Hướng dẫn thực hành trong giám sát và quản lý các tác dụng có hại của liệu pháp corticosteroid toàn thân

Hướng dẫn thực hành trong giám sát và quản lý các tác dụng
có hại của liệu pháp corticosteroid toàn thân

Tóm tắt
Liệu pháp corticoid toàn thân đóng vai trò không thể thiếu trong điều trị nhiều bệnh lý viêm và
miễn dịch , tuy nhiên những tác nhân này đều có liên quan đến các tác dụng phụ nghiêm trọng.
Loãng xương, ức chế tuyến thượng thận, tăng đường huyết, rối loạn lipid máu, bệnh tim mạch,
hội chứng Cushing, rối loạn tâm thần và ức chế miễn dịch là những tác dụng phụ nghiêm trọng
nhất của liệu pháp corticosteroid hệ thống, đặc biệt ở liều cao trong thời gian dài. Bài báo này
xem xét toàn bộ những tác dụng phụ này và đưa ra các khuyến cáo thực hành trong phòng chống
và quản lý chúng dựa trên các tài liệu hiện có và kinh nghiệm lâm sàng của các tác giả.
Từ khóa: Adverse events, Adrenal suppression, Corticosteroids, Cushing’s syndrome,
Hyperglycemia, Glaucoma,Glucocorticoids, Glucocorticoid-induced osteoporosis, Side effects,
Systemic

Giới thiệu
Kể từ khi được tìm ra vào những năm 1940, corticosteroid đã trở thành một trong những thuốc
điều trị hiệu quả và được sử dụng rộng rãi nhất đối với các bệnh lý viêm và bệnh tự miễn (xem
Bảng 1). Chúng được sử dụng như liệu pháp thay thế trong suy tuyến thượng thận (với mức liều
sinh lý) cũng như trong điều trị các bệnh da liễu, nhãn khoa, viêm khớp, hô hấp, huyết học và
tiêu hóa (gastrointestinal- GI) ở mức liều dược lý. Trong các bệnh lý hô hấp, corticosteroid toàn
thân được dùng trong điều trị đợt cấp của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (chronic obstructive
pulmonary disease- COPD) và hen nặng không kiểm soát được cũng như các bệnh lý viêm nhu
mô phổi như viêm phổi quá mẫn, viêm mạch qua trung gian miễn dịch. Một số ứng dụng quan
trọng của nhóm thuốc này được dùng trong hầu hết các lĩnh vực của y học.

Mặc dù có hiệu quả điều trị tốt, tuy nhiên việc sử dụng kéo dài (đường uống hay đường tiêm) các
thuốc này có thể gây ra một số biến cố có hại (adverse event- AE) phổ biến bao gồm: loãng
xương và gãy xương, ức chế tuyến thượng thận (adrenal supression-AS), tăng đường huyết và
đái tháo đường, bệnh tim mạch (cardiovascular disease- CVD), rối loạn lipid máu, biến cố trên
da và tiêu hóa, rối loạn tâm thần và ức chế miễn dịch. Mục tiêu của bài báo này là: tổng kết ngắn

gọn đặc điểm và cơ chế tác dụng của corticosteroid toàn thân, bàn luận về các AE phổ biến nhất
liên quan tới việc sử dụng kéo dài các thuốc này và đưa ra các khuyến cáo thực hành trong theo
dõi bệnh nhân, phòng ngừa và quản lý các AE này.


Đặc điểm và cơ chế tác dụng của corticosteroid
Corticosteroid là các dẫn chất tổng hợp của các hormon steroid tự nhiên được tổng hợp bởi tuyến
thượng thận. Giống như các hormon tự nhiên, các dẫn chất này cũng có hoạt tính glucocorticoid
(GC) và/hoặc hoạt tính mineralcorticoid (MC). Mineralocorticoid ảnh hưởng lên các hệ vận
chuyển ion của tế bào biểu mô ống thận và chủ yếu tác động lên quá trình điều hòa cân bằng
muối nước trong cơ thể. Trong khi đó glucocorticoid lại ảnh hưởng chủ yếu lên chuyển hóa
đường, chất béo và protein, ngoài ra còn có hoạt tính chống viêm, ức chế miễn dịch, chống phân
bào và gây co mạch (Bảng 2) [1].
Phần lớn hoạt tính chống viêm và ức chế miễn dịch của GC là nhờ tương tác trực tiếp hoặc gián
tiếp của chúng với thụ thể GC ở trong bào tương, qua đó làm thay đổi quá trình phiên mã của
gen bằng cách cảm ứng (transactive) hoặc ức chế (transrepress) sự phiên mã ở cả tế bào bạch
cầu viêm và tế bào cấu trúc như tế bào biểu mô [2-4]. Do đó, tác dụng lâm sàng của GC có được
là nhờ sự điều hòa lên sự phiên mã các gen chống viêm (transactivation) hoặc điều hòa xuống
các gen gây viêm (transrepression), qua đó ảnh hưởng lên sự tạo thành hàng loạt các protein
cytokin và chemokin tiền viêm, các phân tử liên kết tế bào và nhiều enzym chìa khóa khác có
liên quan đến sự khởi đầu và duy trì đáp ứng viêm của tế bào chủ [3,5-7].
Bảng 1. Các ứng dụng lâm sàng phổ biến của corticosteroid toàn thân
Lĩnh vực y học

Bệnh lý
•

Dị ứng và hô hấp •

Cơn hen cấp từ trung bình đến nặng

Đợt cấp của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD)

•

Viêm mũi dị ứng

•

Viêm da dị ứng

•

Mề đay/ phù mạch

•

Sốc phản vệ

•

Dị ứng thuốc và thực phẩm

•

Polyp mũi

•

Viêm phổi quá mẫn

Da liễu

Nội tiết*

Tiêu hóa

Huyết học

•

U hạt (Sarcoidosis)

•

Viêm phổi tăng bạch cầu eosin cấp và mạn tính

•

Bệnh phổi kẽ

•

Bệnh bọng nước tự miễn Pemphigus vulgaris

•

Viêm da tiếp xúc cấp, nặng

•

Suy thượng thận

•

Tăng sản thượng thận bẩm sinh

•

Viêm loét đại tràng

•

Bệnh Crohn

•

Viêm gan tự miễn

•

Ung thư hạch bạch huyết/ Bệnh bạch cầu

•

Thiếu máu tan máu

•

Xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát

•

Viêm khớp dạng thấp

Khớp/Miễn dịch •

Nhãn khoa

Lupus ban đỏ hệ thống

•

Đau da cơ do thấp khớp

•

Viêm đa cơ/ viêm da cơ

•

Viêm nút quanh động mạch

•

Viêm màng bồ đào

•

Viêm giác mạc - kết mạc

•

Đa xơ cứng


Khác

•

Cấy ghép cơ quan

•

Hội chứng thận hư

•

Viêm gan mạn tính thời kì hoạt động

•

Phù não

Chú ý: Các ứng dụng của corticosteroid toàn thân không chỉ giới hạn trong danh sách liệt kê ở
bảng này. Các thuốc này có thể được sử dụng trong hầu hết các lĩnh vực của y học.
*Liều của corticosteroid khi dùng điều trị các bệnh nội tiết thường bằng hoặc gần với liều sinh
lý thay vì nằm trong khoảng điều trị.

Bảng 2. Các tác dụng chính của glucocorticoid (GC) [1]

Chống viêm

Ức chế quá trình viêm thông qua ức chế hoạt động của các chất
trung gian gây viêm (transrepression), hoặc bằng cách cảm ứng các
chất trung gian chống viêm (transactivation).

Ức chế miễn dịch

Ức chế phản ứng quá mẫn muộn bằng cách tác động trực tiếp lên
bạch cầu lympho T.

Chống phân bào

Ức chế tổng hợp ADN và giảm số lượng tế bào biểu bì.

Gây co mạch

Ức chế tác dụng của histamin và các hóa chất trung gian gây giãn
mạch khác.

ADN: acid deoxyribonucleoic

Các corticosteroid toàn thân đang được sử dụng tại Canada
Có rất nhiều dẫn chất corticosteroid được thương mại hóa tại Canada. Các tác nhân này khác
nhau về hoạt lực, thời gian tác dụng, tỷ lệ hoạt tính mineralocorticoid so với hoạt tính GC, do đó
khác nhau về hiệu quả và ứng dụng điều trị (xem bảng 3) [1,8].

