SỰ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA VI KHUẤN

I.MỞ ĐẦU:
Kể từ thập niên 1940, kháng sinh (KS) đã làm nên một cuộc cách mạng lớn trong
việc làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong do bệnh nhiễm trùng. Nhưng, không may là sự
đề kháng của vi khuẩn (VK) với thuốc kháng sinh đã trở thành vấn đề nghiêm
trọng của toàn cầu(1). Có thể kể như sau : đề kháng với thuốc penicillin : phát triển
ở thập niên 1950; với nhóm cephalosporines thế hệ 1 : thập niên 1970 và với nhóm
cephalosporines thế hệ 3 : thập niên 1990. Trong những năm gần đây, tỷ lệ bệnh
nhiễm trùng do VK đề kháng KS tăng lên rõ rệt ở cả môi trường bệnh viện và cộng
đồng(2). Hiện nay, gần như tất cả các VK gây bệnh nặng đều có kháng thuốc. Một
thống kê ở Canada cho thấy : hàng năm có khoảng 25 triệu đơn thuốc kháng sinh
được kê và trong đó trên 50% kháng sinh được kê không hợp lý, vì vậy không ngạc
nhiên gì về tình hình phát triển kháng thuốc của VK.
Bệnh nhân nhập viện là các đối tượng dễ gây lây truyền các VK kháng thuốc, đặc
biệt các bệnh nhân ở phòng Hồi sức (ICU). Ước tính khoảng 60% các nhiễm trùng
bệnh viện trên toàn thế giới là do các VK kháng thuốc gây ra. Ở Bắc Mỹ, khoảng
1/3 bệnh nhân nhập viện được cho dùng KS trong thời gian điều trị tại bệnh viện.
Theo nhiều nghiên cứu khác nhau, tỷ lệ sử dụng không hợp lý thuốc KS chiếm
khoảng 40-75%, và từ 30-75% bệnh nhân có thâm nhiễm phổi được cho dùng KS
do một nguyên nhân không phải nhiễm trùng(4-6). Việc tiếp xúc vô ích với KS
không chỉ làm tăng nguy cơ độc tính cho bệnh nhân, tác dụng phụ, tương tác thuốc,
bội nhiễm, kéo dài bệnh tật và thậm chí tử vong, mà còn là nguyên nhân chính gây
phát tán sự kháng thuốc(7).
II.SỰ ĐỀ KHÁNG CỦA VI KHUẨN:
1. Định nghĩa:
Một VK được gọi là đề kháng khi nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của VK đó cao
hơn nồng độ ức chế đa số các chủng VK khác của cùng loài đó. Các mức độ của
MIC xác định cho tính nhạy cảm, tính trung gian và tính đề kháng đối với mỗi loài
VK được một phòng thí nghiệm độc lập xác định và được Viện nghiên cứu các
Tiêu chuẩn Phòng thí nghiệm và Lâm sàng (gọi tắt là CLSI) cập nhật đều đặn.
Thực tế, một chủng được gọi là “đề kháng” khi nồng độ KS mà VK có thể chịu
đựng được tăng cao hơn nồng độ KS đạt được trong cơ thể sau khi dùng thuốc.

Đôi khi, sự đề kháng với KS này lại gây ra đề kháng cho KS khác, gọi là đề kháng
chéo. VK được gọi là đa đề kháng (multiresistant) sau khi có tích lũy đề kháng tự
nhiên và mắc phải, chúng chỉ nhạy cảm với rất ít KS và đề kháng với rất nhiều KS
hoặc nhiều nhóm KS(8,9).


2. Các yếu tố tham gia vào việc phát tán và gia tăng sự đề kháng (bảng 1):
Bảng 1: Các yếu tố tham gia vào sự đề kháng của VK với thuốc KS(12,13)

3. Kháng sinh được dùng trong lĩnh vực nông nghiệp thực phẩm(14-18) (bảng
2):

Bảng 2: Sử dụng kháng sinh trong nông nghiệp, thực phẩm:
4.
o
o

Nhắc lại cơ chế tác dụng của thuốc kháng sinh :
Có 2 vị trí tác dụng chính : thành tế bào và tế bào chất của vi khuẩn.
Có 5 kiểu tác dụng :
trên sự tổng hợp peptidoglycan của thành tế bào vi khuẩn
biến đổi vách tế bào vi khuẩn


o
o
o

trên sự tổng hợp protein của vi khuẩn
trên sự tổng hợp các acid nucleic

trên sự chuyển hóa trung gian.

