Nghiên cứu kết quả mọc mảnh ghép trong ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại điều trị một số bệnh máu ác tính tại BV bạch mai giai đoạn 2013 2014

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Từ những thử nghiệm lâm sàng đầu tiên về ghép tế bào gốc tạo máu
vào cuối thập niên 1950, đến nay ghép tế bào gốc ngày càng phát triển và
được ứng dụng rộng rãi, trở thành một phương pháp điều trị quan trọng để
điều trị các bệnh lý ác tính và không ác tính của cơ quan tạo máu. Cho đến
nay, trên thế giới đã thực hiện thành công được trên 200.000 ca ghép tế bào
gốc và mỗi năm lại có thêm khoảng 20.000 bệnh nhân được ghép tế bào gốc
để điều trị[1].
Các bệnh lý ác tính của cơ quan tạo máu rất đa dạng và điều trị rất khó
khăn. Hiện nay để điều trị các bệnh này có nhiều phương pháp như hóa chất,
tia xạ, ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại hoặc tự thân...song ghép tế bào gốc
tạo máu đồng loại đang mang lại nhiều hứa hẹn cho những bệnh nhân không
đáp ứng hoặc đáp ứng kém với các phương pháp điều trị khác. Tại khoa huyết
học – bệnh viện Bạch Mai, ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại được áp dụng
để điều trị một số bệnh máu ác tính: lơ xê mi cấp dòng tủy và đa u tủy xương.
Lơ xê mi cấp là một trong các bệnh lý ác tính nhất của cơ quan tạo
máu. Bệnh diễn biến nhanh, biến chứng nặng nề và tỷ lệ tử vong cao. Trong
đó lơ xê mi cấp dòng tủy chiếm tỷ lệ cao nhất, tỷ lệ mắc mới ở trẻ em là 23/100.000 và ở người lớn là 15/100.000 người mỗi năm[2]. Đa u tủy xương là
bệnh ung thư tương bào, đặc trưng bởi tăng sinh tương bào trong tủy, xuất
hiện protein đơn dòng trong huyết thanh và nước tiểu, tỷ lệ mắc mới hàng
năm là 4-5/ 100.000 người mỗi năm[3].
Tại Việt Nam, bệnh viện Truyền máu Huyết học thành phố Hồ Chí
Minh và viện Huyết học -Truyền máu trung ương là hai đơn vị thực hiệnghép
tế bào gốc tạo máu đồng loại đầu tiên và nhiều nhất trong cả nước, bệnh viện


2

Bạch Mai triển khai ghép tế bào gốc đồng loại từ năm 2013, và tính đến tháng

11/2014 đã tiến hành ghép tế bào gốc đồng loại cho năm bệnh nhân bị bệnh
máu ác tính. Để góp phần tìm hiểu hiệu quả của phương pháp điều trị này, chúng
tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu kết quả mọc mảnh ghép trong ghép tế bào gốc
tạo máu đồng loại điều trị một số bệnh máu ác tính tại bệnh viện Bạch Mai
giai đoạn 2013-2014” với mục tiêu:
1.

Nghiên cứu kết quả mọc mảnh ghép trong ghép tế bào gốc tạo máu
đồng loại điều trị lơ xê mi cấp dòng tủy và đa u tủy xương.

2.

Nhận xét một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả mọc mảnh ghép.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Bệnh học bệnh máu ác tính
1.1.1. Khái niệm
Sự bất thường trong tạo máu do các nguồn gốc khác nhau (có thể là cơ
quan tạo máu, các giai đoạn trong quá trình tạo máu, cơ chế điều hòa sinh
máu) làm cho tế bào nhân lên quá mức mất sự kiểm soát bình thường của cơ
thể hay nhân lên mà không biệt hóa, trưởng thành được đó là hiện tượng ác
tính và hậu quả là bệnh máu ác tính[4].
1.1.2. Nguyên nhân
Cho tới nay nguyên nhân gây bệnh máu ác tính chưa được sáng tỏ. Tuy
nhiên, có một số yếu tố liên quan tới bệnh lý này:
- Hóa chất: Các chất nhóm Alkyl.