Prednison có lẽ là corticosteroid toàn thân được sử dụng rộng rãi nhất. Nhờ có hoạt tính GC cao
so với hoạt tính mineralocorticoid nên nó được sử dụng chủ yếu với tác dụng chống viêm và ức

chế miễn dịch. Mặc dù khá tương đồng với prednison và prednisolon,methylprednisolon lại có
hoạt tính mineralocorticoid yếu hơn nhiều do đó có thể được ưu tiên hơn trong trường hợp cần
đặc biệt tránh các tác dụng mineralocorticoid (ví dụ giữ nước) [9]. Dexamethason có hoạt tính
mineralcorticoid rất thấp nhưng lại có hiệu lực GC cao và thời gian tác dụng kéo dài hơn
prednison và prednisolon. Do hoạt lực mạnh nên nếu điều trị kéo dài với dexamethason có thể
gây ra ức chế nghiêm trọng trục vùng dưới đồi - tuyến yên - thượng thận (hypothalamicpituitary-adrenal axis -HPA), vì lẽ đó dexamethason được dành riêng cho các trường hợp cấp
tính, nghiêm trọng và chỉ sử dụng trong thời gian ngắn. Đồng thời, do thời gian tác dụng dài
khiến nó không thích hợp với chế độ điều trị cách ngày [9].

Cortison và hydrocortison là các GC có hoạt lực thấp nhất. Do có cả hoạt tính GC lẫn
minelarocoticoid, chúng được dùng chủ yếu cho bệnh nhân suy tuyến thượng
thận.Fludrocortison có hoạt tính mineralocorticoid mạnh hơn nhiều so với hoạt tính GC, do đó
được dùng phổ biến để thay thế aldosteron trong bệnh Addison và tăng sản thượng thận bẩm sinh
thể mất muối cổ điển [1,8].
Bảng 3. Đặc điểm, liều tương tương và các chỉ định điều trị của các corticosteroid hệ thống
(so sánh tương đối với hydrocortison)
Liều tương
đương xấp
xỉ* (mg)

Hoạt tính
glucocorticoid
tương đối

Hoạt tính
mineralocorticoid
tương đối

Thời

gian
tác
dụng
(giờ)

Chỉ định điều trị chủ yếu

Glucocorticoid
Tác dụng ngắn
Hydrocortison

20

1

1

8-12

Hoạt

tính

mineralocorticoid tương
đối cao nên phù hợp cho
suy thượng thận
Tương tự hydrocortison

Cortison

25

0,8

0,8

8-12


Tác dụng trung bình
Prednison

5

4

0,8

12-36

Hoạt tính glucocorticoid
cao nên hiệu quả cho điều
trị dài ngày các bệnh lý
viêm và tự miễn
Tương tự prednison
Chống viêm/ ức chế miễn
dịch
Chống viêm/ ức chế miễn
dịch

Prednisolon

5

4

0,8

12-36

Methylprednisolon

4

5

Rất thấp

12-36

Triamcinolon

4

5

0

12-36

0,75

30

Rất thấp

36-72

Tác dụng dài
Dexamethason

Chống viêm/ ức chế miễn
dịch, đặc biệt khi cần
tránh tác dụng giữ nước
do
có
hoạt
tính
mineralocorticoid rất thấp
Thường dành riêng cho
điều trị ngắn ngày các
bệnh lý cấp, nặng do có
hiệu lực mạnh và thời gian
tác dụng kéo dài
Tương tự dexamethason


Betamethason

0,6

30

Không đáng kể

**

10-15

125-150

36-72

Mineralocorticoid
Fludrocortison

12-36

Dùng thay thế aldosteron

Bảng được dựa trên NICE, 2012 [1]; Furst và cộng sự, 2012 [8]
*Liều tương đương cho đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch. Hiệu lực tương đối khi tiêm nội nhãn hay tiêm bắp có thể
thay đổi đáng kể.
**Liều của các glucocorticoid có thể tạo ra tác dụng mineralocorticoid tương đương xấp xỉ 0,1 mg fludrocortison là
: prednison hoặc prednisolon 50 mg, or hydrocortison 20 mg.

Liều dùng của corticosteroid và mối liên quan với các tác dụng phụ
Tổng quan một cách chi tiết về liều dùng của corticosteroid nằm ngoài phạm vi của bài báo này
do liều dùng cần được cá thể hóa dựa trên đặc điểm dược động học của mỗi chế phẩm, các bệnh
lý cần được điều trị, nguy cơ tương tác thuốc với các tác nhân không phải steroid được dùng

đồng thời và đáp ứng của bệnh nhân với liệu pháp GC. Trong các bệnh lý không liên quan tới nội
tiết, GC thường được kê ở mức liều dược lý (liều điều trị) để ức chế phản ứng viêm. Với các
bệnh rối loạn nội tiết thì dùng dùng liều ở hoặc gần với mức liều sinh lý (thay vì liều nằm trong
khoảng điều trị).
Độc tính liên quan tới GC dường như có liên quan tới cả liều trung bình và thời gian tích lũy khi
dùng GC. Tuy vậy, đối với hầu hết các AE liên quan tới GC, mức liều “ngưỡng” và khoảng thời
gian điều trị thích hợp vẫn chưa được xác định [10]. Phần tiếp theo sẽ đưa ra cái nhìn tổng quan
về những AE phổ biến nhất liên quan đến việc sử dụng kéo dài các corticosteroid toàn thân.


Các biến cố bất lợi liên quan tới việc sử dụng kéo dài các corticosteroid toàn thân
Ở người lớn
Các AE liên quan tới GC phổ biến nhất được ghi nhận ở người lớn bao gồm: loãng xương và gãy
xương, ức chế trục HPA, hội chứng Cushing và tăng cân, tăng đường huyết/đái tháo đường, bệnh
lý tim mạch và rối loạn lipid máu, bệnh về cơ, đục thủy tinh thể và tăng nhãn áp, rối loạn tâm
thần, ức chế miễn dịch cũng như các biến cố bất lợi trên da và hệ tiêu hóa.

Loãng xương, gãy xương và hoại tử xương
Người ta đã thấy rằng các GC ban đầu làm kích thích quá trình hủy xương (6-12 tháng đầu điều
trị), dẫn tới làm giảm mật độ xương bằng cách ức chế quá trình tạo xương ở tủy xương, làm suy
giảm chức năng lẫn vòng đời của nguyên bào xương, đồng thời hoạt hóa sự chết theo chương
trình của các nguyên bào xương và tế bào xương trưởng thành [11-13]. Một phân tích meta của
trên 80 nghiên cứu ở người trưởng thành đã cho thấy việc sử dụng ≥ 5 mg/ngày
prednisolon (hoặc tương đương) có liên quan đến sự suy giảm một cách có ý nghĩa mật độ
xương (bone mineral density- BMD) và làm tăng nguy cơ gãy xương trong khoảng thời gian 3-6
tháng điều trị đầu tiên; nguy cơ gãy xương này độc lập với tuổi, giới và tình trạng bệnh lý của
bệnh nhân [14]. Kanis và cộng sự đã điều tra 42.500 đối tượng từ 7 quần thể nghiên cứu thuần
tập tiến cứu với tổng cộng 176.000 người - năm theo dõi và thấy rằng việc đã sử dụng hay hiện
đang sử dụng các corticosteroid đều làm tăng nguy cơ gãy xương ở cả nam và nữ trưởng thành,
bất kể BMD và tiền sử gãy xương trước đó.

Biến cố hoại tử xương phát triển ở khoảng 9-40% bệnh nhân trưởng thành sử dụng GC kéo dài,
có thể gặp phải khi sử dụng toàn thân hay qua tiêm vào khớp và ngay cả khi không có tình trạng
loãng xương do sử dụng GC [16]. Hoại tử xương cũng đang được báo cáo nhiều hơn ở các trẻ em
hoặc thanh thiếu niên mắc bệnh bạch cầu lympho cấp (acute lymphoblastic leukemia- ALL) và
bạch cầu lympho không Hodgkin [17-18].

Mặc dù nguy cơ hoại tử xương dường như tăng lên theo liều và thời gian điều trị, nó vẫn có thể
xảy ra ngay ở liều thấp hay khi điều trị trong thời gian ngắn. Sử dụng một lượng lớn rượu, tình
trạng tăng đông máu, bệnh hồng cầu hình liềm, phơi nhiễm với phóng xạ và nhiễm HIV cũng là
những yếu tố liên quan tới sự phát triển của hoại tử xương [19].

Một nghiên cứu thực hiện trên 270 người trưởng thành gặp biến cố hoại tử chỏm xương đùi gây
ra bởi GC đã chỉ ra tình trạng này thường được chẩn đoán nhầm là đau thắt lưng [20]. Trong
nghiên cứu này, chỉ có một bệnh nhân không báo cáo tình trạng đau liên quan tới hoại tử xương.


Trong số 269 bệnh nhân có báo cáo triệu chứng, 79% có triệu chứng đau do hoại tử xương trong
vòng 3 năm đầu điều trị với GC (trung vị 18 tháng) [20].