4.1. Tác động trên sự tổng hợp của peptidoglycan:
• Nhóm Beta-lactamines (các phân nhóm: Penicillines, Cephalosporines,
Carbapenemes, Monobactams):
Cơ chế tác dụng:
- Gắn vào PBP (Penicillin-Binding Proteins), enzyme chuyển hóa peptide
(tranpeptidase) của màng tế bào chất, tham gia trong phase cuối của sự tổng hợp
peptidoglycan.
- Ức chế sự chuyển hóa peptide
- Hoạt hóa các men autolysine (thải trừ hoặc bất hoạt một chất ức chế các men
này) (men hydrolases).
- Chất diệt khuẩn.
• Nhóm Glycopeptides (Vancomycine, Teicoplanine)
Cơ chế tác dụng :
- Ức chế tổng hợp peptidoglycan bằng cách tạo phức chất với các nhánh đuôi
peptidyl-D-Ala-D-Ala của các tiền chất của peptidoglycan khi chúng phát tán từ
màng tế bào chất.
- Chất diệt khuẩn.
• Fosfomycine:
Cơ chế tác dụng :
- Tác dụng trên men chuyển hóa pyruvate : pyruvate-N-acetylglucosamine
tranferase, enzyme cho phép tạo thành tiền chất của peptidoglycan.
- Chất diệt khuẩn.
4.2. Biến đổi thành tế bào VK:
• Nhóm Polymyxines:
Cơ chế tác dụng :
- Tác dụng như một chất tẩy gây phá hủy màng tế bào VK.
- Chất diệt khuẩn.
4.3. Tác động trên sự tổng hợp proteins:

• Nhóm Macrolides và các chất tương tự :
Cơ chế tác dụng :


- Gắn kết thuận nghịch với tiểu đơn vị 50S của ribosome (vị trí P), ức chế sự
chuyển hóa peptide và sự hoán chuyển vị trí.
- Chất kìm khuẩn.
• Nhóm Aminosides:
Cơ chế tác dụng :
- Gắn vào tiểu đơn vị 30S của ribosome. Ở nồng độ cao trên nồng độ điều trị :
gây ra các lỗi đọc mã, ở nồng độ điều trị : ức chế sự kéo dài chuỗi peptide bằng
cách gây cản trở phức hợp khơi mào.
- Chất diệt khuẩn.
• Chloramphenicol :
Cơ chế tác dụng :
- Gắn vào tiểu đơn vị 50S (ở vị trí A) ngăn cản sự gắn của các Amino-acyl-tRNA
vào vị trí A của ribosome.
- Chất kìm khuẩn.
• Nhóm Tetracyclines:
Cơ chế tác dụng :
- Gắn kết thuận nghịch vào tiểu đơn vị 30S của ribosome ngăn cản sự gắn của
các Amino-acyl-tRNA vào vị trí A của ribosome.
- Chất kìm khuẩn.
4.4.Tác động trên sự tổng hợp các acid nucleic :
• Nhóm Quinolones:
Cơ chế tác dụng :
- Ức chế sự nhân đôi của DNA bằng cách đối kháng với tiểu đơn vị của men
gyrase A.
- Chất diệt khuẩn.
- Lưu ý : ở nồng độ thấp : chủ yếu là tạo các vết đứt trên DNA nên có sự hoạt hóa

hệ thống sửa chữa SOS; vì thế càng phạm nhiều lỗi và VK chết. Ở nồng độ cao : ức
chế mạnh tổng hợp protein, trong khi đó hệ thống SOS cần phải có một lượng lớn
enzyme, nên không thể hoạt động được, SOS bị ngừng, nên không đọc được lỗi, vì
thế các vết đứt không được sửa chữa nên khả năng sống sót của VK tăng : gây tác
động ngược lại hay còn gọi là tác động “diều hâu”.
• Rifampicine:
Cơ chế tác dụng :
- Ngăn cản sự sao chép mã do gắn kết với tiểu đơn vị β của men RNApolymerase của VK.
- Chất diệt khuẩn.
4.5.Tác dụng trên chuyển hóa trung gian
• Cotrimoxazole :
Cơ chế tác dụng :
- Sulfamides có cấu trúc giống PAB (para-amino benzoic) làm VK sử dụng sai