- Tia xạ: Tỷ lệ LXM cấp gặp nhiều ở người có tiếp xúc với tia xạ lâu
ngày, hoặc ở trong vùng nhiễm xạ nặng như vùng Hiroma (Nhật), nhà máy
nguyên tử Chec-no-bưn (Nga).
- Virut: EBV gây ung thư vòm, HTL1,2gây LXM dòng T lympho ở người.
- Các yếu tố di truyền: Có một số bệnh bẩm sinh di truyền như hội chứng
Down, hội chứng thiếu hụt miễn dịch bẩm sinh (Wiskott – Aldrich) dễ bị
LXM. Có lẽ do tổn thương vật thể di truyền và thiếu hụt miễn dịch làm giảm
khả năng kiểm soát bệnh tật của cơ thể.
- Yếu tố môi trường: Môi trường xung quanh do tia xạ, hóa chất, các chất
độc hóa học như thuốc trừ sâu, dioxin... làm môi trường bị nhiễm độc. Từ đây
thức ăn, nước uống cũng bị nhiễm độc và có thể các chất độc này gây bất
thường nhiễm sắc thể gây ung thư máu [5].


4

1.1.3. Cơ chế bệnh sinh
Bệnh máu ác tính là do tăng sinh các tế bào máu không kiểm soát được
có thể kèm theo ức chế biệt hóa, trưởng thành. Những tế bào này ở trong tủy,
máu hay tổ chức lympho. Như vậy ở đây có hiện tượng mất kiểm soát sự nhân
lên của tế bào và có thể kèm theo rối loạn biệt hóa của quá trình sinh máu.
Khi phân tích vật chất di truyền các tế bào sinh máu ở những bệnh nhân này
người ta phát hiện các bất thường và các bất thường đó có liên quan tới bệnh
và thể bệnh. Thực chất quá trình nhân lên, biệt hóa và trưởng thành của tế bào
được thể hiện bởi sự nhân lên của AND, sự tổng hợp các protein đặc trưng.
Tất cả các hiện tượng này là do hoạt động của gen chi phối. Nghiên cứu các
gen và sự hoạt động của gen chi phối phân chia và trưởng thành tế bào này
cho thấy cơ chế phát sinh bệnh[4].
1.1.3.1. Hệ thống gen liên quan bệnh máu ác tính và cơ chế sinh bệnh máu
Từ đầu thế kỷ XX, Boveri đã giả thiết là trong tế bào có 2 hệ thống gen

hoạt động bình thường. Đó là hệ thống gen kích thích phân chia tế bào và hệ
thống gen kìm hãm phân chia tế bào để duy trì sự sinh trưởng bình thường.
Khi một trong hai hệ thống này bị bất thường (hoạt hóa quá mức gen kích
thích gây phân bào hoặc mất chức năng gen ức chế phân bào) đều có thể
dẫn đến ung thư. Sau này nhiều bằng chứng đã cho thấy giả thiết này rất
chính xác.
Bên cạnh đó còn có hệ thống các gen sửa chữa AND: tế bào phân chia
liên tục để đảm bảo và duy trì sự sống. Mỗi lần phân chia tế bào có khoảng 6
tỷ cặp base được tổng hợp, nên sai sót rất lớn, song cơ thể có hệ thống sửa
chữa những sai sót đó. Hoạt động này giảm hoặc mất do di truyền hay mắc
phải sẽ làm các sai sót không được sửa chữa trong đó có các sai sót gây hoạt
hóa gen ung thư hay bất hoạt gen ức chế u và kết cục là ung thư.


5

Các gen liên quan tới ung thư của tế bào được chia làm hai nhóm là
oncogen (gen ung thư) và tumour suppressor gene (gen ức chế u). Trong đó
gen ung thư là gen hình thành khi có đột biến chức năng của gen tế bào
bình thường gọi là proto-oncogene (tiền gen ung thư). Tiền gen ung thư và
gen ức chế u tham gia vào quá trình tăng sinh, biệt hóa và chết theo chương
trình của tế bào.
1.1.3.2. Hoạt hóa các oncogene ở bệnh máu ác tính
Các oncogene và gen ức chế u vốn là những gen có sẵn trong tế bào và
có chức năng nhất định ở các giai đoạn nhất định của sự hình thành, phát triển
tế bào máu của cơ thể. Hoạt động của các gen này bị rối loạn có thể do:
- Hoạt hóa oncogene không đúng thời điểm, hay gen này bị thay đổi hoặc
bất hoạt gen ức chế u sẽ làm rối loạn sự cân bằng trong quá trình tăng sinh và
biệt hóa tế bào máu. Một bất thường của gen có thể chưa gây bệnh ác tính
ngay mà một quá trình tiến triển liên tục các bất thường sẽ dần dần tạo nên tế