Ức chế tuyến thượng thận
Ức chế tuyến thượng thận (adrenal supression- AS) liên quan tới sự suy giảm hoặc tổng hợp
không đầy đủ cortisol gây ra do sự phơi nhiễm của trục HPA với GC ngoại sinh [21]. Thời gian
điều trị và liều của GC không phải là cơ sở đáng tin cậy để dự đoán những bệnh nhân nào sẽ gặp
phải tình trạng suy thượng thận [22,23]. AS có thể xuất hiện sau khi phơi nhiễm 5 ngày với GC
liều cao [23]. Cần lưu ý rằng sử dụng GC qua đường hô hấp, dùng ngoài hay tiêm vào mắt cũng
có thể được hấp thụ toàn thân ở mức độ đủ để gây ức chế thượng thận [24-26].

Các dạng bào chế GC tác dụng kéo dài có thể làm tăng nguy cơ gặp biến cố ức chế thượng thận
[27]. Thời điểm sử dụng GC cũng có thể ảnh hưởng lên sự phát triển biến cố AS, trong đó sử

dụng vào buổi sáng ít nguy cơ gây ức chế thượng thận hơn so với dùng vào buổi tối [27,28]. Liệu
pháp điều trị cách ngày về mặt lý thuyết sẽ ít nguy cơ gây ức chế thượng thận hơn so với sử dụng
GC hằng ngày dựa trên đặc điểm sinh lý trục HPA, tuy nhiên hiện nay vẫn chưa có bằng chứng
lâm sàng chắc chắn nào ủng hộ cho liệu pháp này.

Tác dụng sinh lý của cortisol rất đa dạng và đặc biệt quan trọng trong thời gian mắc các stress
sinh lý (ví dụ bị ốm hay phẫu thuật). Biểu hiện lâm sàng của AS cũng rất khác nhau, có nhiều
dấu hiệu và triệu chứng không đặc hiệu và có thể bị nhầm lẫn sang các triệu chứng của các bệnh
gian phát hoặc của chính các bệnh đang được điều trị với GC (xem Bảng 4).

AS thường xảy ra sau khi ngừng đột ngột liệu pháp GC [29]. Tuy nhiên, hiện nay vẫn chưa có
hướng dẫn điều trị dựa trên bằng chứng nào về cách giảm liều các GC. Giảm liều từ từ thường là
một phần trong quá trình điều trị để làm giảm nguy cơ tái phát, do đó các nghiên cứu so sánh với
nguy cơ AS khi không giảm liều từ từ GC sẽ rất khó để thực hiện. Một nghiên cứu trên các bệnh
nhân viêm khớp đã cho thấy tốc độ giảm liều steroid không ảnh hưởng đến sự phục hồi của trục
HPA [30]. Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân trong nghiên cứu đã được giảm liều từ từ để tránh tái phát
và đều đang dùng mức liều “gần” sinh lý tại thời điểm nghiên cứu. Ở một nghiên cứu khác trên
trẻ em mắc ALL, việc giảm liều từ từ trước khi ngùng thuốc không giải quyết được hoàn toàn
nguy cơ ức chế thượng thận [31]. Mặc dù còn thiếu những bằng chứng ủng hộ nhưng nhiều cơ sở
y tế vẫn áp dụng chế độ giảm liều theo kinh nghiệm dựa trên thực tế rằng AS thường xảy ra sau
khi ngừng GC đột ngột.

Hội chứng Cushing và tăng cân


Điều trị kéo dài với corticosteroid thường gây ra tình trạng tăng cân và tái phân bố mỡ, dẫn đến
các dấu hiệu của hội chứng Cushing (béo phì ở vùng trung tâm, tích lũy mô mỡ ở mặt [ví dụ
“mặt trăng tròn”] và bướu mỡ ở giữa cổ và hai vai [bướu trâu]). Một khảo sát trên 2.167 người
sử dụng GC kéo dài (liều prednison tương đương trung bình = 16 ±14 mg/ ngày trong ≥ 60 ngày)
cho thấy tăng cân là AE được tự báo cáo nhiều nhất (70%) [32]. Một phân tích của bốn thử

nghiệm tiến cứu sử dụng GC ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp cho thấy sử dụng 5-10 mg/ngày
prednison hoặc tương đương trong vòng > 2 năm làm tăng từ 4-8 % trọng lượng cơ thể trung
bình [10].

Triệu chứng Cushing có thể xuất hiện ngay trong vòng hai tháng đầu điều trị với GC, và nguy cơ
các biến chứng này dường như độc lập với cả liều lẫn thời gian điều trị. Một nghiên cứu đánh giá
tỷ lệ hiện mắc triệu chứng Cushing ở 88 bệnh nhân bắt đầu sử dụng liệu pháp corticosteroid hệ
thống (liều khởi đầu hằng ngày ≥ 20 mg prednison hoặc tương đương) tìm ra rằng tỷ suất mới
mắc tích lũy của biến cố này là 61% trong 3 tháng và 70% trong 12 tháng [33]. Nguy cơ biến cố
cao hơn ở các bệnh nhân trẻ tuổi, những người có chỉ số khối cơ thể (body mass index- BMI) tại
thời điểm bắt đầu nghiên cứu cao hơn và những người có mức tiêu thụ calo ban đầu cao hơn (>
30 kcal/kg/ngày). Một nghiên cứu khác cho thấy rằng tỷ suất mắc triệu chứng Cushing tăng
tuyến tính theo liều: 4,3%, 15,8% và 24,6% lần lượt ở bệnh nhân dùng < 5 mg/ngày, 5–7,5
mg/ngày và >7,5 mg/ngày của prednison (hoặc tương đương) [34].
Bảng 4. Dấu hiệu và triệu chứng của ức chế thượng thận và suy thượng thận cấp
Ức chế thượng thận

•

Suy nhược/ Mệt mỏi

•

Khó chịu

•

Buồn nôn

•

Nôn

•

Tiêu chảy

•

Đau bụng

•

Nhức đầu (thường vào buổi sáng)

•

Sốt

•

Kém ăn/ sụt cân

•

Đau cơ


Suy thượng thận cấp

•

Đau khớp

•

Triệu chứng trên tâm thần kinh

•

Chậm tăng trưởng ở trẻ em

•

Chậm tăng cân ở trẻ em

•

Tăng huyết áp

•

Giảm nhận thức

•

Hôn mê

•

Hạ đường huyết không rõ nguyên nhân

•

Hạ natri máu

•

Co giật

•

Bất tỉnh

Tăng đường huyết và đái tháo đường
Sử dụng corticosteroid ngoại sinh có liên quan tới tăng đường huyết và mức liều cao làm tăng
mức độ kháng insulin ở bệnh nhân đã mắc hoặc mới khởi phát đái tháo đường. Ảnh hưởng của
GC lên mức đường huyết có thể được phát hiện ngay trong vài giờ phơi nhiễm với steroid [35]
và dường như độc lập với liều. Một nghiên cứu dựa trên quần thể gồm trên 11.000 bệnh nhân
thấy rằng nguy cơ tăng đường huyết tăng lên đáng kể khi tăng liều sử dụng GC hàng ngày, tỷ số
chênh (OR) là 1,77; 3,02; 5,82 và 10,34 lần lượt với các mức liều 1–39 mg/ngày, 40–79
mg/ngày, 80–119 mg/ngày và ≥120 mg/ngày của hydrocortison hoặc tương đương [36]. GC
dường như cũng có ảnh hưởng lên mức đường huyết sau ăn mạnh hơn so với lúc đói [37].

Mục tiêu đường huyết và chiến lược quản lý đối với bệnh nhân tăng đường huyết/đái tháo đường
do GC nhìn chung tương tự như ở bệnh nhân đã mắc sẵn bệnh tiểu đường hay bệnh nhân không
dung nạp glucose và không điều trị với GC [38,39] (xem mụcTăng đường huyết/ Đái tháo
đường ở phần Khuyết cáo thực hành trong giám sát, phòng ngừa và quản lý các AE do liệu
pháp corticosteroid toàn thân). Nhìn chung, tăng đường huyết do GC sẽ được cải thiện khi
giảm liều và thường biến mất sau khi ngừng thuốc mặc dù một số bệnh nhân có thể tiến triển

thành đái tháo đường mạn tính.


Đục thủy tinh thể và tăng nhãn áp
Nguy cơ đục thủy tinh thể và tăng nhãn áp đều tăng lên khi sử dụng GG và nguy cơ này phụ
thuộc liều. Sử dụng GC có mối liên quan đặc trưng với nguy cơ phát triển đục thủy tinh thể dưới
vỏ (posterior subcapsular cataracts - PSCC) [40], ngược lại với đục thủy tinh thể kiểu cườm lõi
hay cườm vỏ. PSCC có xu hướng nguy hiểm hơn và do vậy thông thường đòi hỏi các can thiệp
ngoại khoa hay phẫu thuật thay thế hơn so với các loại đục thủy tinh thể khác.