không tổng hợp được acid dihydrofolic, và trimetoprime ức chế men dihydrofolate
reductase dẫn đến ức chế tổng hợp acid tetrahydrofolic. Kết quả cuối cùng ức chế
tổng hợp các acid nucleic.
- Chất diệt khuẩn.
III. SỰ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN:
1. Bản chất di truyền của tính đề kháng và các phương thức chuyển tải gene:
Tính đề kháng kháng sinh của VK có nguồn gốc ở gene. Các gene kháng thuốc
hiện diện hoặc ở trong nhiễm sắc thể (dề kháng nhiễm sắc thể), hoặc trong một yếu
tố di động như các plasmide, các yếu tố có thể chuyển vị trí hoặc integron (đề
kháng ngoài nhiễm sắc thể). Sự đề kháng có thể tự nhiên hoặc mắc phải.
1.1. Đề kháng tự nhiên :
Các gene đề kháng là tài sản di truyền của chính VK. Đề kháng tự nhiên là đặc
điểm có ở tất cả các chủng của cùng một loài, và được biết ngay từ lúc đầu khi
nghiên cứu xác định hoạt tính của KS và xác định phổ tác dụng của thuốc KS.
Nguyên nhân do KS không thể tiếp cận được đích hoặc có ái lực yếu với đích. Ví

dụ : các Pseudomonas kháng KS nhóm macrolides, hoặc VK gram âm kháng
Vancomycine đều là tự nhiên. Đây là sự đề kháng thường xuyên và có nguồn gốc
nhiễm sắc thể, ổn định và di truyền lại cho các thế hệ con cháu (truyền dọc) khi
phân chia tế bào, nhưng không truyền từ VK này sang VK khác (truyền ngang)
(20,22).
1.2. Đề kháng mắc phải :
VK có thể phát triển đề kháng với KS mà trước đó nhạy cảm, do thay đổi ở gene.
Sự đề kháng này thường không ổn định và có thể là một trong hai loại sau : đột
biến nhất thời hoặc mắc phải các gene đề kháng từ một VK khác.(20,22).
1.2.1. Đột biến nhiễm sắc thể nhất thời (diến tiến dọc):
Đột biến nhiễm sắc thể nhất thời là cơ chế đề kháng KS của khoảng 10-20% các
VK. Khi đó các gene đề kháng có trong nhiễm sắc thể của VK. Sự đột biến chỉ ảnh
hưởng đến một đặc tính và sự đề kháng nói chung chi liên quan đến một KS hoặc
một họ KS có cùng cơ chế tác dụng. Có thể việc ngăn ngừa sự lây lan các thể biến
dị đề kháng này bằng cách dùng phối hợp hai hoặc nhiều KS. Ví dụ : đề kháng với
KS rifampicine và các quinolone luôn luôn là do đột biến(20,22).
1.2.2. Mắc phải các gene kháng thuốc từ một VK khác (diến tiến ngang)
Tính đề kháng của VK do mắc phải các yếu tố di truyền ngoại lai tiêu biểu cho đa
số các trường hợp riêng biệt ở lâm sàng và được thấy ở cả VK gram dương và
gram âm. Việc mắc phải yếu tố di truyền mới có thể do trao đổi trực tiếp chất liệu
nhiễm sắc thể hoặc do trao đổi các yếu tố di động. Trường hợp thứ hai này, các
gene đề kháng có ở trong một đoạn DNA VK nằm ở bên ngoài và trên một số yếu
tố di động của nhiễm sắc thể, như các plasmids. Dạng đề kháng này có thể chuyển
từ VK này sang VK khác và thậm chí ở các VK thuộc các loài khác nhau. Sự
chuyển giao của một plasmide đơn độc cũng làm tăng nguy cơ đề kháng với nhiều


thuốc. Ví dụ : VK Shigella, gây bệnh tiêu chảy, có thể chuyển một plasmide đề
kháng với 4-5 KS khác nhau.
Các gene hoặc nhóm gene đề kháng có thể lây truyền bằng nhiều cách : chuyển thể

