Tổn thương huyết học ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống tại trung tâm dị ứng miễn dịch lâm sàng BV bạch mai 2014 2015

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
---------***---------

TẠ XUÂN HẠNH

Tổn thương huyết học ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống tại Trung
tâm Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng, bệnh viện Bạch Mai

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ Y KHOA
KHÓA 2009 - 2015

Người hướng dẫn khoa học:
TS.BS. HOÀNG THỊ LÂM

Hà Nội - 2015


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới: Ban giám hiệu, Phòng tổ chức, Phòng
đào tạo Đại học, Ban chủ nhiệm Bộ môn Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng
Trường Đại Học Y Hà Nội đã tạo điều kiên cho tôi học tập và hoàn thành
khóa luận này.
Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn tới: Ban Giám Đốc Trung Tâm Dị
ứng – Miễn dịch lâm sàng đã tạo điều kiện cho tôi học tập, thực hiện và
hoàn thành công trình này.
Trong suốt quá trình học tập và thực hiện khóa luận, tôi đã nhận được
sự hướng dẫn trực tiếp và giúp đỡ tận tình từTS.BS. Hoàng Thị Lâm. Tôi

xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và lời cảm ơn chân thành nhất đến cô.
Tôi không thể quên lời cảm ơn tới Gia đình và những người thân đã
dành cho tôi những gì quý giá nhất để tôi phấn đấu, học tập và trưởng
thành.
Hà Nội, ngày 03 tháng 06 năm 2015.
Tác giả

TẠ XUÂN HẠNH

2


LỜI CAM ĐOAN
Kính gửi: Ban giám hiệu và Phòng đào tạo Đại học Trường Đại học Y
Hà Nội.
Đồng kính gửi: Bộ môn Dị ứng Trường Đại học Y Hà Nội.
Tên tôi là: Tạ Xuân Hạnh.
Tôi xin cam đoan khóa luận “Tổn thương huyết học ở bệnh nhân
lupus ban đỏ hệ thống tại Trung tâm Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng, bệnh
viện Bạch Mai” dưới sự hướng dẫn của TS.BS. Hoàng Thị Lâm là hoàn
toàn do tôi thực hiện. Các số liệu và kết quả trong khóa luận là trung thực và
chưa từng công bố trước đây.

Tác giả

TẠ XUÂN HẠNH


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN

LỜI CAM ĐOAN
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1:TỔNG QUAN............................................................................ 3
1.1. LỊCH SỬ HÌNH THÀNH ..................................................................... 3
1.2. CƠ CHẾ BỆNH SINH........................................................................... 5
1.2.1. Khái quát ........................................................................................... 5
1.2.2. Biến đổi bệnh lý của các yếu tố thể dịch ........................................... 7
1.2.3. Rối loạn miễn dịch tế bào .................................................................. 8
1.3. BỆNH NGUYÊN .................................................................................... 9
1.3.1. Yếu tố di truyền trong bệnh SLE .................................................... 10
1.3.2. Yếu tố môi trường trong bệnh SLE ................................................. 10
1.3.3. Yếu tố nội tiết trong bệnh SLE........................................................ 11
1.3.4. Yếu tố tâm thần kinh trong SLE...................................................... 11
1.4. TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN ............................................................ 13
1.5. TỔN THƯƠNG HỆ HUYẾT HỌC ................................................... 15
1.5.1. Thiếu máu ........................................................................................ 15
1.5.2. Giảm bạch cầu ................................................................................. 17
1.5.3. Giảm tiểu cầu ................................................................................... 18
1.5.4. Rối loạn đông máu .......................................................................... 19
CHƯƠNG 2:ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.......... 20
2.1. ĐỐI TƯỢNG ........................................................................................ 20
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................................................... 21
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ......................................................................... 21


2.2.2. Phương pháp thu thập thông tin, số liệu.......................................... 21
2.2.3. Các biến số, chỉ tiêu nghiên cứu...................................................... 22
2.2.4. Phương pháp xử lý số liệu ............................................................... 22
2.3. ĐẠO ĐỨC Y HỌC TRONG NGHIÊN CỨU ................................... 23
CHƯƠNG 3:KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................... 24

3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NGƯỜI BỆNH SLE ............................. 24
3.1.1. Yếu tố giới tính trong bệnh SLE ..................................................... 24
3.1.2. Yếu tố tuổi trong bệnh SLE............................................................. 24
3.1.3. Yếu tố nghề nghiệp.......................................................................... 25
3.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG BỆNH SLE ............................................... 26
3.2.1. Hình ảnh lâm sàng điển hình của SLE ............................................ 26
3.2.2. Rối loạn lâm sàng về huyết của SLE............................................... 27
3.3. ĐẶC ĐIỂM TỔN THƯƠNG HUYẾT HỌC BỆNH SLE ............... 27
3.3.1. Phân bố số lượng hồng cầu ............................................................. 27
3.3.2. Phân bố lượng huyết sắc tố ............................................................. 28
3.3.3. Phân loại thiếu máu ......................................................................... 29
3.3.4. Phân bố số lượng bạch cầu .............................................................. 29
3.3.5. Phân bố số lượng bạch cầu trung tính .............................................. 30
3.3.6. Phân bố số lượng bạch cầu lympho.................................................. 31
3.3.7. Tổn thương dòng tiểu cầu................................................................ 33
3.4. NHỮNG BIỂU HIỆN CẬN LÂM SÀNG KHÁC ............................. 34
3.4.1. Kết quả testcoombs ......................................................................... 34
3.4.2. Các tự kháng thể .............................................................................. 34
3.4.3. Hàm lượng protein và albumin máu ................................................ 36
3.4.4. Những thay đổi về chỉ số đông máu ................................................ 36
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................ 37
4.1. DỊCH TỄ HỌC CỦA BỆNH SLE ...................................................... 37