Có sự khác biệt giữa các cá thể về tính nhạy cảm với PSCC và nguy cơ mắc biến cố thay đổi
theo từng cá thể. Thời gian khởi phát là ít nhất 1 năm với mức liều ≥ 10 mg/ngày prednison
đường uống (hoặc tương đương). Mặc dù PSCC thường gặp ở các bệnh nhân điều trị với GC
toàn thân hoặc thỉnh thoảng ở một số bệnh nhân dùng corticosteroid qua đường hô hấp (inhaled
corticosteroids-IC) [41] nhưng nó xảy ra phổ biến hơn khi điều trị tại chỗ (ví dụ nhỏ mắt, dùng
thuốc quanh hốc mắt hay võng mạc).

Tăng nhãn áp là biến chứng nguy hiểm hơn khi sử dụng GC, có thể làm tăng áp lực nội nhãn
không gây đau, dẫn tới giảm tầm nhìn, biến đổi đĩa thị và tổn thương thần kinh thị giác. Tăng
nhãn áp thường được giải quyết trong vài tuần sau khi ngừng điều trị với GC nhưng những hậu
quả trên thần kinh thị giác thường không thể hồi phục.

Một số nhóm bệnh nhân nhất định có nguy cơ cao hơn gặp tình trạng tăng nhãn áp và glaucom
khi dùng GC toàn thân. Tăng nhãn áp và mất thị trường do glaucom được báo cáo ở các bệnh
nhân sử dụng GC toàn thân có tiền sử cá nhân hoặc gia đình mắc glaucom góc mở, tiểu đường,
cận thị lũy tiến hoặc bệnh lý mô liên kết (đặc biệt là viêm khớp dạng thấp) [42]. Để làm giảm
nguy cơ glaucom do sử dụng GC cần phải sàng lọc bệnh nhân theo các yếu tố nguy cơ. Tất cả
bệnh nhân sử dụng GC toàn thân trong thời gian dài và có tiền sử dương tính với các yếu tố nguy
cơ gây glaucom cần được kiểm tra mắt toàn diện bởi bác sĩ nhãn khoa (xem phần Kiểm tra mắt).
Bệnh hắc võng mạc trung tâm thanh dịch (central serous choriotinopathy – CSCR) cũng có liên

quan tới việc sử dụng GC toàn thân. Tình trạng này có liên quan tới sự tạo thành các chất lỏng
dưới võng mạc ở khu vực điểm vàng và dẫn đến chia cắt võng mạc với các tế bào cảm quang của
nó, kết quả là nhìn mờ ở trung tâm và giảm thị lực. Do vậy, GC nên được sử dụng thận trọng ở
bệnh nhân có tiền sử CSCR [43].

Biến cố bất lợi trên da
Corticosteroid gây teo da, mỏng da, dễ rạn da, ban xuất huyết hay vân đỏ trên da. Mỏng da và
ban xuất huyết thường hồi phục khi ngừng thuốc nhưng vân đỏ trên da lại không hồi phục.


Ban xuất huyết nhìn chung ảnh hưởng lên những khu vực tiếp xúc với ánh nắng mặt trời của
lưng bàn tay và cánh tay cũng như ở cổ, mặt, chân, và thường không đi kèm với sưng có thể sờ
thấy được [44,45]. Vân đỏ trên da xuất hiện ở đùi, mông vai và bụng.

Chậm lành vết thương là một tác dụng phụ phổ biến và khá nghiêm trọng của các GC toàn thân.
Corticosteroid làm chậm quá trình lành vết thương tự nhiên bằng cách ức chế sự xâm nhập của
bạch cầu và đại thực bào, giảm tổng hợp collagen và quá trình lành của vết thương, giảm biểu
hiện yếu tố tăng trưởng keratin sau chấn thương ở da [44]. Một số tác nhân tại chỗ hay toàn thân
có thể giúp khắc phục ảnh hưởng của corticosteroid lên da, bao gồm yếu tố tăng trưởng biểu bì,
yếu tố tăng trưởng chuyển hóa beta, yếu tố tăng trưởng nguồn gốc tiểu cầu và
tetrachlorodecaoxygen [45].

Biến cố trên hệ tiêu hóa
GC có liên quan với nguy cơ cao hơn gặp phải một số biến cố bất lợi nghiêm trọng trên tiêu hóa
bao gồm viêm dạ dày, loét và thủng dạ dày, xuất huyết tiêu hóa, rối loạn tiêu hóa, đầy bụng và
loét thực quản. Mặc dù quan niệm phổ biến rằng steroid làm tăng nguy cơ loét tiêu hóa tuy nhiên
các phân tích meta lớn của các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng đã không cho thấy
mối liên quan có ý nghĩa giữa việc sử dụng GC và biến cố loét tiêu hóa [46,47]. Các bằng chứng
gần đây chỉ ra rằng nguy cơ loét tiêu hóa khi sử dụng đơn độc corticosteroid là thấp nhưng tăng
lên một cách đáng kể khi dùng kết hợp với các thuốc chống viêm không steroid (non- steroidal

anti- inflammatory drugs- NSAID) [48]. Một phân tích meta cho thấy nguy cơ gặp biến cố trên
tiêu hóa tăng lên gần 4 lần ở các bệnh nhân sử dụng GC đồng thời với NSAID so với nhóm
không dùng cùng NSAID [49]. Messer và cộng sự cũng tìm ra rằng nguy cơ biến cố trên tiêu hóa
tăng lên 4 lần khi sử dụng đồng thời NSAID và GC so với chỉ sử dụng 1 trong 2 thuốc [50].

Viêm tụy cấp cũng đã được báo cáo là một tác dụng có hại của GC. Một nghiên cứu bệnh chứng dựa trên một quần thể ở Thụy Điển đã mô tả nguy cơ tăng lên của viêm tụy cấp sau khi
phơi nhiễm với GC [51]. Tỷ số chênh OR đối với việc phát triển viêm tụy cấp là 1,53 (khoảng tin
cậy CI 95% ; 1,27-1,84) ở nhóm sử dụng GC so với nhóm không dùng GC, nguy cơ viêm tụy
cấp cao nhất trong vòng 4-14 ngày sau khi bắt đầu điều trị [51]. Tuy nhiên, các bằng chứng khác
chỉ ra rằng các quá trình bệnh lý khác đang được điều trị với GC (đặc biệt là lupus ban đỏ hệ
thống- systemic lupus erythematosus (SLE)) có nhiều khả năng là nguyên nhân gây ra viêm tụy
cấp hơn so với việc sử dụng GC [52].

Bệnh tim mạch và rối loạn lipid máu
Việc sử dụng GC có liên quan tới các AE làm tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch, bao gồm tăng
huyết áp, tăng đường huyết, béo phì. Một nghiên cứu dựa trên quần thể so sánh 68.781 người sử


dụng GC với 82.202 người không sử dụng đã tìm ra rằng tỷ suất gặp biến cố trên tim mạch cao
hơn một cách có ý nghĩa ở mức liều cao hơn ( ≥ 7,5 mg/ngày prednison hoặc tương đương) so
với nhóm không dùng GC (nguy cơ tương đối hiệu chỉnh RR 2,56; 95% CI; 2,18-2,99), nguy cơ
biến cố tim mạch không tăng lên ở bệnh nhân sử dụng < 7,5 mg/ngày prednison [53]. Một
nghiên cứu bệnh-chứng hồi cứu khác cho thấy việc đang sử dụng GC có liên quan đến nguy cơ
cao hơn đáng kể mắc suy tim (OR hiệu chỉnh 2,66; 95% CI; 2,46-2,87) và thiếu máu cục bộ cơ
tim (OR 1,20; 95% CI; 1,11-1,29) nhưng không liên quan tới nguy cơ đột quỵ do thiếu máu cục
bộ hay cơn thiếu máu não thoáng qua (transient ischemic attack- TIA). Nguy cơ tim mạch tăng
lên theo liều và cao hơn ở nhóm đang sử dụng so với nhóm đã sử dụng [54].

Các nghiên cứu dựa trên quần thể thực hiện ở Bắc Âu cũng ghi nhận nguy cơ tăng lên của rung
nhĩ

(atrial fibrillation- AF) mới khởi phát và cuồng động tâm nhĩ khi sử dụng GC [55,56]. Trong các
nghiên cứu này, nguy cơ AF tăng lên đáng kể ở nhóm đang hoặc mới sử dụng (tức trong vòng 1
tháng) GC ở mức liều cao hoặc trong thời gian dài.

Các biến cố nghiên trọng trên tim mạch, bao gồm loạn nhịp và đột tử cũng đã được báo cáo khi
sử dụng GC tấn công theo đường tĩnh mạch (pulse therapy). Tuy nhiên các biến cố này rất hiếm
gặp và xảy ra chủ yếu ở các bệnh nhân mắc bệnh tim hoăc thận [57]. Mặc dù quy kết các AE này
là do việc sử dụng GC hay do các bệnh lý của bệnh nhân còn chưa rõ ràng nhưng nhiều chuyên
gia đã khuyến cáo cần theo dõi tim mạch thường xuyên ở các bệnh nhân có bệnh tim hoặc thận
đang sử dụng liệu pháp GC tấn công đường tĩnh mạch. Nên cân nhắc thời gian truyền kéo dài
hơn (2-3 h) nếu bệnh nhân có nguy cơ cao gặp biến cố tim mạch [58].