(transformation), chuyển nạp (transduction), chuyển vị (transposition) hoặc giao
phối (conjugation). Sự chuyển thể cho phép sự mắc phải và sát nhập DNA tự do
vào môi trường (trần trụi) sau khi VK mẹ chết (ví dụ : lậu cầu kháng penicillin). Sự
chuyển nạp là cơ chế chuyển tải gene, mà vật mang là virus VK hay còn gọi là
bacteriophage. Bằng cách này thông tin di truyền được chuyển giữa các VK thuộc
cùng một loài. Các plasmid thường được chuyển bằng cách giao phối. Giao phối là
một tiến trình trong đó DNA được chuyển từ một VK cho sang một VK nhận theo
một cơ chế phức hợp cần sự tiếp xúc chặt của tế bào và là cách thức chính gây sự
phát tán tính kháng thuốc của các VK gây bệnh. Tương tự như thế, tính đề kháng
được truyền cho các VK con,. Các VK đã có yếu tố di động này có thể được phục
hồi trở lại tính nhạy cảm với KS nếu chúng không còn tiếp xúc với KS nữa(20-22).
2. Cơ chế đề kháng :
Có bốn cơ chế chính gây đề kháng KS của VK (bảng 3)(20).
Bảng 3. Cơ chế đề kháng

2.1. Ức chế bằng enzyme:
Vi khuẩn sản xuất ra enzyme gây phân hủy hoặc làm bất hoạt KS. Sự sản xuất
enzyme có thể được cảm ứng bới một yếu tố bên ngoài (một KS khác) hoặc bất
biến (không bị ảnh hưởng bởi kích thích bên ngoài).
Sự sinh men beta-lactamase :
Các beta-lactamase là các men do VK sinh ra và lây truyền theo đường nhiễm sắc
thể hoặc plasmid. Các men này đề kháng KS rất hiệu quả. Chúng làm bất hoạt các
thuốc nhóm beta-lactamine bằng cách phá hủy nối amide của vòng beta-lactam.
Trên toàn cầu, KS họ Beta-Lactamines được sử dụng nhiều nhất trong tất cả các
nhóm, vì thế vấn đề đề kháng với KS nhóm này rất đáng lo ngại(20-22). Trong số
các VK gram dương, tụ cầu vàng : Staphylococccus aureus và các cầu khuẩn gram
dương đường ruột là các tác nhân gây bệnh thường hay sinh men beta-lactamase
lây truyền qua plasmid nhất và chúng gây thủy phân KS nhóm Penicillines hoặc
Cephalosporines. Các trực khuẩn (TK) gram âm, đặc biệt là TK gram âm đường
ruột, sản xuất nhiều loại men beta-lactamases, được phân thành nhiều nhóm nhỏ,

và chúng liên tục được phát hiện ra các nhóm mới(20-22).
Vào đầu thập niên 1980, các Cephalosporines thế hệ thứ 3 được lưu hành trên
thị trường, nhưng sau khi được sử dụng rộng rãi trong điều trị nhiều bệnh nhiễm
trùng, các biến đổi nhỏ trong chuỗi gene gốc đã làm thay đổi đáng kể tính ái lực
của các enzyme đối với cơ chất, và đã hình thành một nhóm enzyme betalactamase phổ rộng, hay còn được gọi là ESBL (Extend Spectra Beta-Lactamases).
Phần lớn các ESBL này đến từ phổ TEM-1 và SHV-1(23-26). Thực tế có trên 90
types Beta-lactamase TEM và 25 types Beta-lactamase SHV. Nhiều họ ESBL mới
được mô tả gần đây là : CTX-M, OXA, v.v…
Sự đề kháng này diễn tiến nhanh, và việc thay thế một lượng nhỏ acid amine của
các men beta-lactamase làm cho VK càng đề kháng cao hơn nữa, đó là các men
beta-lactamases trung bình có gene AmpC hoặc các men Cephalosporinases cập độ
cao. Gần đây, việc sản xuất quá mức các men Cephalosporines từ nhiễm sắc thể ở
cấp độ rất cao đã tạo nên một loại mới đề kháng với các Cephalosporine thế hệ 3.
Các men này không phân hủy KS mà ức chế sự tiếp cận của KS tại vị trí tác dụng.
Chúng được sinh ra ở các loài VK tự nhiên sản sinh men cephalosporinases do cảm
ứng (trực khuẩn đường ruột, Pseudomonas aeruginosa), sau khi xãy ra đột biến, các
VK sản xuất ra một lượng rất lớn các men này. Đó chính là kiểu hình : “tăng sản
cephalosporinases” hoặc “Cephalosporines bức phá”(23-26).
Thêm nữa, việc sản sinh các men carbapenemases hoặc metallo-beta-lactamases
bởi các VK gram âm có thể làm cho VK đề kháng với tất cả các thuốc nhóm Betalactamine, bao gồm cả KS nhóm Carbapenemes.
Tóm lại, việc tăng dần đề kháng với các KS nhóm Penicillines, với nhóm
Cephalosporine thế hệ 1, 2 và 3, cùng với sự xuất hiện men ESBL, và làm giảm
hiệu quả các các thuốc ức chế men beta-lactamase (acid clavulanic, sulbactam),
dồng thời với việc sản sinh men Carbapenemases gây thu hẹp đáng kể kho vũ khí
điều trị chúng ta hiện có và làm cho việc điều trị KS cho các bệnh nhiễm trùng
ngày càng phức tạp(23-26).
Bảng 4: Họ các men Beta-lactamases