4.1.1. Giới tính ........................................................................................... 37
4.1.2. Tuổi.................................................................................................. 37
4.1.3. Yếu tố nghề nghiệp.......................................................................... 38
4.2. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG CỦA BỆNH SLE ............................. 38
4.2.1. Các biểu hiện lâm sàng điển hình của bệnh SLE ............................ 38
4.2.2. Các biểu hiện lâm sàng về huyết học của bệnh SLE....................... 40

4.3. BIỂU HIỆN HUYẾT HỌC Ở BỆNH SLE TRÊN CẬN LÂM SÀNG . 41
4.3.1. Tổn thương dòng hồng cầu.............................................................. 41
4.3.2. Tổn thương dòng bạch cầu .............................................................. 43
4.3.3. Tổn thương dòng tiểu cầu................................................................ 43
4.3.4. Các xét nghiệm khác ....................................................................... 44
CHƯƠNG 5:KẾT LUẬN ............................................................................. 47
5.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHÂN SLE ......................... 47
5.2. MÔ TẢ TỔN THƯƠNG HUYẾT HỌC Ở BỆNH NHÂN SLE...... 48
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC BẢNG

Bảng 1: Yếu tố nghề nghiệp trong SLE .......................................................... 25
Bảng 2: Phân bố triệu chứng lâm sàng về huyết học của bệnh nhân SLE...... 27
Bảng 3: Phân bố số lượng hồng cầu................................................................ 27
Bảng 4: Phân bố lượng huyết sắc tố................................................................ 28
Bảng 5: Phân loại thiếu máu ........................................................................... 29
Bảng 6: Phân bố số lượng bạch cầu ................................................................ 29
Bảng 7: Phân bố số lượng bạch cầu trung tính ............................................... 30
Bảng 8: Phân bố số lượng bạch cầu lympho ................................................... 31
Bảng 9: Phân bố số lượng tiểu cầu.................................................................. 33
Bảng 10: Kết quả test Coombs trực tiếp và gián tiếp. .................................... 34
Bảng 11: Xét nghiệm tự kháng thể dương tính ............................................... 35
Bảng 12: Thay đổi về protein va albumin máu ............................................... 36
Bảng 13: Thay đổi về các chỉ số đông máu trên bệnh nhân SLE ................... 36

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1: Phân bố giới tính ở bệnh nhân SLE............................................... 24
Biểu đồ 2: Phân bố các nhóm tuổi ở bệnh nhân SLE ..................................... 25

Biểu đồ 3: Phân bố các triệu chứng của SLE theo tiêu chuẩn ARA 1982...... 26


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Lupus ban đỏ hệ thống, hay còn được gọi tắt là lupus (SLE – Systemic
Lupus Erythematosus) là một căn bệnh tự miễn trong đó hệ thống miễn dịch
của con người tấn công chính những cơ quan và các tế bào trong cơ thể, làm
chúng bị tổn thương và rối loạn chức năng. Lupus ban đỏ hệ thống là bệnh lý
của mô liên kết có tổn thương nhiều cơ quan, đặc trưng bởi sự có mặt của
kháng thể kháng nhân và nhiều tự kháng thể khác. Các cơ quan thường bị tổn
thương bao gồm khớp, da, thận, tế bào máu, tim, phổi, thần kinh…
Cho đến nay, SLE vẫn là một căn bệnh chưa rõ nguyên nhân,bệnh sinh
của SLE hết sức phức tạp và thường do sự kết hợp của nhiều yếu tố: Di
truyền, miễn dịch, môi trường cũng như hormon giới tính.
Đa số SLE thường gặp ở phụ nữ, phần lớn ở độ tuổi sinh đẻ. Tuy nhiên
trẻ em và nam giới cũng có thể bị bệnh. Người da đen hay gặp hơn người da
trắng, người Châu Á cũng là đối tượng nhạy cảm [28].
Mặc dù việc điều trị SLE có nhiều tiến bộ, tỷ lệ sống của bệnh nhân
tăng lên nhưng hơn một nửa số bệnh nhân bị SLE có tổn thương vĩnh viễn ở
một hay nhiều cơ quan nội tạng. Viêm khớp và các biểu hiện về da là phổ
biến nhất nhưng các tổn thương bệnh lý của thận và hệ thống huyết học, thần
kinh quyết định phần lớn đến tình trạng bệnh nặng và tử vong.
Ở Việt Nam, SLE được đề cập và quan tâm từ những năm 70. Cho đến
nay SLE vẫn được đánh giá là bệnh quan trọng hàng đầu trong nhóm bệnh hệ
thống collagen bởi tỷ lệ gặp là 6-8%, bằng 1/5 số bệnh nhân viêm khớp dạng
thấp (theo số liệu tại Bệnh viện Bạch Mai), với những tổn thương đa dạng ở
các cơ quan [6].