Kết quả từ các nghiên cứu về mối liên quan giữa việc sử dụng GC với rối loạn lipid máu vẫn còn
đang tranh cãi. Trong khi các thử nghiệm lâm sàng trên các bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống cho
thấy các mức liều > 10 mg/ngày prednison hoặc tương đương có liên quan với tăng lipid máu
[59,60] thì một số thử nghiệm khác thực hiện trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp lại tìm ra rằng
sử dụng prednison (20mg/ngày giảm dần liều xuống 5 mg/ngày trong 3 tháng) không có ảnh
hưởng bất lợi nào trên lipid máu sau khi đã hiệu chỉnh các yếu tố nguy cơ [61]. Trong thực tế,
một nghiên cứu điều tra dữ liệu trên 15.004 đối tượng trong “Khảo sát kiểm tra dinh dưỡng và
sức khỏe quốc gia lần thứ ba” lại cho thấy rằng việc sử dụng GC có thể tác động tích cực lên
lipid máu ở những người trên 60 tuổi [62]. Mặc dù đang còn nhiều tranh cãi, việc theo dõi
thường xuyên các chỉ số mỡ máu (cũng như các yếu tố nguy cơ tim mạch khác) vẫn được khuyến
cáo ở các bệnh nhân dùng GC liều cao và trong thời gian dài (xem phần Nguy cơ tim mạch và
rối loạn lipid máu).

Bệnh về cơ


Corticosteroid có ảnh hưởng trực tiếp lên quá trình dị hóa của cơ xương và có thể làm giảm tổng
hợp protein cơ và dị hóa protein, kết quả là gây ra yếu cơ. Bệnh về cơ nhìn chung phát triển sau

vài tuần đến vài tháng sử dụng GC. Tuy nhiên chưa quan sát thấy bệnh nhân với các triệu chứng
điển hình như yếu các cơ gần thân mình, suy mòn ở cả chi trên và chi dưới, đau cơ, nhược cơ
[58,63].
Mặc dù có vài sự khác biệt về liều và thời gian dùng thuốc trước khi khởi phát bệnh về cơ nhưng
bệnh nhân điều trị ≥ 10 mg/ngày với prednison hoặc tương đương có nguy cơ cao hơn gặp phải
biến cố này [64]. Đồng thời liều GC sử dụng càng cao thời gian khởi phát bệnh về cơ càng
nhanh.

Do chưa có một phép kiểm tra giúp chẩn đoán xác định bệnh cơ do GC nên phải sử dụng phương
pháp chẩn đoán loại trừ. Triệu chứng về cơ bản được cải thiện sau 3 đến 4 tuần giảm liều thuốc
và thường được giải quyết sau khi ngừng hẳn thuốc [64]. Các bằng chứng cũng cho thấy các bài
tập sức bền có thể giảm bớt tình trạng suy mòn cơ bắp do GC [65].

Bệnh cơ do mắc bệnh trầm trọng (critical illness myopathy- CIM) cũng có thể phát triển ở các
bệnh nhân dùng liều cao GC đường tiêm tĩnh mạch và các thuốc giãn cơ. Tình trạng này đặc
trưng bởi yếu nghiêm trọng các cơ gần và xa thân mình và thường phát triển sau một vài ngày.
Mặc dù có thể hồi phục nhưng bệnh cơ do mắc bệnh trầm trọng có thể phải yêu cầu nhập khoa
hồi sức cấp cứu (intensive care unit- ICU) và kéo dài thời gian nằm viện, dẫn tới hoại tử cơ nặng
và thậm chí tử vong [58,63,66]. Nên ngừng điều trị hoặc giảm dần liều càng sớm càng tốt cũng
như quản lý chặt chẽ các bệnh mắc kèm.

Rối loạn tâm thần và nhận thức
Sử dụng GC có thể gây ra các tình trạng rối loạn tâm thần và nhận thức khác nhau, bao gồm suy
giảm trí nhớ, lo âu, sợ hãi, hưng cảm nhẹ, mất ngủ, cáu gắt, hôn mê, rối loạn cảm xúc thậm chí
tâm thần. Các AE này có thể xuất hiện ngay 1 tuần sau khi bắt đầu điều trị với corticosteroid và
dường như phụ thuộc liều và thời gian dùng thuốc [67,68]. Tiền sử gia đình trầm cảm hay nghiện
rượu được ghi nhận là yếu tố nguy cơ dẫn đến rối loạn cảm xúc liên quan tới GC [69]. Các cá thể
khi điều trị ngắn hạn với GC có biểu hiện bệnh lý tâm thần kinh phổ biến nhất là hưng cảm,
trong khi những người điều trị dài hạn thường có các triệu chứng trầm cảm [68,70-71].

Liệu pháp GC cũng có thể liên quan tới rối loạn giấc ngủ và ác mộng [72], nguy cơ các biến cố
này có thể giảm đi khi điều chỉnh thời điểm dùng thuốc (ví dụ dùng liều đơn vào buổi sáng) và/
hoặc dùng thêm các thuốc an thần vào buổi tối.

Suy giảm trí nhớ quy nạp và trí nhớ sinh hoạt cũng được báo cáo với liệu pháp GC, các biến cố


này phụ thuộc liều và thường xảy ra trong suốt những tuần điều trị đầu tiên [73]. Sự mất một
phần trí nhớ quy nạp cũng được báo cáo ở các bệnh nhân điều trị với prednison 5- 40 mg/ngày
trong ít nhất 1 năm [74]. Các bệnh nhân lớn tuổi nhạy cảm hơn với sự suy giảm trí nhớ khi điều
trị trong thời gian ngắn hơn.

Bệnh tâm thần gây ra bởi GC thường chỉ xảy ra ở liều cao ( > 20 mg prednison hoặc tương
đương) trong thời gian dài [75]. Ở các bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống, nồng độ albumin huyết
thanh thấp có thể giúp dự đoán nguy cơ rối loạn tâm thần do GC [76]. Các thuốc chống loạn thần
có thể được sử dụng để điều trị ở các bệnh nhân có triệu chứng rối loạn tâm thần mạn tính [63].
Hầu hết bệnh nhân có phản ứng rối loạn tâm thần do corticosteroid thường hồi phục sau khi giảm
liều hoặc ngừng điều trị. Lithi cũng có hiệu quả cả trong phòng ngừa và quản lý các rối loạn cảm
xúc liên quan tới GC [77].

Ức chế miễn dịch
Cơ chế ức chế hệ thống miễn dịch và giảm viêm của GC có thể làm cho bệnh nhân dễ bị nhiễm
trùng hơn. Một phân tích meta của 71 thử nghiệm lâm sàng trên 2.000 bệnh nhân được sử dụng
ngẫu nhiên GC toàn thân cho thấy tỷ suất chung gặp phải biến chứng nhiễm trùng cao hơn một
cách có ý nghĩa ở nhóm bệnh nhân dùng corticosteroid toàn thân so với nhóm chứng (RR 1,6;
95% CI; 1,3-1,9; P < 0,001). Tuy nhiên tỷ suất này không tăng ở nhóm bệnh nhân dùng < 10mg/
ngày hoặc liều tích lũy < 700 mg prednison [78].

Bên cạnh liều của GC, các yếu tố khác ảnh hưởng đến nguy cơ nhiễm trùng bao gồm: tình trạng
bệnh lý, tuổi và việc sử dụng đồng thời các liệu pháp ức chế miễn dịch hay liệu pháp sinh học

khác [48,49]. Một nghiên cứu so sánh nguy cơ nhiễm trùng khi sử dụng các liệu pháp sinh học
với khi dùng các thuốc chống viêm khớp cổ điển không sinh học (non-biological diseasemodifying antirheumatic drugs- DMART) ở các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp đã tìm thấy rằng
việc sử dụng GC tại thời điểm nền (bắt đầu nghiên cứu) là yếu tố nguy cơ có liên quan mạnh
nhất với các nhiễm trùng nghiêm trọng [80].

Bệnh nhân sử dụng GC dường như đặc biệt nhạy cảm với các bệnh nấm xâm lấn và virus, điều
này đặc biệt đúng ở các bệnh nhân cấy ghép tủy xương [45]. Bệnh nhân lớn tuổi và những người
có tình trạng chức năng kém hơn có nguy cơ nhiễm trùng cao hơn. Cần lưu ý rằng rất khó để
phát hiện sớm nhiễm trùng ở bệnh nhân sử dụng GC [48]. Người sử dụng GC có thể không biểu
hiện sớm các dấu hiệu và triệu chứng nhiễm trùng như ở những người không sử dụng GC, do sự
ức chế giải phóng các cytokin và làm giảm các đáp ứng viêm và sốt.