Chú thích : C1G : cephalosporine thế hệ 1; C2G : cephalosporine thế hệ 2; C3G :
cephalosporine thế hệ 3. 1-Cefoxitine, cefotetan; 2- Acid clavulanic, Sulbactam,
tazolactam
Ngoài ra, còn có các enzyme khác có thể phân hủy các nhóm KS khác như : men
aminoglycoside acetyltranferase, aminoglycoside adenyltransferase hoặc
aminoglycoside phosphotransferase có thể phân hủy các Aminosides, và men
erythromycine esterase hoặc men chloramphenidol acetyltranferase …
2.2. Giảm tính thấm của tế bào VK:
Các VK là các vi sinh vật đơn bào : màng tế bào chất phân cách tế bào chất với
môi trường bên ngoài. Các VK gram âm còn được trang bị thêm một vỏ bên ngoài,
gọi là thành ngoài, có tác dụng như một hàng rào che chở cho các PBP nằm ở bên
trong. Chất dinh dưỡng và KS phải đi ngang qua lớp vỏ này để thấm vào bên trong
VK, theo cách thức khuyến tán thụ động ngang qua các kênh (lỗ nhỏ)(25-26). Sự
giảm tính thấm của tế bào làm giảm lượng KS đi vào bên trong đến đích tác dụng,
nguyên nhân do biến đổi tính thấm lớp màng bên trong hoặc bên ngoài VK. Sự
biến đổi các lỗ của lớp thành tế bào VK gram âm có thể làm giảm hoặc ngăn cản
sự khuyếch tán của KS vào vị trí tác dụng. Dạng đề kháng này nói chung xãy ra
đối với nhiều KS của nhiều nhóm khác nhau, do có khi các KS khác nhau nhưng
có thể dùng chung một loại lỗ. Mặt khác, sự đề kháng này là đặc hiệu khi một KS
chỉ dùng riêng một loại lỗ. Ví dụ sự đề kháng của Pseudomonas aeruginosa với
imipenem là sự đề kháng đặc hiệu gây ra do mất đi các lỗ riêng dành cho các
carbapeneme(25-26). Các đột biến của các lỗ đóng vai trò quan trọng trong việc
phát tán đề kháng, đặc biệt tiếp theo sự giảm kích thước lỗ hoặc giảm số lượng các
lỗ. Tính thấm liên quan đến các lỗ thường phối hợp với việc tổng hợp các betalactamases và tạo nên sự đề kháng cho VK. Đôi khi, có Vk chỉ trở nên đề kháng


khi xãy ra đồng thời hai hiện tượng trên. Ví dụ, với VK Enterobacter sp. và VK
Serratia sp., sự đề kháng với imipeneme là do sự biến đổi đồng thời tính thấm tế
bào và tăng tổng hợp các men beta-lactamases ở nhiễm sắc thể(25-26).