2

Tại khoa Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai, số lượng
bệnh nhân SLE có xu hướng gia tăng rõ rệt do tỷ lệ mắc ngày càng tăng với
những hình thái lâm sàng, xét nghiệm phong phú và đa dạng hơn [4].
Tuy nhiên vấn đề đặt ra rằng trong một loạt các biểu hiện bệnh lý của
nhiều cơ quan bị tổn thương trên bệnh nhân SLE, các triệu chứng lâm sàng và
xét nghiệm của bệnh nhân SLE có cơ cấu ra sao? Bất thường về hệ thống
huyết học rất hay gặp ở bệnh nhân SLE và là 1 trong 11 chỉ tiêu trong bảng
tiêu chuẩn chẩn đoán SLE của Hội khớp học Hoa Kỳ (ARA) đưa ra năm
1982, bất thường này có thay đổi như thế nào?
Chính từ thực tiễn đó chúng tôi thực hiện nghiên cứu: “Tổn thương huyết
học ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống tại trung tâm Dị ứng - Miễn dịch
lâm sàng”với các mục tiêu nghiên cứu sau:
1. Đánh giá đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân lupus có tổn thương
huyết học.
2. Mô tả các tổn thương huyết học của bệnh nhân lupus ban đỏ hệ
thống.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1.

LỊCH SỬ HÌNH THÀNH

Mặc dù các biểu hiện lâm sàng của lupus ban đỏ đã được ghi nhận từ thời

Hippocrates nhưng mãi đến năm 1827, lần đầu tiên nhà Da liễu Pháp Rayer
mới mô tả chi tiết các triệu chứng của bệnh này. Năm 1851,Cazenave mô tả
các thương tổn giống lao da và đặt tên là lupus. Sau đó nhiều tác giả khác đề
cập những tên khác như da mỡ xung huyết, hồng ban nhạt, hồng ban teo
da,…[5].
Đến năm 1872, Kaposi đã mô tả bệnh với các triệu chứng điển hình. Trên cơ
sở đó ông đã chia tổn thương da trên bệnh nhân SLE làm 2 loại: thể bệnh có tổn
thương da đơn thuần, khu trú và thể bệnh dạng tổn thương da lan tỏa với các
diễn biến cấp tính hoặc bán cấp. Ông đã mô tả tình trạng nặng nề của dạng lan
tỏa, trong đó bệnh diễn biến ngắt quãng xen kẽ các đợt lui bệnh với các đợt nặng
lên, ngoài các tổn thương trên da còn có các tổn thương phối hợp của nhiều cơ
quan như hệ thần kinh, hệ thống huyết học, khớp, thận… kèm theo bệnh nhân có
sốt dai dẳng mà ông gọi đó là tình trạng sốt nhiễm độc [5],[7],[28].
Năm 1891,Behnier và Dogen nhận thấy ở thể cấp tính của SLE, bệnh nhân
có thể bị tử vong nhanh chóng do các biến chứng ở tim, phổi, thận, hệ thống
huyết học, thần kinh…[7]. Năm 1900, những trường hợp lupus cố định dạng
đĩa và những tổn thương ở nhiều cơ quan nội tạng diễn biến nặng đã được
phân biệt hoàn toàn dựa trên lâm sàng [7].
Năm 1895 - 1904, Osler là người đầu tiên mô tả những biểu hiện toàn thân
của bệnh lupus ban đỏ: viêm khớp, viêm phổi và các biểu hiện ở thận, ở hệ
thần kinh…đồng thời ông cũng thông báo những tổn thương nội tâm mạc và
ngoại tâm mạc trong nhóm bệnh đặc biệt có ban đỏ xuất hiện [27].


4

Klempernen, Chifrin (1935) và Keil (1937) đã hoàn thiện về mặt lâm sàng
và bệnh học của SLE và đưa ra kết luận rằng: Thể hệ thống và thể khu trú có
liên quan đến nhau, 1-5% số trường hợp lupus mạn tính chỉ biểu hiện trên da
đơn thuần có thể chuyển thành SLE (lupus cấp tính biểu hiện tổn thương ở

nhiều cơ quan nội tạng khác) [8],[28].
Keil.H(1940), Moore và Lute(1944) đã phát hiện ra hiện tượng dương tính
giả với phản ứng huyết thanh chẩn đoán giang mai ở nhiều bệnh nhân mà hiện
tượng này cũng đã được các tác giả quan sát nhiều năm, trước khi bệnh nhân
có biểu hiện lâm sàng của SLE [5],[7],[8].
Năm 1948, Hargraves và cộng sự đã có một sự đóng góp to lớn trong công
cuộc tìm kiếm nguyên nhân bệnh khi phát hiện tế bào lupus (LE) hay còn gọi
là tế bào Hargraves trong máu bệnh nhân [7]. Sau đó một năm (1949)
Haserick đã chứng minh sự có mặt của một yếu tố gọi là yếu tố Haserick (yếu
tố LE), bản chất là một yếu tố thể dịch, một gammaglobulin kháng lại các
thành phần của nhân và có thể tạo nên tế bào Hargraves một cách thụ động
[7],[8].
Trong những năm 50, việc sử dụng rộng rãi kính hiển vi huỳnh quang để
phát hiện các phức hợp miễn dịch và bổ thể tạo điều kiện cho Cepellini
Seligman tìm ra kháng thể kháng DNA bằng miễn dịch huỳnh quang ở bệnh
nhân SLE năm 1957, cũng là một cơ sở giúp chứng minh cho giả thiết về
bệnh tự miễn[8]. Năm 1966, Tan và các cộng sự đã chứng minh rằng kháng
thể chống DNA là một tự kháng thể [7],[8]. Cùng với sự phát triển ngày càng
cao của các kỹ thuật enzyme miễn dịch (Elisa) và miễn dịch huỳnh quang các
kháng thể trong huyết thanh người bệnh dần được khám phá. Đây là bằng
chứng khẳng định SLE là một căn bệnh tự miễn. Điều này có vai trò to lớn
trong việc áp dụng liệu pháp điều trị bằng các glucocorticoid, các thuốc ức
chế miễn dịch và thuốc điều hòa miễn dịch cho bệnh nhân SLE góp phần kéo