Trẻ em và thanh thiếu niên


Các AE liên quan sử dụng GC quan sát thấy ở người trưởng thành cũng có thể gặp ở đối tượng
trẻ em và thanh thiếu niên, bao gồm loãng xương, tăng đường huyết, hội chứng Cushing và ức
chế tuyến thượng thận. Tuy nhiên có một tác dụng phụ đặc trưng ở trẻ em đó là ức chế tăng
trưởng.

Ức chế tăng trưởng
Sử dụng GC đường uống ở trẻ mắc hen hoặc hội chứng thận hư có thể dẫn đến tình trạng chậm
phát triển và dậy thì muộn ở trẻ [81-85]. Một số bằng chứng chỉ ra rằng chiều cao tối đa có thể bị
hạn chế ở trẻ có tiền sử sử dụng GC [81,86]. Lai và cộng sự đã báo cáo dữ liệu về tăng trưởng
của 224 trẻ em mắc bệnh xơ nang tham gia vào một thử nghiệm lâm sàng sử dụng prednison
cách ngày (1 hoặc 2 mg/kg cơ thể), so sánh với nhóm sử dụng giả dược [86]. Các đối tượng bắt
đầu sử dụng prednison ở mức tuổi trung bình là 9,5 tuổi (6-14 tuổi) và ngừng điều trị ở tuổi trung
bình là 12,9 và 13,8 tuổi tương ứng với các mức liều cao và thấp, sự tăng trưởng được theo dõi
trong vòng 6-7 năm sau khi đã ngừng dùng prednison.Tại thời điểm ngừng theo dõi, có 152 bệnh
nhân (68%) lớn hơn 18 tuổi. Chiều cao trung bình sau 18 tuổi thấp hơn đáng kể ở trẻ nam có tiền

sử dùng prednison liều cao hoặc liều thấp so với nhóm dùng giả dược. Kể cả khi các thông số
tình trạng hô hấp được kiểm soát thì vẫn cho thấy mối liên quan mạnh mẽ giữa việc sử dụng
prednison và sự ức chế tăng trưởng chiều cao. Không có sự ức chế tăng trưởng rõ ràng nào được
ghi nhận trên đối tượng trẻ nữ.
Cần phải lưu ý rằng mặc dù ức chể tăng trưởng có thể là một tác dụng phụ độc lập của liệu pháp
GC nhưng nó cũng có thể là một dấu hiệu của tình trạng ức chế thượng thận AS.

Ức chế thượng thận
Ức chế thượng thận AS là nguyên nhân thường gặp nhất của suy thượng thận ở trẻ em. Tỷ lệ suy
thượng thận cấp hoặc tử vong liên quan tới AS còn chưa biết rõ, tuy nhiên, suy thượng thận có
liên quan tới tỷ lệ tử vong cao hơn ở nhóm bệnh nhân nhi, do đó cần nhấn mạnh tầm quan trọng
của việc nhận thức về tình trạng này [29]. Cũng như ở người trưởng thành, triệu chứng của AS
thường không đặc hiệu, do đó có thể không được nhận thức cho tới khi bệnh nhân phải trải qua
một stress sinh lý nào đó (ốm, phẫu thuật hay chấn thương) mà có thể dẫn tới suy thượng thận
cấp. Trẻ em bị suy thượng thận cấp thứ phát do AS có thể biểu hiện các triệu chứng như tăng
huyết áp, sốc, giảm nhận thức, hôn mê, hạ đường huyết bất thường, co giật hoặc thậm chí tử
vong (xem Bảng 4) [87-91].

Một vài trường hợp AS nhi khoa đã được báo cáo trong y văn, bao gồm suy thượng thận cấp ở
trẻ mà yêu cầu phải nhập viện và nằm kéo dài ở phòng hồi sức tích cực ICU [92,93]. Theo hiểu
biết của chúng tôi, vẫn chưa có nghiên cứu trên quần thể nào được công bố liên quan tới tần suất
của ức chế thượng thận AS có triệu chứng khi sử dụng GC toàn thân. Tuy nhiên, các kết quả tạm


thời từ một cuộc khảo sát trên toàn quốc về mối liên quan giữa AS với sử dụng GC dưới bất kỳ
dạng nào trên đối tượng nhi khoa ở Canada trong thời gian 2 năm đã báo cáo 44 ca AS có triệu
chứng, 6 ca trong số đó có triệu chứng của suy thượng thận cấp [90]. Một phân tích meta gần đây
về AS ở trẻ được điều trị bệnh bạch cầu lympho cấp (ALL) đã tìm thấy những bằng chứng về
mặt sinh hóa của AS ngay sau khi ngừng điều trị với GC trên xấp xỉ 189 bệnh nhân [93]. AS
được giải quyết trong vòng vài tuần ở phần lớn các trường hợp mặc dù một số đối tượng phải

mất tới 34 tuần mới hồi phục.
Mặc dù một số nghiên cứu chỉ ra rằng sử dụng GC liều cao hoặc trong thời gian dài có thể làm
tăng nguy cơ gặp biến cố AS nhưng những phát hiện này chưa hoàn toàn nhất quán giữa các thử
nghiệm lâm sàng [30,93-96]. Ngay cả liều dược lý tương đối thấp của GC cũng đã cao hơn nhiều
so với mức liều sinh lý, vì vậy làm tăng nguy cơ ức chế thượng thận. Ví dụ, liều tiêu chuẩn của
prednison trong điều trị hội chứng thận hư ở trẻ em là 2 mg/kg/ngày. Khi quy đổi sang đơn vị
liều/m2, mức liều này xấp xỉ 20 lần mức liều GC sinh lý, các liệu pháp điều trị tương đương cũng
có nguy cơ cao gây biến cố AS. Hiện nay, Hiệp hội Nội tiết nhi khoa đã khuyến cáo nên theo dõi
dấu hiệu của AS ở tất cả trẻ em điều trị với GC ở trên mức liều sinh lý ( > 8-12 mg/m 2/ ngày của
hydrocortison hoặc tương đương) trong vòng > 2 tuần [29].

Tăng đường huyết và đái tháo đường
Phần lớn các trường hợp đái tháo đường do thuốc ở trẻ em đều có liên quan tới việc sử dụng GC.
Tăng đường huyết và đái tháo đường do steroid đã được ghi nhận ở các bênh nhân cấy ghép cơ
quan, trẻ mắc ALL và những bệnh nhân đang điều trị hội chứng thận hư [97,98]. Cũng đã có một
số báo cáo về tình trạng tiểu đường nhiễm toan ceton trong số các đối tượng này [97,98].

Hiện nay mới chỉ có các dữ liệu rất hạn chế mô tả các yếu tố nguy cơ gây tăng đường huyết và
đái tháo đường thứ phát do sử dụng GC ở đối tượng nhi khoa. Mặc dù béo phì đã được xem như
là một yếu tố nguy cơ, một nghiên cứu hồi cứu tại Canada trên đối tượng trẻ em dưới 18 tuổi lại
chỉ ra rằng so với những trẻ mắc đái tháo đường typ 2 khác, những trẻ mắc đái tháo đường do
GC có ít đối tượng bị béo phì hay các bệnh mắc kèm liên quan tới béo phì (ví dụ rối loạn lipid
máu, cao huyết áp và tăng nồng độ alanin aminotransferase) hoặc có tiền sử gia đình mắc tiểu
đường typ 2 hơn [97]. Do đó, việc đánh giá các yếu tố nguy cơ của đái tháo đường typ 2 điển
hình có thể không thực sự đầy đủ để phát hiện các trẻ em có nguy cơ phát triển tăng đường
huyết, đái tháo đường do steroid.

Hội chứng Cushing
Liệu pháp GC cho đến nay được xem là nguyên nhân phổ biến nhất của hội chứng Cushing ở trẻ
em. Các biểu hiện lâm sàng ở đối tượng nhi khoa cũng tương tự như ở người lớn, bao gồm béo ở

phần thân mình, tăng huyết áp, thay đổi về da. Tuy nhiên ở trẻ em còn có thể quan sát thấy tình


trạng chậm phát triển [99]. Trẻ em có các triệu chứng của hội chứng Cushing do sử dụng GC có
nguy cơ cao hơn bị ức chế tuyến thượng thận AS. Do đó, nên đánh giá chức năng trục HPA trước
khi ngừng điều trị với GC ở trẻ có các dấu hiệu Cushing [88,89].

Loãng xương
Có khá nhiều nghiên cứu đã báo cáo sự suy giảm mật độ xương ở trẻ em sử dụng GC đường
uống [100-107]. Van Staa và cộng sự đã điều tra các dữ liệu y khoa của các bác sỹ nội khoa ở
Anh để ước tính tỷ suất mới mắc gãy xương ở trẻ em từ 4-17 tuổi sử dụng steroid đường uống (n
= 37.562) và trẻ sử dụng corticosteroid không phải đường toàn thân (n= 345.748) [108]. Nguy cơ
gãy xương tăng lên ở trẻ nhận được từ 4 đợt điều trị với GC đường uống trở lên (OR hiệu chỉnh
= 1,32; 95% CI; 1,03-1,69). Trong các loại gãy xương, nguy cơ gãy xương cánh tay cao gấp đôi
ở các trẻ này (OR hiệu chỉnh = 2,17; 95% CI; 1,01-4,67). Trẻ em đã ngừng điều trị với GC
đường uống có nguy cơ tương đương với các trẻ em ở nhóm chứng [108].