bào ác tính. Các nghiên cứu cũng cho thấy các bệnh nhân bị bệnh máu ác tính
có thể có đồng thời nhiều bất thường và những bệnh nhân có bất thường gen
phức tạp thường diễn biến nặng do điều trị ít kết quả.
- Các gen bị rối loạn có thể do cấu tạo lại hay thay đổi vị trí do chuyển
đoạn nhiễm sắc thể, thay đổi do đột biến điểm, thêm đoạn. Các gen này cũng
có thể bị mất do mất đoạn nhiễm sắc thể hay do các nguyên nhân khác. Cũng
như bất thường gen, các nghiên cứu cho thấy bất thường nhiễm sắc thể phức
tạp là những bệnh nhân nặng.
1.1.3.3. Bất hoạt gen ức chế u
Khác với cơ chế phát sinh bệnh do hoạt hóa oncogene. Đối với ung thư
do gen ức chế u thì chỉ xảy ra ung thư khi cả 2 alen đều bị bất hoạt (dạng
đồng hợp tử). Thông thường những trường hợp dị hợp tử bất hoạt gen ức chế


6

u di truyền dễ bị mắc bệnh do tình trạng dị hợp tử được di truyền theo gia
đình và một cá thể đột biến alen còn lại sẽ phát sinh bệnh. Nhiều cơ chế gây
mất hoặc bất hoạt alen còn lại đã được nghiên cứu phát hiện, như: mất đoạn
nhiễm sắc thể, nhiễm sắc thể không phân ly-trao đổi chéo soma- mất nhiễm
sắc thể, đột biến điểm…
Hiện nay nhiều tác giả cho rằng ung thư hóa là hậu quả của quá trình
tích lũy nhiều bất thường di truyền, các bất thường có thể khởi phát hay thứ
phát và phối hợp nhau gây ra bệnh, một số bất thường gen có vai trò chính
trong phát sinh bệnh, một số bất thường khác lại có ảnh hưởng tới tiến
triển của bệnh như sự xuất hiện đột biến các gen FLT3, NPM1, KIT . Một
số tác giả cho rằng cơ chế sinh bệnh máu ác tính đặc biệt lơ xê mi cấp
dòng tủy là do:
- Thiếu tín hiệu tăng sinh bình thường.
- Tế bào gốc tái sinh bất thường.

- Hỏng chương trình chết của tế bào.
- Ức chế quá trình biệt hóa.
- Rối loạn phân bào và chu kỳ phân bào.
- Biến loạn trong quá trình hủy tế bào.
- Các bất thường gen có thể trực tiếp nhưng phần lớn thông qua nhiều
bước, cuối cùng dẫn đến phát sinh bệnh.
1.1.4. Triệu chứng lâm sàng
1.1.4.1.Lơ xê mi cấp
Hầu hết các bệnh nhân lơ xê mi cấp có thể biểu hiện một trong các hội
chứng: hội chứng thiếu máu, hội chứng xuất huyết, hội chứng nhiễm trùng và
hội chứng thâm nhiễm kèm theo biểu hiện toàn thân do bệnh lý ác tính: mệt
mỏi, gầy sút, suy sụp nhanh.


7

1.1.4.2. Đa u tủy xương
Biểu hiện lâm sàng chính của bệnh nhân đa u tủy xương là đau xương,
chủ yếu là đau các xương dẹt như cột sống lưng, xương sườn, xương sọ,
xương bả vai, xương chậu, xương đùi, xương đòn. Phần lớn bệnh nhân có
biểu hiện thiếu máu ở các mức độ khác nhau, biểu hiện nhiễm trùng tái đi tái
lại do suy giảm miễn dịch. Ngoài ra bệnh nhân có thể gặp các biểu hiện toàn
thân của bệnh lý ác tính như gầy sút, mệt mỏi, suy nhược, giảm cân.
1.1.5. Tiêu chuẩn chẩn đoán
1.1.5.1.Lơ xê mi cấp
Để chẩn đoán xác định lơ xê mi cấp cần dựa vào biểu hiện lâm sàng và
xét nghiệm, trong đó tiêu chuẩn quyết định là tỷ lệ tế bào non bất thường
trong máu và/ hoặc trong tủy từ 20% trở lên [6]. Tuy nhiên theo tổ chức y tế thế
giới thì đối với những trường hợp tỷ lệ tế bào non bất thường dưới 20% nhưng
nếu có một trong các bất thường nhiễm sắc thể hay biến đổi gen:

t(8;21)(q22;q22) và gen kết hợp AML1-ETO, t(15;17) và gen kết hợp PMLRARα, inv(16) và gen kết hợp CBFB-MYH11, bất thường 11q23 và gen MLL
thì có thể chẩn đoán lơ xê mi cấp dòng tủy[6], đặc biệt là bệnh nhân trẻ tuổi [7].
1.1.5.2. Đa u tủy xương
Theo IMWG, chẩn đoán đa u tủy xương khi có đủ các tiêu chuẩn sau:
tương bào trong tủy trên 10% và/ hoặc có u tương bào qua sinh thiết tổ chức
tủy hoặc xương, xuất hiện protein đơn dòng trong huyết thanh và hoặc nước
tiểu, có bằng chứng của tổn thương cơ quan: tăng canxi máu, tổn thương thận,
thiếu máu, có hình ảnh loãng xương hoặc khuyết xương [8].


8

1.1.6. Phân loại theo nhóm tiên lượng
1.1.6.1. Lơ xê mi cấp dòng tủy
a. Phân loại FAB (1986)
Theo FAB, LXM cấp dòng tủy được chia thành 8 thể bệnh từ M0 đến
M7 dựa trên hình thái tế bào blast, có sử dụng thêm đặc điểm nhuộm hóa học
tế bào, trong đó mỗi thể bệnh có những đặc điểm khác nhau[9],[10].
M0: Lơ xê mi cấp tế bào biệt hóa tối thiểu.
M1: Lơ xê mi cấp nguyên tủy bào biệt hóa ít.
M2: Lơ xê mi cấp nguyên tủy bào biệt hóa
M3: Lơ xê mi cấp tiền tủy bảo (bao gồm cả biến thể M3v)
M4: Lơ xê mi cấp dòng tủy-mono (bao gồm biến thể M4eo)
M5: Lơ xê mi cấp dòng mono
M6: Lơ xê mi cấp dòng hồng cầu
M7: Lơ xê mi cấp dòng mẫu tiểu cầu.
b. Phân loại WHO (2001 và 2008)
Năm 2001 WHO đưa ra các bảng xếp hạng loại mới cho LXM cấp
dòng tủy, hội chứng rối loạn sinh tủy, hội chứng tăng sinh tủy mạn ác tính và
bệnh lý ác tính dòng lympho.Các bảng xếp loại này được cập nhật năm 2008.

Dưới đây là bảng xếp loại Lơ xê mi cấp dòng tủy theo WHO 2001. Đây là
bảng xếp loại dễ hiểu và rất tiện dụng để đưa ra các lựa chọn điều trị dựa trên
nhóm tiên lượng.
Theo bảng xếp loại của WHO, Lơ xê mi cấp dòng tủy được xếp loại
dựa trên các tiêu chí: đặc điểm tế bào di truyền, miễn dịch và bất thường vật
chất di truyền ở mức độ NST và gen.
WHO đưa ra tiêu chuẩn đoán lơ xê mi cấp với tỷ lệ blast 20% tế bào có
nhân trong tủy, đồng thời bổ sung các dưới nhóm lơ xê mi cấp như nhóm có
bất thường vật chất di truyền đặc trưng hay lơ xê mi thứ phát.


9

Bảng xếp loại Lơ xê mi cấp dòng tủy (AML) của WHO 2001:
AML có kèm tổn thương di truyền tái diễn:
 t(8;21) (gen AML1/ETO);
 inv(16)(p13q22) hoặc t(16;16)(p13;q22) (gen CBFβ/MYH11);
 t(15;17) (gen PML/RARα);
 Tổn thương 11q23 (gen MLL)
AML có kèm tổn thương đa dòng:
 Thứ phát sau MDS hoặc MDS/MPD
 Không thứ phát sau MDS hoặc MDS/MPD, nhưng có tổn thương trên ≥
50% tế bào trong ≥2 dòng tế bào tủy
AML và MDS liên quan đến điều trị:
 Liên quan đến tác nhân alkyl hóa/ tia xạ
 Liên quan đến thuốc ức chế Topoisomerase II
 Liên quan đến thuốc điều trị ung thư khác
AML chưa được phân loại theo các cách trên:
 AML tế bào biệt hóa tối thiểu
 AML tế bào chưa có sự trưởng thành.