5

dài đời sống bệnh nhân và giúp cho tiên lượng của bệnh nhân thay đổi rất
nhiều.
Trải qua nhiều thời kỳ, lupus ban đỏ đã được gọi tên, phân loại với nhiều

tên gọi khác nhau như: lupus ban đỏ mạn tính, cấp tính, bán cấp, lupus ban đỏ
hình đĩa, lupus ban đỏ rải rác, lupus ban đỏ hệ thống [5].
Năm 1968, Hội khớp học Hoa Kỳ (ARA) đưa ra 14 tiêu chuẩn chẩn đoán
và đến năm 1982 chỉ còn 11 tiêu chuẩn. Hiện nay, các nhà khoa học đã đưa ra
tiêu chuẩn chẩn đoán mới là SLICC 2012, chỉ cần có 4/11 tiêu chuẩn là có thể
chẩn đoán xác định SLE.
1.2.

CƠ CHẾ BỆNH SINH

1.2.1.

Khái quát

Mặc dù chưa rõ nguyên nhân sinh bệnh cũng như con đường khởi phát của
quá trình sản xuất tự kháng thể, các nhà nguyên cứu y học đều nhất trí là tổn
thương cơ bản của tổ chức trong SLE thuộc loại tổn thương tự miễn [5],[9].


6

Sơ đồ bệnh sinh của lupus ban đỏ hệ thống:
Khuyết tật di truyền và thách thức ngoại lại (ánh sáng, virut, thuốc)

Hệ miễn dịch

Tổ chức tế bào

-Biến đổi DNA, Nucleo-protein

Khiếm khuyết trong ổn định nội
môi giữa tế bào B và tế bào T

-DNA virus + DNA bệnh nhân

gi÷atÕbµo B vµ tÕbµo T
-DNA
Hoạt động gia tăng của B

Kháng nguyên
virus+DNAbÖnhnh©n
DNA/Nucleoprotein

Phức hợp kháng nguyên + kháng thể

Lắng đọng kháng nguyên-kháng thể + bổ thể

Da

Thành
mạch

Sợi tạo
keo

Cầu thận

Các loại tổn thương ở da và phủ tạng

Tổ chức

khác


7

Do một nguyên nhân nào đó, cơ chế kiểm soát miễn dịch đối với sự dung
nạp các kháng nguyên của bản thân bị phá vỡ và các kháng nguyên này trở
thành lạ đối với các tế bào có thẩm quyền miễn dịch [1].
Các tự kháng thể khi kết hợp với các tự kháng nguyên của cơ thể sẽ tạo
thành phức hợp miễn dịch lắng đọng tại tổ chức (thành mạch máu, màng đáy
cầu thận…) hoặc lưu hành trong máu [1],[33]. Chính phức hợp miễn dịch này
là nguyên nhân dẫn đến hàng loạt các hiện tượng bệnh lý: kích thích phản ứng
viêm, giảm phóng các chất trung gian, hoạt hóa các tế bào viêm, gây hậu quả
tổn thương ở các tế bào, cơ quan [1].
Một chuỗi các sự kiện này, phức hợp miễn dịch và bổ thể (C3) là các yếu
tố có vai trò quan trọng về bệnh học [26],[29],[33].
1.2.2.

Biến đổi bệnh lý của các yếu tố thể dịch.

Yếu tố đặc trưng nhất trong các rối loạn bệnh học của tổn thương tự miễn
là sự xuất hiện các tự kháng thể [1].
Trong SLE, có thể xuất hiện nhiều tự kháng thể đặc hiệu với các kháng
nguyên khác nhau của bản thân. Tuy nhiên, 2 loại tự kháng thể có tính đặc
hiệu với bệnh là tự kháng thể kháng chuỗi xoắn kép của DNA (anti ds-DNA)
và tự kháng thể kháng màng tế bào (anti-Sm) [8],[30]. Vì vậy, sự xuất hiện
của hai tự kháng thể này là các tiêu chuẩn quan trọng trong chẩn đoán xác
định bệnh SLE. Các tự kháng thể khác biểu hiện tổn thương các cơ quan
tương ứng như kháng thể kháng nhân, kháng các phức hệ protein RNA, kháng
histon, kháng cardiolipin của thành mạch máu và cơ tim, kháng kháng nguyên

màng hồng cầu, tiểu cầu, lympho, kháng kháng nguyên màng tế bào thần kinh
cũng như yếu tố dạng thấp… [5],[8],[32]. Điều này đã tạo nên tính đa dạng về
lâm sàng trong SLE.
Sự kết hợp giữa tự kháng thể với kháng nguyên tương ứng sẽ tạo nên phức
hợp miễn dịch. Các phức hợp miễn dịch này có thể lắng đọng tại tổ chức và