Gãy xương cột sống là một biểu hiện còn chưa được nhận thức của tình trạng loãng xương ở trẻ
em, một phần vì nó thường không có triệu chứng (ngay cả mức trung bình hoặc nặng) [109-112].
Tương tự ở người lớn, gãy xương cột sống ở trẻ em do sử dụng GC được ghi nhận nhiều nhất ở
vùng giữa ngực và mối nối ngực-thắt lưng [109-112]. Gần đây người ta thấy rằng ở các trẻ em
mắc viêm khớp được điều trị với GC thì có 7% hiện mắc gãy xương cột sống trong khoảng thời
gian bắt đầu sử dụng GC và 6 % mới mắc gãy xương cột sống có triệu chứng trong thời gian 1
năm [110,111]. Trẻ em mắc viêm khớp và mới mắc gãy xương cột sống trong vòng 12 tháng
được điều trị với corticosteroid nhiều gấp 2 lần và có chỉ số BMI và điểm BMD Z-score xương
sống cao hơn [111]. Các nghiên cứu này có vai trò quan trọng giúp chúng ta hiểu rõ hơn về tình
trạng loãng xương với biểu hiện là gãy xương cột sống ở trẻ em sử dụng steroid.

Khuyến cáo thực hành trong giám sát, phòng ngừa và quản lý các biến cố có hại do
corticosteroid toàn thân

Đánh giá và theo dõi
Trước khi bắt đầu một liệu trình điều trị dài hạn với corticosteroid toàn thân cần kiểm tra toàn
diện sức khỏe và tiền sử nhằm đánh giá các yếu tố nguy cơ hoặc các bệnh lý đã có trước đó mà
có thể trở nên nghiêm trọng hơn khi sử dụng GC, như đái tháo đường hay rối loạn lipid máu,
bệnh tim mạch, bệnh lý tiêu hóa, rối loạn cảm xúc hay loãng xương. Tối thiểu cần phải tiến hành
đo trọng lượng, chiều cao cơ thể, BMD, huyết áp cùng với các xét nghiệm cận lâm sàng như
công thức máu (complete blood count- CBC), giá trị đường huyết và các chỉ số mỡ máu (Bảng
5). Ở trẻ em, tình trạng dinh dưỡng và dậy thì cần được kiểm tra.
Các triệu chứng của việc phơi nhiễm với nhiễm trùng nghiêm trọng cần được đánh giá do
corticosteroid chống chỉ định với bệnh nhân mắc các nhiễm trùng toàn thân chưa được điều trị.


Bệnh nhân không có tiền sử mắc thủy đậu cần tránh tiếp xúc với bệnh nhân thủy đậu hay zona và
cần gặp cán bộ y tế ngay để được tư vấn khi có tiếp xúc [1]. Việc sử dụng đồng thời các thuốc
khác cần được xem xét trước khi bắt đấu điều trị do cần tránh một số tương tác thuốc nghiêm
trọng giữa GC với một số nhóm thuốc [1,8] (xem Bảng 6). Phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ cần được
hỏi về khả năng mang thai do việc sử dụng GC trong thai kỳ có thể làm tăng nguy cơ hở hàm ếch
ở trẻ, mặc dù nguy cơ tuyệt đối là thấp [48].
Các thông số được đề cập ở trên nên được giám sát thường xuyên. Các khuyến cáo cụ thể để
đánh giá và theo dõi BMD, nguy cơ gãy xương, tiểu đường, nguy cơ tim mạch và rối loạn mỡ
máu, AS, sự tăng trưởng và các biến cố nhãn khoa được đưa ra ở các phần bên dưới.

BMD và nguy cơ gãy xương ở người lớn
Các tác giả khuyến cáo nên đo chiều cao hàng năm và hỏi về các biến cố gãy xương do yếu
xương ở người lớn sử dụng GC. Đánh giá BMD tại thời điểm nền (trước khi điều trị) và sau 1
năm sử dụng GC ở người lớn sử dụng prednison ≥ 5 mg/ngày (hoặc tương đương) trong vòng
hơn 3 tháng cũng nên được tiến hành. Nếu BMD ổn định sau 1 năm theo dõi và nguy cơ gãy
xương là thấp, các đánh giá BMD tiếp theo nên được tiến hành mỗi 2-3 năm (Bảng 5). Tuy
nhiên, nếu mật độ xương giảm xuống sau 1 năm đầu tiên theo dõi, cần đánh giá lại hằng năm
BMD và nguy cơ gãy xương. Các hướng dẫn điều trị hiện nay đều đề nghị nên sử dụng bộ công

cụ đánh giá nguy cơ gãy xương (Fracture Risk Assessment Tool -FRAX) của tổ chức y tế thế giới
(World Health Organization- WHO) nhằm xác định xem bệnh nhân nào nên được khởi đầu với
liệu pháp bằng thuốc để phòng tránh nguy cơ gãy xương [113-117]. Tuy nhiên, cần chú ý rằng
FRAX không có sự phân biệt khi đánh giá nguy cơ ở đối tượng đã dùng hay hiện đang dùng GC
hay giữa các mức liều khác nhau. Các chuyên gia khuyến cáo điều chỉnh nguy cơ FRAX theo
liều GC [118] (xem Bảng 7). Với mức liều cao (≥ 7,5 mg/ngày của prednisolon hoặc tương
đương), nguy cơ gãy xương háng tăng thêm ~20% và nguy cơ gãy xương do loãng xương tăng
thêm ~15%, phụ thuộc vào tuổi. Với mức liều trung bình (2,5- 7,5 mg/ngày) có thể sử dụng giá
trị FRAX không hiệu chỉnh, còn với mức liều thấp ( < 2,5 mg/ngày prednisolon hoặc tương
đương) thì xác suất gãy xương chính giảm xuống gần 20%, tùy thuộc vào tuổi.
Chụp X-quang cột sống một bên cũng được khuyến cáo ở người ≥ 65 tuổi để đánh giá nguy cơ
gãy xương cột sống.

BMD và nguy cơ gãy xương ở trẻ em
Ở người lớn, đánh giá BMD một lần có thể giúp dự đoán nguy cơ gãy xương do tình trạng loãng
xương liên quan tới tuổi. Tuy nhiên trẻ em có loãng xương do GC, mối liên quan này chưa hoàn
toàn rõ ràng. Do đó, các chuyên gia khuyến cáo nên đánh giá BMD liên tục đối với trẻ có nguy
cơ cũng như ở trẻ có biểu hiện chậm phát triển [119]. Do kết quả BMD cần được phiên giải cẩn
thận liên quan tới tuổi, giới, chiều cao và cân nặng của trẻ cũng như tình trạng bệnh lý cần điều


trị với GC, vì vậy việc đánh giá tình trạng của xương và sự thay đổi trong BMD bởi một chuyên
gia nên được khuyến cáo. Đồng thời, nên đánh giá một cách toàn diện tình trạng của xương bên
cạnh chỉ số BMD nhằm phát hiện các yếu tố nguy cơ cũng như các triệu chứng sớm của loãng
xương ở đối tượng trẻ em sử dụng GC dài ngày. Theo đó, việc theo dõi tình trạng xương ở trẻ sử
dụng GC kéo dài sẽ bao gồm việc đánh giá lượng calci và vitamin D, đau lưng, khả năng hoạt
động thể chất và các yếu nguy cơ liên quan đến sự tích tụ khoáng của các xương suy yếu hay mất
xương (ví dụ như viêm mạn tính và hội chứng khiếm dụng). Cân nhắc việc chụp X-quang cột
sống ở trẻ có nguy cơ và có tiền sử gãy xương cột sống, đau lưng, phơi nhiễm với GC ( > 3
tháng), có bệnh lý viêm khó kiểm soát, suy giảm đáng kể chức năng vận động hoặc có sự sụt

giảm điểm BMD Z-score cột sống trong quá trình theo dõi (xem Bảng 5).
Bảng 5. Đánh giá và giám sát bệnh nhân sử dụng corticosteroid toàn thân kéo dài
Đánh giá ban Sinh lý:
đầu
• Cân nặng
•

Chiều cao

•

BMI

•

Huyết áp

Xét nghiệm:
•

CBC

•

Glucose (FPG, A1C, 2-h OGTT hay PG bất
kỳ)

•

Lipid (LDL-C, HDL-C, TC, non-HDL-C,

TG, ± apo B)

