại của các nút nối nội
bào, do đó tạo điều kiện cho việc di chuyển qua trung gian tế bào ung thư (TEM).
- Trancellular intravasation: đi vào trong tế bào nội mô để vào mạch máu (ít xảy ra hơn). Thông
qua phức hợp Ca2+-calmodulin trong tế bào nội mô hoạt hóa myosin light chain (MLC) kinase
(MLCK) tại các vị trí gắn kết các tế bào ung thư, dẫn đến sự phosphoryl hóa ở khu vực đó của MLC
và sự co lại của actomyosin. Điều này tạo ra cấu trúc lỗ hổng tạm thời để tế bào ung thư đi qua tế
bào nội mô (EC: endothelial cell).
3.4. Sự thoát mạch:Extravasation: mạch máu đi ra ngoài đến các cơ quan khác, tương tác giữa tế
bào chủ và tế bào ung thư.

Intercellular adhesion molecule 1 (ICAM1): phân tử kết dính liên bào
Vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM1): phân tử kết dính tế bào mạch máu
Vascular adhesion protein 1 (VAP1): protein kết dính mạch 1
Vascular endothelial growth factor (VEGF) :yếu tố tăng trưởng mạch nội mô
Các tế bào ung thư tương tác với tiểu cầu ngay khi chúng xâm nhập vào mạch máu. Các tế bào
ung thư bọc tiểu cầu được bảo vệ tốt hơn chống lại sự tiêu diệt của các tế bào miễn dịch như các tế
bào giết tự nhiên (natural killer cell). Các tiểu cầu cũng làm tăng sự kết dính tế bào ung thư với các
tế bào nội mô (ECs): các tiểu cầu kết dính với tế bào ung thư có thể liên kết với ECs, và các tiểu cầu
liên kết với ECs có thể tương tác với các tế bào ung thư. Tiểu cầu tiết ra các chất tăng cường phóng
thích, và tiểu bám trên ECs có thể dẫn dụ các leukocytes, bao gồm các neutrophils. Neutrophil tiết
ra các cytokine gây viêm và tăng sự kết dính tế bào ung thư với ECs bằng cách đóng vai trò cầu nối
giữa hai loại tế bào này; Ví dụ, thông qua sự tương tác giữa sialyl Lewis a (sLea) hoặc sLex trên
bạch cầu trung tính và các selectins (phân tử kết dính mạch máu) trên ECs và tiểu cầu, hoặc cầu nối
có thể xảy ra do sự tương tác giữa integrin (họ các protein xuyên màng có trong màng của tế bào
động vật với chức năng chính là tạo liên kết với ECM) β2 trên bạch cầu trung tính và phân tử kết
dính liên bào 1 (ICAM1) trên ECs và / hoặc trên các tế bào ung thư. Các tế bào ung thư tiết ra
chemokine - chẳng hạn như CC-chemokine ligand 2 (CCL2) - hoặc kích thích viêm kích thích kích
hoạt ECs và kích thích biểu hiện của các phân tử như phân tử kết dính tế bào mạch máu 1 (VCAM1)

và protein kết dính mạch 1 (VAP1). Điều này gây ra việc dẫn dụ các tế bào tủy, Chẳng hạn như
bạch cầu đơn nhân hoặc đại thực bào, kích thích sự phóng thích tế bào ung thư bằng cách tiết ra yếu






tố tăng trưởng mạch nội mô (VEGF) tại chỗ, do đó mở các nút EC, hoặc bằng cách gia tăng khả
năng sống sót của các tế bào ung thư.
3.5. Số phận của các tế bào khối u trong vi môi trường di căn.
Không phải tất cả các tế bào ung thư đều có thể lẩn tránh được hệ thống miễn dịch, chúng có thể bị
nhận dạng và bị chết theo chu trình hay chết bởi sự hoại tử.
Sau khi thoát ra khỏi mạch máu và tới cơ quan thứ 2 thì chúng sẽ tăng sinh và có 3 tình huống tại
khu vực di căn:
+ Quá trình Apoptosis => chết
+ Bị bất hoạt do điều kiện môi trường không thích hợp.
+ Phát triển và tăng sinh.
4. Sự tăng sinh mạch máu (Angiogenesis)
 Sự tăng sinh mạch máu -sự phát triển của các mạch máu mới từ hệ mạch máu đã có sẵn trừ
trước.
 Vai trò chính của sự tăng sinh mạch máu: phát triển khối u, bước đầu của sự xâm lấn và di căn
ung thư.
 Tại sao lại có sự tăng sinh mạch máu: Mạch máu mới cung cấp dinh dưỡng và oxygen vào sâu
bên trong khối u và loại bỏ chất cặn bã và đưa ra ngoài.
4.1. Quá trình diễn ra sự tăng sinh mạch máu:
Các tế bào khối u giải phóng các
yếu tố pro-angiogenic (tiền tạo mạch),
chẳng hạn như yếu tố tăng trưởng nội
mạch (VEGF), phân tán vào các mô

lân cận và liên kết với các thụ thể trên
các tế bào nội mạc của các mạch máu
đã có sẵn, dẫn đến sự hoạt hóa của
chúng. Sự tương tác giữa các tế bào nội
mô và các tế bào khối u dẫn đến sự bài
tiết và kích hoạt các enzyme
proteolytic khác nhau, chẳng hạn như
các Matrix Metalloproteinases (MMPs),
làm suy giảm màng nền và chất nền
ngoại bào (ECM). Sự thoái hóa cho
phép các tế bào nội mô hoạt hóa - được
kích thích để tăng sinh bởi các yếu tố
tăng trưởng - di chuyển theo hướng khối u. Các phân tử Integrin, như αvβ3-integrin, giúp kéo
các mạch máu mới sinh ra về phía trước (hướng có khối u). Các tế bào màng nội mô bám vào
màng nền mới và tiết ra các yếu tố tăng trưởng như PDGF - platelet-derived growth factor (yếu
tố tăng trưởng dẫn dụ tiểu cầu), thu hút các tế bào hỗ trợ để ổn định mạch máu mới. PDGFR,
thụ thể PDGF; VEGFR, thụ thể VEGF.
4.2. Nhân tố ức chế tăng sinh mạch máu cho liệu pháp điều trị ung thư
Ức chế VGEF => ức chế sự tăng sinh mạch máu => ức chế sự tăng trưởng khối u.
Một số thuốc đã được thương mại hóa (bản chất là các kháng thể)
- Gắn trực tiếp lên VGEF - ức chế
- Tạo ra cấu trúc tương tự VGEF để gắn lên receptor của VGEF
- Ức chế hoạt tính enzyme truyền tín hiệu vào bên trong lưới nội chất để bất hoạt VGEF.
5. Các vấn đề khác
Đối mặt với Hiện tượng kháng thuốc
Tế bào gốc ung thư => tiêu diệt tế bào gốc => tiêu diệt tế bào ung thư
Liệu pháp đích
Liệu pháp miễn dịch