8

kích hoạt phản ứng viêm, giải phóng các chất trung gian hóa học. Phức hợp
miễn dịch không được lọc qua cầu thận mà lắng đọng lại tại màng đáy gây tổn
thương cầu thận [35]. Khi lưu hành trong máu, phức hợp này được thanh thải
bởi hệ võng nội mô và được phát hiện bằng nhiều kĩ thuật khác nhau [34].
Mặt khác, phức hợp miễn dịch sẽ hoạt hóa hệ thống bổ thể, dẫn đến cố
định bổ thể trên màng tế bào đích với hậu quả là tiêu tế bào [1],[30],[33]. Dù
với cơ chế hoạt hóa như thế nào thì trong quá trình tiến triển của bệnh, bổ thể
cũng bị tiêu thụ. Vì vậy, định lượng phức hợp bổ thể còn lại có thể giúp đánh
giá mức độ, tiến triển của bệnh [26],[34].
Tất cả các yếu tố của hệ thống bổ thể đều tham gia vào quá trình này. Có
hai con đường hoạt hóa hệ thống bổ thể. Điểm khác nhau cơ bản giữa hai con
đường hoạt hóa bổ thể chủ yếu ở khâu hoạt hóa C3. Trong con đường tắt, C3
được hoạt hóa nhờ sự tương tác giữa các protein tập hợp trong hệ propecdin
với sự tham gia của các ion Mg++ [1],[33].
Như vậy, dù hoạt hóa bổ thểtheocon đường nào thì C3 cũng vẫn là trung
tâm của quá trình hoạt hóa bổ thể.
Hệ thống bổ thể khi được hoạt hóa đầy đủ sẽ dẫn đến nhiều hậu quả tiếp
diễn của quá trình viêm như giải phóng các chất hóa hướng động, opsonin
hóa, hoạt hóa đại thực bào và tiêu tế bào do tổn thương trực tiếp màng tế bào
[1],[33]. Trên thực tế, C3 còn là yếu tố có hàm lượng cao dễ định lượng. Việc
định lượng sẽ cho thấy hàm lượng bổ thể trên huyết tương có giảm hay

không: nếu giảm thấp tức đã bị tiêu thụ trong quá trình viêm [33]. Mặt khác,
mức độ sản xuất bổ thể từ monocyte có tương quan đến tiến triển của bệnh và
nồng độ tự kháng thể chống ds-DNA [29].
1.2.3.

Rối loạn miễn dịch tế bào:

Sau khi nhân thông tin kháng nguyên, tế bào T có một loạt phản ứng, bao
gồm: hoạt hóa, tiết ra các cytokine và sinh kháng thể. Đáp ứng này được thực


9

hiện bởi các dưới nhóm (subset) của lympho T (TCD3), bao gồm: αβ T chiếm
90-95% và yếu tố

T chiếm 5-10%. Ngoài ra còn các marker khác như

CD2, CD28, CD7, CD5 là các marker chung của lympho T [37].
Nhóm αβ T gồm hau dưới nhóm là TCD4 – chức năng chủ yếu là hỗ trợ,
hoặc khởi động, ký hiệu là Th và TCD8 với chứng năng chủ yếu là gây độc tế
bào và tham gia điều hòa phản ứng miễn dịch.
Nhóm

T là các tế bào T nằm ở hệ thống biểu mô của các niêm mạc.

Lympho T tuần hoàn không có marker

T.

T hướng nhiều vào nhóm

TCD8, có liên quan đến chức năng chống nhiễm trùng tại chỗ của hệ thống
niêm mạc trong cơ thể [1],[37].
Trong SLE, nguồn gốc của tổn thương tự miễn là do rối loạn điều hòa
miễn dịch tế bào dẫn đến không dung nạp miễn dịch đối với một kháng
nguyên của bản thân [1]. Số lượng lympho TCD4 và TCD8 giảm nhưng hoạt
tính của lympho T hỗ trợ/cảm ứng và T ức chế/độc biến đổi theo hai hướng
khác nhau. Nguyên nhân chính của bệnh, theo nhiều tác giả, có lẽ xuất phát từ
sự rối loạn miễn dịch này mà chủ yếu là do mất vai trò của T ức chế[25].
Các rối loạn trên của điều hòa miễn dịch tế bào dẫn đến tăng hoạt tính
lymphoB, sản xuất ra các kháng thể chống các kháng nguyên khác nhau của
cơ thể[37]. Tại các cơ quan lympho này cũng phát hiện được hiện tượng thâm
nhiễm các tế bào viêm như đại thực bào, monocyte, bạch cầu hạt trung tính và
plasmocyte rất đặc trưng cho các tổn thương SLE.
1.3.

BỆNH NGUYÊN

Sau rất nhiều nghiên cứu của các nhà khoa học nhưng SLE vẫn là một bệnh
có nguyên nhân chưa rõ ràng dù đã được chứng minh đây là bệnh tự miễn.


10

Tuy vậy SLE có các yếu tố thuận lợi gồm các yếu tố: Di truyền, nhiễm
trùng–miễn dịch, nội tiết, các dị nguyên, streess, yếu tố môi trường, tia xạ…
Dưới đây là một số yếu tố thuận lợi của bệnh SLE.
1.3.1.

Yếu tố di truyền trong bệnh SLE

Theo nhiều nghiên cứu yếu tố di truyền cũng được tìm thấy ở bệnh nhân
SLE, đây vừa là yếu tố bệnh sinh vừa một trong những yếu tố thuận lợi của
bệnh.
Các nghiên cứu di truyền đã xác định được một số dấu hiệu di truyền và
các nghiên cứu sâu hơn đang được tiến hành để xác định thêm. Một trong
những yếu tố được đề cập nhiều nhất là yếu tố HLA; ở đây các nhà nghiên
cứu đã chỉ ra rằng dạng đơn gen của HLA lớp II bao gồm HLA DQ β: *0301,
*0302; HLA DR2, DR3; HLA B8 là nguy cơ gây bệnh SLE (các yếu tố này
cũng gặp ở một số bệnh miễn dịch khác) [28],[31].
Các yếu tố quyết định nguy cơ mắc SLE qui định cho một đoạn
chromosome 1 gồm nhiều gen, trong đó có gen mã hóa interleukin 10, nếu 1
người mang 2 gen này thì nguy cơ bị SLE là rất cao. Và nghiên cứu cũng xác
định sự mã hóa về mặt di truyền của IL10 trong gia đình là rất rõ ràng [31].
Yếu tố di truyền được mô tả rõ nhất là tình trạng thiếu hụt các nhân tố bổ
thể, đặc biệt sự thiếu hụt hoàn toàn C2, C4 quy định bộ gen đồng hợp tử gây
ra nguy cơ SLE rất cao đã được chứng minh trên lâm sàng thực nghiệm. Còn
nếu sự thiếu hụt này là không hoàn toàn quy định trên bộ gen dị hợp thì làm
tăng nguy cơ SLE [28],[31].
Trên thực tế, sự xuất hiện của SLE trên các thân nhân họ hàng của các
bệnh nhân là ít thấy nên vấn đề đặt ra là các yếu tố kích thích và các yếu tố
môi trường khác có vai trò gì trong việc khởi phát của bệnh này [31].
1.3.2.