•

BMD

Theo dõi tiếp Tình trạng của xương (người lớn):
theo
• Đo cân nặng hàng năm và hỏi về biến cố gãy xương do yếu xương
•

BMD sau khi dùng GC 1 năm:
→ Nếu ổn định: đánh giá sau mỗi 2-3 năm
→ Nếu giảm: đánh giá hàng năm

•

Chụp X-quang cột sống một bên ở người ≥ 65 tuổi để kiểm tra biến cố gãy
xương cột sống:

•

Ước tính nguy cơ gãy xương bằng công cụ FRAX
→ Truy cập tại: />

•

Cân nhắc hỏi ý kiến bác sĩ nội tiết/ xương khớp khi có nguy cơ cao gãy
xương và/hoặc BMD giảm
Tình trạng xương (trẻ em):

•

Kiểm tra BMD cột sống chụp X-quang cột sống 1 bên tại thời điểm nền
đối với trẻ điều trị ≥ 3 tháng với GC

•

Lặp lại theo chu kỳ (thường là hằng năm) nếu có yếu tố nguy cơ rõ ràng:
→ Vẫn tiếp tục điều trị với GC
→ Chấn thương gãy xương chi dưới
→ Đau lưng
→ Điểm BMD Z-score cột sống hoặc BMC giảm
→ Chậm tăng trưởng
→ Triệu chứng Cushing

•

Hỏi ý kiến chuyên gia về xương nhi khoa nếu có dấu hiệu yếu xương (chấn
thương gãy xương chi dưới hay gãy xương sống) hoặc điểm BMD Z-score
giảm
Chức năng trục HPA (xem Bảng 8)
Tăng trưởng (trẻ em và thanh thiếu niên)

•

Theo dõi mỗi 6 tháng và vẽ đường cong tăng trưởng

•

Nếu tốc độ tăng trưởng không đầy đủ cần đánh giá thêm bởi bác sĩ nội tiết
nhi khoa
Rối loạn lipid máu và nguy cơ tim mạch (người lớn)

•

Kiểm tra mỡ máu sau khi bắt đầu điều trị 1 tháng, sau đó mỗi 6-12 tháng

•

Đánh giá nguy cơ tim mạch 10 năm sử dụng FRS:
→ Truy cập tại:


/>Tăng đường huyết/ đái tháo đường:
•

Sàng lọc các triệu chứng đái tháo đường cổ điểm mỗi lần thăm khám : tiểu
nhiều, uống nhiều, sụt cân

•

Theo dõi các thông số đường huyết:
→ Ít nhất 48 giờ sau khi bắt đầu dùng thuốc

•

Ở trẻ em cần giám sát FPG hằng năm
→ Giám sát OGTT hàng năm nếu trẻ béo phì hoặc có nhiều yếu tố nguy cơ
mắc đái tháo đường

Kiểm tra nhãn khoa:

•

Kiểm tra hàng năm bởi bác sĩ nhãn khoa
→ Kiểm tra sớm hơn nếu có triệu chứng đục thủy tinh thể

•

Đánh giá sớm áp lực nội nhãn nếu:
→ Tiền sử cá nhân hoặc gia đình có glaucom góc mở
→ Đái tháo đường
→ Cận thị lũy tiến
→ Bệnh lý mô liên kết (đặc biệt là viêm khớp dạng thấp)

BMI (body mass index): chỉ số khối cơ thể, BMC (bone mineral content): khối lượng khoáng
của xương, BMD (bone mineral density): mật độ khoáng xương, CBC (complete blood count):
xét nghiệm công thức máu, FPG (fasting plasma glucose): đường huyết lúc đói, A1C (glycated
hemoglobin): hemoglobin liên kết đường A1C, PG (plasma glucose): đường huyết, LDL-C
(low-density lipoprotein cholesterol): lipoprotein cholesterol tỷ trọng thấp, HDL-C (highdensity lipoprotein cholesterol): lipoprotein cholesterol tỷ trọng cao, TC (total cholesterol):
choleserol toàn phần, TG: triglyceride, apo B: apolipoprotein B, FRAX
(Fracture Risk Assessment Tool): Công cụ đánh giá nguy cơ gãy xương , FRS (Framingham
Risk Score): Điểm nguy cơ Framingham, OGTT (oral glucose tolerance test): xét nghiệm
dung nạp glucose đường uống.


Bảng 6. Tương tác thuốc chính của GC toàn thân
Nhóm thuốc
tương tác

Hậu quả

Khuyến cáo/ Nhận xét

• ↓mức phơi nhiễm và hiệu quả
• Theo dõi chặt chẽ các kết quả điều
Chống
động
kinh (ví
dụ của GC, có thể xảy ra nhiều tuần trị khi dùng đồng thời
carbamazepin,
sau khi ngừng dùng các thuốc
• Có thể phải hiệu chỉnh liều GC
phenobarbital,
chống động kinh
phenyltoin)
Chống đông (ví •
dụ wafarin)

Có thể ↑tác dụng chống đông của
•
wafarin và ↑nguy cơ xuất huyết
•
tiêu hóa

Theo dõi chặt chẽ INR
Có thể hiệu chỉnh liều wafarin
trong vòng 3-7 ngày đầu dùng GC

• ↑mức phơi nhiễm và độc tính của

• Theo dõi các dấu hiệu quá liều GC
Kháng nấm (ví
dụ
itraconazol, GC
khi dùng đồng thời (tăng huyết áp,
ketoconazol)
tăng đường huyết, giữ nước)
•

Hiệu chỉnh liều methylprednisolon
và dexamethason (tương tác này ít
có ý nghĩa trên lâm sàng đối với
prednison và prednisolon )

• Sử dụng GC có thể gây mất kiểm
• Tăng tần suất kiểm tra BG khi bắt
Chống đái tháo
đường
soát đường huyết và làm mất tác đầu sử dụng GC
dụng của thuốc chống đái tháo
• Điều chỉnh liệu pháp chống đái
đường
tháo đường dựa trên kết quả BG
•
Kháng
sinh(macrolid)
(ví
dụ
clarithromycin)

Kháng virus (ví •

↑mức phơi nhiễm và độc tính của
• Theo dõi các dấu hiệu quá liều GC
GC
khi dùng đồng thời (tăng huyết áp,
tăng đường huyết, giữ nước)
•

Hiệu chỉnh liều methylprednisolon
và dexamethason (tương tác này ít
có ý nghĩa trên lâm sàng đối với
prednison và prednisolon )

↑mức phơi nhiễm và độc tính của
•

Theo dõi các dấu hiệu quá liều GC


dụ atazanavir,
indinavvir,
ritonavir,
saquinavir)

GC
•

khi dùng đồng thời (tăng huyết áp,
tăng đường huyết, giữ nước)

Dexamethason có thể làm tăng
• Hiệu chỉnh liều methylprednisolon
nồng độ của indinavir và
saquinavir
và dexamethason (tương tác này ít
có ý nghĩa trên lâm sàng đối với
prednison và prednisolon )
•

Theo dõi hiệu quả điều trị của
indinavir và saquinavir khi bệnh
nhân dùng cùng dexamethson

Chống nhiễm
trùng (ví dụ
efavirenz,
nevirapin,
rifampicin)

•

↓mức phơi nhiễm và hiệu quả
• Theo dõi chặt chẽ kết quả điều trị,
của GC, có thể xảy ra nhiều tuần đặc biệt các bệnh nhân cấy ghép cơ
sau khi ngừng dùng các thuốc quan
chống nhiễm trùng
• ↑ liều GC cho phù hợp

Lợi tiểu thải

kali (ví dụ
furosemid,
HCTZ)

•

GC có thể làm tăng tác dụng thải
• Theo dõi mức kali để xác định xem
kali của các thuốc này
có cần thay đổi liệu pháp lợi niệu
và/ hoặc bổ sung kali hay không

Vaccin sống

•

Chủng ngừa với vaccin sống khi
• Không tiêm phòng vaccin sống
đang sử dụng GC với mức liều gây trong vòng ít nhất 3 tháng sau khi
ức chế miễn dịch (prednisolon 40 ngừng dùng GC liều cao
mg/ngày [hoặc tương đương] trong
> 7 ngày) có thể làm tăng nguy cơ
nhiễm trùng nói chung và nhiễm
trùng đe dọa tính mạng

NSAID

•

Có thể ↑nguy cơ loét tiêu hóa khi

• Cân nhắc sử dụng PPI nếu bệnh
dùng đồng thời với corticosteroid
nhân có nguy cơ bị loét tiêu hóa

GC: glucocorticoid, INR (international normalized ratio): tỉ số bình thường hóa quốc tế, BG
(blood glucose) : đường huyết, GI (gastrointestinal) : hệ tiêu hóa, HCTZ :hydrochlorothiazid,
PPI (proton pump inhibitor) : chất ức chế bơm proton, NSAID (non-steroidal
anti-inflammatory drug) : thuốc chống viêm không steroid.

Hoại tử xương (ở người lớn và trẻ em)