 AML tế bào có sự trưởng thành
 AML tế bào dòng tủy - mono
 AML dòng mono
 AML dòng hồng cầu (dòng hồng cầu /tủy và dòng hồng cầu đơn thuần)
 AML dòng mẫu tiểu cầu.
 AML tăng bạch cầu ưa base.
 Tăng tế bào tủy cấp kèm theo xơ tủy
 Sarcoma tủy


10

c. Theo NCCN 2013.
Theo NCCN 2013, LXM cấp dòng tủy được chia thành 3 nhóm tiên
lượng dựa trên phân tích di truyền tế bào và sinh học phân tử [11].
Nhóm

Di truyền tế bào

tiên lượng
Tốt

Sinh học phân tử

inv(16) hoặc t(16;16)

Nhiêm

sắc

thể

bình

t(8;21)

thường:

t(15;17)

NPM1 dương tính/ FLT3ITD âm tính
CEPBA dương tính

Trung bình

Nhiễm sắc thể bình thường

t(8;21), inv(16), t(16;16)

+8

có đột biến c-KIT

t (9;11)
Những bất thường không xác định được
khác
Xấu

Đa tổn thương (≥ 3 bất thường nhiễm sắc Nhiễm

sắc

thể

thể)

thường:

Đơn bội

FLT3-ITD dương tính

-5/5q- hoặc -7/7qinv(3), t(3;3)
t(6;9)
t(9;22)

bình


11

1.1.6.2. Đa u tủy xương
Năm 2005, Hội đa u tủy xương quốc tế (IMWG) đã công bố hệ thống
phân chia giai đoạn bệnh quốc tế (ISS) chủ yếu dựa trên chỉ số albumin và
β2Microglobulin (β2M) huyết thanh, cụ thể như sau:
Giai đoạn I: β2M < 3,5 mg/l và albumin ≥ 35 g/l
Giai đoạn II: β2M < 3,5 mg/l và albumin <35 g/l hoặc β2M từ 3,5 – 5,5 mg/l
Giai đoạn III: β2M > 5,5 mg/l hoặc albumin < 35 g/l và β2M> 3,5 mg/l
1.2. Các phương pháp điều trị
1.2.1.Hóa chất

a. LXM cấp
Mục đích của điều trị LXM cấp là tiêu diệt tối đa tế bào ác tính để đạt
được lui bệnh hoàn toàn đồng thời tránh tái phát.
Bệnh nhân dưới 60 tuổi.
Phác đồ hóa trị liệu tiêu chuẩn bao gồm: phác đồ tấn công “3+7”, củng
cố bằng cytarabin liều cao 4 đợt.
Phác đồ “3+7” gồm: Daunorubicin 45mg/ m2 da/ ngày, truyền tĩnh mạch
từ ngày 1 đến ngày 3, Ara-C 100-200mg/m2 da/ngày, truyền tĩnh mạch từ
ngày 1 đến ngày 7.
Phác đồ cytarabin liều cao: Ara-C 3000mg/m2 da/12h x 2 lần/ngày,
truyền tĩnh mạch ngày 1,3,5.
Các đợt điều trị cách nhau 28 ngày hoặc một tuần sau khi tủy xương hồi
phục sau đợt điều trị trước đó (số lượng bạch cầu hạt>1,5G/l, số lượng tiểu
cầu> 100G/l.


12

Bệnh nhân trên 60 tuổi
Tùy theo thể trạng bệnh nhân, có thể sử dụng cytarabin liều thấp đơn
thuần điều trị nhiều đợt (100mg/m2 da/ ngày trong 5-7 ngày), hoặc phác đồ
“3+7” giảm số ngày điều trị phối hợp với phác đồ cytarabin liều trung bình để
điều trị củng cố.
Riêng LXM cấp thể M3, ATRA là một dẫn xuất của vitamin A hiện
nay đang được sử dụng để điều trị nhắm đích.Thuốc được sử dụng lần đầu
tiên vào năm 1986 và hiện nay đang là lựa chọn hàng đầu trong điều trị
LXM cấp thể M3. Phác đồ chuẩn phối hợp ATRA và đa hóa trị liệu có thể
mang lại kết quả khả quan với tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn tới 90 - 95%, khả
năng lui bệnh kéo dài hay khỏi bệnh là 70 – 75% [12],[13].
b. Đa u tủy xương [14],[15]