Yếu tố môi trường trong bệnh SLE


11

Tia cực tím là một tác nhân nổi bật của yếu tố môi trường kích thích sự
hoạt động của bệnh SLE trên lâm sàng bệnh nhận SLE có triệu chứng nhạy
cảm với ánh sáng. Cơ chế được các nhà nghiên cứu đưa ra là: tia cực tím gây
ra sự cảm ứng epitop KN trong da, sự giải phóng các thành phần nhân khi tế
bào da bị hủy hoại hoặc là sự rối loạn kiểm soát của các tế bào miễn dịch
trong da.
Ngoài ra các nghiên cứu còn đưa ra các loại thuốc gây SLE hay hội chứng
tương tự như SLE được gọi chung là SLE do thuốc. Một số loại thuốc được
đề cập như procainamide, hydralazine, các loại thuốc chống co giật và đôi khi
là các loại thuốc chữa thấp thế hệ mới [31].
Các loại hóa chất cũng có thể gây ra các hội chứng giống SLE.
Khi so sánh những người trẻ tuổi bị lupus với những người lành thì thấy
tần suất huyết thanh nhiễm Epstein-Barr tăng lên rõ rệt. Giả thiết coi virus
như một yếu tố khởi phát gen có thể gây rối loạn hệ miễn dịch.
1.3.3.

Yếu tố nội tiết trong bệnh SLE

Tỷ lệ mắc SLE cao hơn ở phụ nữ đặc biệt là độ tuổi sinh đẻ, mang thai. Từ
đó có các nghiên cứu về vấn đề này [28],[31]. Kết quả của các nghiên cứu này
liên quan đến sự vượt trội đáng kể của các estrogen và sự thiếu hụt androgen
trong sinh bệnh học của SLE [28],[31].
Các hormon giới tính điều hòa miễn dịch của estrogen có tác dụng kích
thích miễn dịch và tạo nên sự hình thành phức hợp miễn dịch đồng thời có tác
dụng trên hệ thống miễn dịch tế bào.
Tình trạng tăng estrogen, sự giảm thấp của androgen có thể dẫn đến SLE,
các mức độ tăng hoặc giảm hormone giới tính có thể ảnh hưởng đến sự hoạt
động và biểu hiện của bệnh thông qua tác động điều tiết miễn dịch [31].
1.3.4.

Yếu tố tâm thần kinh trong SLE


12

Ảnh hưởng của stress và yếu tố tâm thần kinh không chỉ là hậu quả của
SLE mà có thể là tác nhân tham gia gây bệnh SLE. Sự tồn tại mối quan hệ
sinh lý chặt chẽ giữa nội tiết thần kinh và hệ thống miễn dịch đã được xác
định đầy đủ.


13

1.4.

TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN

Chính do các triệu chứng bệnh lý của SLE rất đa dạng và phong phú nên
việc chẩn đoán SLE hoàn toàn không đơn giản.
Năm 1968, Hội khớp học Hoa Kỳ ARA đã đề ra tiêu chuẩn chẩn đoán SLE
bao gồm 14 chỉ tiêu nhưng bảng tiêu chuẩn này vẫn còn một số nhược điểm.
Đến năm 1982, ARA sau khi thực hiện nghiên cứu 177 hồ sơ của 18 trung
tâm sức khỏe Bắc Mỹ với 162 hồ sơ của nhóm chứng (2/3 viêm khớp dạng
thấp) đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán bao gồm 11 chỉ tiêu:
1. Ban hình cánh bướm ở mặt: Ban đỏ cố định trên gò má qua sống mũi
không xâm phạm vào rãnh mũi má, hồi phục không để lại sẹo.
2. Ban dạng đĩa: Ban đỏ nổi cao có vẩy sừng, có thể để lại sẹo teo da.
3. Nhạy cảm ánh sáng: Các ban trên da xuất hiện hoặc trở nên nặng khi
tiếp xúc với ánh sáng
4. Loét niêm mạc miệng hoặc hầu họng: các vết loét này thường không

đau (trường hợp hiếm bệnh nhân vẫn có đau).
5. Viêm đa khớp: không có trợt loét, ở hai hay nhiều khớp ngoại biên,
không có biến dạng có thể có sưng và tràn dịch.
6. Viêm đa màng: viêm màng phổi khi có đủ triệu chứng lâm sàng
vàXquang, chọc hút dịch màng phổi; viêm màng ngoài tim với các triệu
chứng lâm sàng điển hình nếu tràn dịch nhiều, thường dùng kỹ thuật
siêu âm tim với các thể nhẹ và thể tiềm tàng; viêm màng bụng với dấu
hiệu ba động, phát hiện cổ trướng bằng các nghiệm pháp kinh điển và
siêu âm ổ bụng.
7. Các triệu chứng bệnh lý tổn thương thận: viêm cầu thận, hội chứng
thận hư, xét nghiệm nước tiểu có Protein niệu trên 0,5g/24h, có cặn tế
bào hồng cầu, có trụ hạt hoặc trụ hỗn hợp.