2.3. Biến đổi vị trí gắn kết :
Hiện tượng này là do nguồn gốc từ nhiễm sắc thể hoặc plasmide, theo cơ chế làm
giảm độ ái lực của KS tại vị trí tác dụng. Ví dụ :
a. Biến đổi các protein liên kết với penicillin (PBP):
Giảm ái lực của các PBP với các thuốc nhóm beta-lactamines có thể do đột biến
gene ở nhiễm sắc thể, hoặc do mắc phải gene bên ngoài có các PBP mới. Cơ chế
này thường gặp với các cầu khuẩn gram dương, như Staphylococcus aureus và
Streptococcus pneumonia, nhưng rất hiếm gặp ở VK gram âm. Trong số các VK
gram âm, cơ chế đề kháng này được thấy ở VK Neisseria và hiếm gặp hơn ở
Haemophilus influenza(20,22,26).
b. Biến đổi vị trí gắn kết ở ribosom:
Biến đổi bên trong tế bào VK ở tiểu đơn vị ribosom đích có thể làm giảm hoạt tính
của KS macrolides, clindamycine, nhóm aminosides, hoặc chloramphenicol. Sự
biến đổi này làm cho KS không đủ khả năng ức chế tổng hợp protein cũng như sự
tăng trưởng của VK, do không thể gắn kết vào vị trí tác dụng ở ribosom(20,22,26).
c. Biến đổi men DNA-gyrase và men topoisomerase:
DNA-gyrase là men cần thiết cho hoạt tính của các quinolone. Sự đột biến nhất
thời ở độc nhất một acid amine của DNA-gyrase gây ra đề kháng. Tương tư như
thế đối với các đột biến ở men topoisomerase.(20,22,26).
d. Biến đổi các tiền chất đích ở thành tế bào VK:
Hiện tượng này có thể bị xãy ra khi dùng vancomycine, như trường hợp các cầu
khuẩn đề kháng với vancomycine(20,22,26).
e. Biến đổi các enzyme đích :
Sự biến đổi của men dihydropteroate synthetase kháng lại sự gắn kết với sulfamide
và của men dihydropteroate reductase làm mất nhạy cảm với trimetoprime đồng
thời gây ra kháng thuốc. Sự đề kháng của các VK gram âm đối với các sulfamide
là do plasmide tạo các enzyme đề kháng.
2.4. Bơm đẩy :
KS không thể đạt đến vị trí tác dụng do bơm đẩy chủ động đẩy KS ra khỏi tế bào
VK (efflux). Các chất vận chuyển đẩy thuốc ra là các thành phần bình thường của

tế bào VK và góp phần lớn cho tính đề kháng nội sinh của VK chống lại nhiều


thuốc KS. Các bơm này cần năng lượng. Việc tiếp xúc với thuốc KS làm thuận lợi
cho việc tăng số lượng bơm do đột biến các chất mang, làm tăng mạnh tính đề
kháng của VK. Đây cũng có thể là nguyên nhân gây đề kháng chéo. Ví dụ,
ciprofloxacine có thể làm thuận lợi việc phát tán đề kháng với cephalosporine theo
cơ chế bơm đẩy. Các VK gây bệnh quan trọng trên lâm sàng có mang bơm đẩy gây
kháng thuốc là E.Coli và Shigella . Staphylococcus aureus có thể cũng có bơm đẩy
làm cho VK đề kháng với KS nhóm Macrolides(20,22,26).
Bảng 5: Các cơ chế đề kháng chính theo nhóm dược lý(3,20)

IV. MỘT SỐ VI KHUẨN GÂY BỆNH ĐỀ KHÁNG ĐÁNG NGẠI:
Ngày càng có nhiều vi khuẩn gram dương và gram âm đề kháng. Đây là một thách
thức lớn của y tế cộng đồng, bệnh viện là nơi có số lượng lớn VK gây bệnh kháng
thuốc, đặc biệt ở khoa chăm sóc đặc biệt (ICU), nơi bệnh nhân có nhiều yếu tố lây
nhiễm như : dùng KS trước đó, suy giảm miễn dịch hoặc mới trãi qua đại phẫu,
được đặt catheter tĩnh mạch trung tâm, sonde tiểu, thở máy, đặt ống nội khí quản
hoặc nuôi ăn đường tĩnh mạch(27).
1. Vi khuẩn gram dương :


1.1. Tụ cầu kháng methicilline (MRSA)
- Thường gây nhễm trùng bệnh viện nặng.
- Được phân lập tại Châu Âu đầu tiên năm 1960, phát tán nhanh ở Mỹ và trở thành
dịch ở nhiều bệnh viện tại Mỹ ở thập niên 1980 (MRSA gặp với tỷ lệ 10-40%).
- Canada gặp đầu tiên : 1979, trở thành dịch năm 1981. Tỷ lệ tăng từ 0,46/1000 ca
năm 1995 lên 5,9/1000 ca năm 2004. Nghiên cứu năm 2006 ở 48 BV tại Canada
cho thấy : 11.700 /29.000 bệnh nhân nhập viện có mang MRSA gây bệnh nhiễm
trùng.