14

8. Các triệu chứng thần kinh, tâm thần: co giật – động kinh sau khi đã loại
trừ các nguyên nhân khác; Rối loạn tâm thần với trạng thái trầm cảm,
hoang tưởng… trong điều kiện đã loại trừ các nguyên nhân khác.
9. Các triệu chứng bệnh lý hệ thống huyết học: thiếu máu tan máu tăng
hồng cầu lưới; giảm bạch cầu dưới 4G/L trong hai hoặc nhiều lần xét
nghiệm; giảm lympho dưới 1,5G/L; giảm tiểu cầu dưới 100G/L khi
không có sai lầm do dùng thuốc điều trị.
10.Có triệu chứng rối loạn hệ miễn dịch: tế bào LE (+) hoặc xuất hiện KT
kháng DNA hoặc KT Sm hoặc kiểm tra huyết thanh có phản ứng (+)
giả đối với giang mai.
11.Xuất hiện kháng thể kháng nhân: nồng độ KTKN cao bất thường trong
kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang hay một xét nghiệm khác tương đương
mà bệnh nhân không dùng thuốc có liên quan tới “Lupus do thuốc”.
Một người được coi là mắc SLE khi có ≥ 4/11 chỉ tiêu trên riêng rẽ hoặc

đồng thời trong khoảng thời gian quan sát.
Qua nghiên cứu đánh giá bảng tiêu chuẩn chẩn đoán này có độ nhạy và độ
đặc hiệu là 96%. Tuy nhiên cho đến nay vẫn chưa có bảng tiêu chuẩn nào
chẩn đoán chính xác 100%, các nhà lâm sàng cũng đưa ra nhiều tiêu chuẩn để
chẩn đoán khác nhau.
Hiện nay, các nhà lâm sàng đã đưa ra tiêu chuẩn mới SLICC 2012
(Systemic International CllaboratingClinis) gồm:
 Tiêu chuẩn lâm sàng:
1. Lupus da cấp
2. Lupus da mạn
3. Loét miệng hay mũi
4. Rụng tóc không sẹo
5. Viêm khớp


15

6. Viêm thanh mạc
7. Thận
8. Thần kinh
9. Thiếu máu tan huyết
10. Giảm bạch cầu
11. Giảm tiểu cầu (<100.000/mm3).
 Tiêu chuẩn miễn dịch:
1. ANA
2. Anti-DNA
3. Anti-Sm
4. KT anti-phospholipid
5. Giảm bổ thể (C3,C4)
6. Test Coombs trực tiếp (không được tính khi sự tồn tại của thiếu

máu tan huyết).
Chẩn đoán lupus ban đỏ hệ thống khi có ≥ 4 tiêu chuẩn (có ít nhất 1
tiêu chuẩn lâm sàng và 1 tiêu chuẩn cận lâm sàng) hoặc bệnh nhân lupus
được chứng minh trên sinh thiết kèm theo với ANA hoặc anti – DNA.
1.5.

TỔN THƯƠNG HỆ HUYẾT HỌC

Bất thường về huyết học rất hay gặp ở bệnh nhân SLE. Đây cũng là một
trong những tiêu chuẩn giúp chẩn đoán xác định bệnh lupus. Tổn thương
huyết học bao gồm: Thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu lympho, giảm
tiểu cầu, rối loạn đông cầm máu.
1.5.1.

Thiếu máu

Đó là một sự bất thường về huyết học phổ biến trong bệnh lupus ban đỏ
được định nghĩa là mức độ hemoglobin <12 g/dL đối với phụ nữ và
<13,5g/dL đối với nam giới. Thiếu máu được phân loại như sau: thiếu máu
mạn tính hay gặp nhất (60% -80%), thiếu máu thiếu sắt thiếu máu tan máu tự


16

miễn, và thiếu máu do suy thận mạn tính. Trong một nghiên bao gồm 132
bệnh nhân bị thiếu máu với SLE, đã được tìm thấy 37,1% thiếu máu mạn tính,
35.6% thiếu máu thiếu sắt, 14,4% thiếu máu tan máu thự miễn và các nguyên
nhân khác gây thiếu máu là 12,9% bệnh nhân [11].
Thiếu máu mạn tính là hậu quả của hồng cầu bị tiêu hủy thứ cấp do quá
trình viêm mạn tính (normocytic và normochromic, với một số lượng hồng

cầu lưới tương đối thấp, sắt huyết thanh bình thường) [12]. Sự giảm thấp của
erythropoietin do viêm mạn tính hoặc suy thận và sự hiện diện của kháng thể
anti-erythropoietin theo thang điểm ECLAM (European Consensus Lupus
Activity Measurement) tăng cao được tìm thấy trong một số bệnh nhân [11]
[13].
Thiếu máu thiếu sắt được định nghĩa bởi ferritin huyết thanh dưới 20
mg/dL [11] và phổ biến, có thể là kết quả của rong kinh hay do xuất huyết
tiêu hóa, do sử dụng lâu dài thuốc corticosteroid [11],[12].
Thiếu máu tan máu tự miễn được đặc trưng bởi số lượng hồng cầu lưới
tăng cao, hemoglobin thấp, tăng nồng độ bilirubin gián tiếp và trực tiếp, test
Coombs dương tính [11]. Thiếu máu tan máu tự miễngặp khoảng10% bệnh
nhân SLE. Sự xuất hiện của thiếu máu tan huyết có thể đi kèm với một số
triệu chứng nặng của bệnh như tổn thương thận, thần kinh và viêm đa
màng. Sự kết hợp của immunoglobulin và bổ thể trong hồng cầu thường được
biểu hiện với một số mức độ tán huyết, trong khi với sự hiện diện bổ thể (C3
và hoặc C4) thường không liên quan đến tan máu [11].
Các thiếu máu khác trong bệnh lupus ban đỏ là rất hiếm. Hội chứng bất
sản hồng cầu, thiếu máu ác tính, và thiếu máu bất sản đã được báo cáo ở
những bệnh nhân này. Hội chứng bất sản hồng cầu được đặc trưng bởi kháng
thể trung hòa erythropoietin hoặc erythroblasts tủy xương, thiếu máu bất sản
qua trung gian kháng thể tự động chống lại các tiền chất tủy xương [11],[12].