- Phân biệt MRSA bệnh viện và MRSA cộng đồng :
o MRSA bệnh viện (MRSA-N) : do mắc phải gene gây biến đổi PBP-2a. Protein
này được mã hóa bởi gene mccA định vị trên yếu tố di truyền di động. Chúng tác
động giống như transpeptidase, liên kết với peptidoglycan chủ yếu ở cấu trúc màng
té bào VK. PBP-2a khác với PBP bình thường ở chỗ chúng có ái lực rất yếu với KS
nhóm beta-lactamines, do vậy các KS nhóm penicillines, cephalosporines, và các
beta-lactamines khác không có tác dụng chống MRSA-N. Ngoài ra chúng còn
kháng chéo với clindamycine, các carbapenemes, các macrolides và các
tetracyclines. Lúc đó vancomycine là lựa chọn thay thế đầu tiên. Gần đây, một số
thuốc mới đắt tiền và độc hơn đã xuất hiện để giúp chúng ta chống lại MRSA như :
linezolide, tigecycline, daptomycine, ceftobprole và dalbavancine(28,29).
o MRSA cộng đồng (MRSA-C) : Những năm gần đây, các chủng mới MRSA đã
xuất hiện trong cộng đồng. Trái với MRSA-N, các chúng MRSA-C phát tán trong
quần thể khỏe mạnh, nơi các cá thể tiếp xúc với nhau rất gần gũi như các vận động
viên thể thao, các em nhỏ ở nhà trẻ, các phạm nhân trong tù, các quân nhân và
người dân địa phương. Trường hợp đầu tiên được phát hiện ở Mỹ năm 1982, với
một chủng ít lan tràn, đề kháng với nhóm beta-lactamines, nhưng nhạy cảm với các
KS khác như : doxycycline và clindamycine. Kể từ đó số ca mắc và độ nặng tăng
dần lên(30,31). Từ năm 2004, một số chủng gây bệnh nặng hơn đã phát tán và xuất
hiện ở Canada. Các chủng USA300 và USA400 biểu hiện đa kháng và có thể là
nguyên nhân gây hoại tử mô và nhiễm trùng lan tỏa nặng hơn.
1.2. Streptococcus pneumonia đa đề kháng :
Nhiễm phế cầu là khá thường gặp ở cả trẻ con và người lớn, với tầng suất tăng cao
ở các tuổi quá nhỏ hoặc quá lớn. Phế cầu gây thâm nhiễm, đặc biệt viêm phổi do
VK, viêm màng não và nhiễm trùng huyết, và là nguyên nhân chính gây viêm tai
giữa cấp ở trẻ em(32). Đây là bệnh đáng lo ngại cho sức khỏe cộng đồng. Năm
1999, ở Canada và một số nước phát triển đã có chương trình tiêm chủng miễn phí
dành cho trẻ em và các đối tượng có nguy cơ đặc biệt. Năm 2000, chương trình
tiêm chủng mở rộng cho người già trên 65 tuổi. Tiêm chủng theo lịch ở trẻ em đã
giúp làm giảm tỷ lệ bệnh viêm phổi ở lứa tuổi này, nhưng ngược lại, vẫn chưa giảm

được nhiều số ca mắc bệnh ở người lớn kể từ năm 2000.(32).