17

Thiếu máu tán huyết: hồng cầu bị biến dạng trên lam máu ngoại vi và
lactate dehydrogenase, bilirubin trong huyết thanh. Nhiều bệnh nhân bị ảnh
hưởng cũng có giảm tiểu cầu, kèm theo tổn thương thận, sốt và các triệu
chứng thần kinh. Những triệu chứng này phù hợp với chẩn đoán huyết khối
xuất huyết giảm tiểu cầu. Tuy nhiên, cơ chế bệnh sinh của huyết khối xuất

huyết giảm tiểu cầu ở những bệnh nhân có thể không đồng nhất, vì nó cũng có
thể phản ánh viêm mạch hoặc hội chứng kháng phospholipid [12].
1.5.2.

Giảm bạch cầu

Giảm bạch cầu rất thường gặp ở SLE có thể giảm bạch cầu lympho dẫn
đến giảm bạch cầu hoặc là giảm cả hai.Giảm bạch cầu lympho hay gặp trong
SLE khoảng 20-81% và có thể phản ánh mức độ các triệu chứng bệnh. Cả
lympho T và lympho B giảm, trong khi hiện tượng chết tế bào theo chương
trình thường tăng [12]. Biểu hiện giảm các protein CD55 và CD59 trên bề mặt
tế bào đã được tìm thấy ở những bệnh nhân SLE [14],[15]. Ngày càng có
nhiều bằng chứng cho thấy sản xuất nội sinh của loại 1 Interferon (IFNs) đang
là nguyên nhân gây giảm bạch cầu và bạch cầu lympho trong SLE. Mức độ
IFN-a trong huyết thanh của SLE tỉ lệ nghịch với số lượng bạch cầu [16],[17].
Các thuốc ức chế miễn dịch như azathioprine hoặc cyclophosphamide có
khả năng giảm bạch cầu ác tính qua việc ức chế tủy xương nhưng ít gặp hơn.
Giảm bạch cầu trung tính: đó là một triệu chứng phổ biến của bệnh lupus
ban đỏ, với tỷ lệ 47%, nó có thể được trung gian bởi các kháng thể chống
bạch cầu trung tính. Các nguyên nhân khác cho sự giảm bạch cầu ở SLE được
gây ra như như thuốc ức chế miễn dịch, corticosteroid hoặc NSAIDs [19].
Giảm bạch cầu ái toan và ưa kiềm: điều trị steroid có thể gây ra bạch cầu
ái toan và mono tương đối thấp. Bạch cầu ưa kiềm cũng có thể giảm trong
SLE, đặc biệt là trong giai đoạn bệnh hoạt động [12].


18

1.5.3.

Giảm tiểu cầu

Khoảng 7-30% bệnh nhân SLE có xuất huyết giảm tiểu cầu [17]. Tăng phá
hủy tiểu cầu ngoại vi và sự hiện diện của kháng thể chống tiểu cầu, là cơ chế
có khả năng gây bệnh nhất. Sự hiện diện của kháng thể anti-phopholipid ở
một số bệnh nhân có một vai trò nhất định. Kháng thể chống lại
thrombopoietin, các thụ thể thrombopoietin c-MPL và CD40L đã được tìm
thấy ở một số bệnh nhân giảm tiểu cầu trong SLE [17].
Giảm tiểu cầu trong bệnh lupus ban đỏ có thể khởi phát cấp tính và cực kỳ
nghiêm trọng mà thường liên quan đến hoạt động của bệnh và đáp ứng tốt với
corticosteroid. Các dạng mạn tính là phổ biến hơn và ít có khả năng liên quan
đến hoạt động bệnh, nó thường ít đáp ứng với điều trị steroid.
Giảm tiểu cầu miễn dịch có thể có trước bệnh SLE tỷ lệ này lên đến 16%
bệnh nhân, xuất hiện trước đến 10 năm khi SLE trở nên rõ ràng trên lâm sàng
[17],[20].
Giảm tiểu cầu là một yếu tố nguy cơ độc lập với tỷ lệ tử vong tăng lên
trong SLE. Trong một nghiên cứu hồi cứu 126 bệnh nhân SLE, khởi phát
muộn giảm tiểu cầu có liên quan đến tỉ lệ tử vong tăng [38].Trong một nghiên
cứu hồi cứu gần đây hơn 632 bệnh nhân SLE, các tác giả cho thấy tỷ lệ giảm
tiểu cầu là 58% tại thời điểm chẩn đoán [21].
Huyết khối trong xuất huyết giảm tiểu cầu là một biến chứng hiếm gặp
nhưng đe dọa cuộc sống trong SLE. Những triệu chứng này có thể có mặt
trong SLE tái phát. Điều quan trọng để phân biệt giữa hai bệnh này giúp cho
việc điều trị là phát hiện các tế bào hồng cầu ngoại vi phân mảnh giúp chẩn
đoán sớm.