Theo một báo cáo năm 2007, ở Canada tỷ lệ các chủng phế cầu đề kháng với nhóm
Macrolides tăng từ 10% năm 1997 lên 21,7% năm 2007; tỷ lệ đề kháng với
clindamycine là 12,4%, kháng cotrimoxazole là 7%, kháng penicillin G : 16,2%.
Có sự đề kháng chéo giữa penicillin G và các KS khác, đặc biệt là Macrolides,
clindamycine và Co-trimoxazole. Nhưng may là vẫn còn kháng yếu với nhóm
quinolone (<2%).
1.3. Cầu khuẩn đường ruột kháng vancomycine:
Cầu khuẩn đường ruột đề kháng với vancomycine (VRE) đã xuất hiện vào thập
niên 1990 ở hầu hết các khoa chăm sóc tích cực. Ở Canada, các dữ liệu theo dõi
năm 2006-2007 là 834 ca mới VRE. Nhiễm trùng do VRE thường nguy hiểm ở
các đối tượng nặng vì không có nhiều thuốc để lựa chọn. Hơn nữa, sức mạnh thật
sự của viêc lây truyền gene đề kháng của VRE sang các loài độc tính cao như
:Staphylococcus aureus rất đáng lo quại. Việc lạm dụng vancomycine là yếu tố
chính gây phát tán sự đề kháng này.(34).
2. Vi khuẩn gram âm :
2.1. VK gram âm đường ruột sinh men ESBL (+):
Trong số các VK gram âm, VK gram âm đường ruột chịu trách nhiệm chính cho
các nhiễm trùng ở bệnh viện, cơ chế đề kháng chính là sinh men beta-lactamases,
và đề kháng với tất cả KS nhóm beta-lactamines. Lần đầu tiên, việc sinh men betalactamases phổ rộng (ESBL) lây truyền qua plasmide được phát hiện ở Đức năm
1983 và sau đó ở Mỹ. ESBL lần đầu tiền được xác định ở chủng Klebsiella
pneunomiae. Sau đó, chúng được lây truyền nhanh chóng và dễ dàng cho các VK
gram đường ruột khác như : Escherichia coli. Hiện nay đây là 2 chủng VK gram
âm đường ruột sinh men ESBL thường gặp nhất, các chủng khác hiếm gặp
hơn(35,36). Hiện nay chưa có số liệu thống kê chính xác tỷ lệ gặp các VK sinh
men ESBL tại các BV là bao nhiêu, mặc dù các báo cáo về các đợt nhiễm trùng BV
do các VK này là rất nhiều. Một số phòng thí nghiệm vi sinh của các BV chưa xác
định được các VK sinh men ESBL.

2.2.Vi khuẩn gram âm đường ruột sinh men cephalosporinases bậc cao từ nhiễm
sắc thể (men beta-lactamases type AmpC):
Ban đầu, các men cephalosporinases được xem là các men từ nhiễm sắc thể của
VK Pseudomonas aeruginosa, chúng có thể phân hủy các KS như cefotaxim và
ceftazidime. Việc tăng sản các men này thường kèm với việc giám số lỗ trên màng
ngoài tế bào VK. Lây truyền qua plasmide và có ở các VK gram âm đường ruột,
làm cho tỷ lệ men cephalosporinases rất cao ở các VK E. coli; Klebsiella
pneumonia; Enterobacter và Citrobacter. Gene liên quan đến men
cephalosporinases là AmpC. Có trên 20 loại men lactamases khác nhau thuộc type


Amp-C, và vì thế chúng gây đề kháng rất cao với các thuốc KS nhóm lactamines.
Các VK sinh men này chỉ nhạy cảm với cefepime và nhóm
Carbapenemes(10,26,37).
2.3. Vi khuẩn sinh men carbapenemases :
Người ta đã phân lập được men carbapenemes từ các VK Pseudomonas
aeruginosa, và Acinetobacter baumanii, đây chính là nguyên nhân gây nhiễm trùng
bệnh viện rất nặng và khó điều trị.(10,26).
2.4. Sự đề kháng của VK gram âm đường ruột với nhóm fluoroquinolones :
Tại bệnh viện, các KS nhóm beta-lactamines và fluoroquinolones thường được kê
đơn nhất trong điều trị các nhiễm trùng do VK gram âm đường ruột. Song song với
việc đề kháng với thuốc nhóm beta-lactamines, sự đề kháng với nhóm
fluoroquinolones đang càng ngày phát triển. Lý do chính là việc tăng sử dụng
thuốc KS fuoroquinolones trong cộng đồng để điều trị viêm phổi, nhiễm trùng tiết
niệu, nhiễm trùng da và mô mềm. Cơ chế đề kháng với KS nhóm fluoroquinolones
theo 2 kiểu : biến đổi đích tác dụng của KS và bơm đẩy thuốc ra ngoài làm giảm
nồng độ KS bên trong VK. Chịu trách nhiệm chính hiện tượng này do đột biến
gene liên quan đến protein acR.
3. Các Vi khuẩn đề kháng đáng ngại khác :
Ở cộng đồng, sự bùng phát lại bệnh lao do các chủng Mycobacterium đa kháng

thuốc có thể làm cho việc bắt đầu phác đồ điều trị đúng mức bị chậm trễ và đưa
bệnh nhân đến tình trạng xấu hơn và phải nhập viện.
Trường hợp lậu cầu đề kháng với penicilline, hay trường hợp E.coli đề kháng với
cotrimoxazole cũng là những ví dụ minh họa.
V. CHIẾN LƯỢC NGĂN NGỪA SỰ ĐỀ KHÁNG VỚI SỰ THAM GIA
CỦA NHIỀU NGÀNH(2,11,12,21):