Hóa chất giúp giảm bớt số lượng tế bào ác tính dòng tương bào, qua
đó giúp giảm đau và giảm nồng độ immunoglobulin bệnh lý trong huyết
tương. Đồng thời các tế bào tủy sinh máu bình thường của bệnh nhân cũng
có điều kiện hồi phục khi tế bào ung thư bị tiêu diệt.
Có nhiều phác đồ hóa chất điều trị cho bệnh nhân đa u tủy xương nhưng
lựa chọn phác đồ nào dựa trên nhiều yếu tố trong đó tuổi của bệnh nhân đóng vai
trò quan trọng. Với các bệnh nhân lớn tuổi (khoảng 60 – 70 tuổi) thường không
có chỉ định ghép tế bào gốc có thể sử dụng các phác đồ có Melphalan như: MP
(Melphalan, Prednisolon), MPT (Melphalan, Prednisolon, Thalidomide). Với các
bệnh nhân trẻ hơn (<60 tuổi) được điều trị một số đợt hóa chất nhằm tiêu diệt
các tế bào ung thư sau đó sẽ tiến hành ghép tế bào gốc đồng loại hoặc tự thân, ở
nhóm bệnh nhân này có thể sử dụng các phác đồ: CDT (Cyclophosphamid,


13

Dexamethasone, Thalidomide), VAD (Adriamycin, Vincristin, Dexamethasone),
IDEX (Idrabucin, Dexamethasone).
Bortezomib là một thuốc điều trị nhắm đích của đa u tủy xương, nó
là hoạt chất ức chế proteasome 26S của màng tế bào và được FDA chấp
nhận cho điều trị đa u tủy xương tái phát và dai dẳng, tuy nhiên gần đây nó
cũng được chấp nhận điều trị trong các giai đoạn đầu của bệnh.Các nghiên
cứu cho thấy sử dụng phác đồ có Bortezomib cho tỷ lệ lui bệnh cao hơn và
tỷ lệ tai phát thấp hơn các phác đồ không có Bortezomib.
1.2.2. Ghép tế bào gốc tự thân
a. Lơ xê mi cấp dòng tủy
Vai trò của ghép tế bào gốc tự thân điều trị AML vẫn còn đang gây
tranh cãi. Các kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng kết quả ghép tốt hơn khi tế bào
gốc được thu hoạch sau 2-3 đợt hóa chất. Tủy xương là nguồn tế bào gốc tốt
hơn cả. Nhìn chung, kết quả ghép tế bào gốc tự thân với bệnh nhân AML

không có nhiều thay đổi trong 10 năm trở lại đây. Trong một số nghiên cứu,
tỷ lệ sống không bệnh ở thời điểm 3 năm sau ghép là 40 – 50%.Kết quả này
cho thấy ghép tế bào gốc tự thân có thể mở ra hướng điều trị cho bệnh nhân
> 65 tuổi[16].
Trong 5 năm gần đây, ghép tế bào gốc tự thân bị sụt giảm do nhiều
nguyên nhân. Thứ nhất là không có bất kỳ cải thiện nào trong phương pháp
để giảm tỷlệ tái phát.Thứ nữa là có không quá 50-60% bệnh nhân đạt được
hiệu quả sau ghép.Những nguyên nhân này gây ra tái phát sớm và thất bại
mọc mảnh ghép.Gần đây, ghép tế bào gốc tự thân thường được chỉ định với
bệnh nhân lớn tuổi và bệnh nhân lơ xê mi cấp thể M3 tái phát, trẻ tuổi mà
không có người cho phù hợp HLA.Tuy nhiên, tất cả những điều này có thể


14

thay đổi trong tương lai khi mà chúng ta có những hiểu biết mới về di
truyền tế bào và phân tử.


15

b. Đau tủy xương.
Hóa trị liệu liều cao sau đó ghép tế bào gốc tự thân là điều trị cơ bản
với bệnh nhân đa u tủy xương dưới 65 tuổi.Nó có tỷ lệ đáp ứng và thời gian
sống thêm hy vọng cao hơn là chỉ điều trị hóa chất thông thường.Theo đó,
ghép tế bào gốc tự thân là chỉ định chung nhất cho bệnh nhân đa u tủy xương.
Bảng 1.1. So sánh hiệu quả điều trị giữa các phương pháp
Tỷ lệ đáp ứng

Thời gian sống hy vọng

MP

48%

30 tháng

MPT

76%

24 tháng: 90%

VMP

89%

16 tháng: 90%

VAD

55%

30 tháng

Ghép tế bào gốc

85%

60 tháng

Phác đồ VAD là phác đồ chuẩn điều trị cho bệnh nhân đa u tủy xương
mới chẩn đoán, trước khi tiến hành ghép tế bào gốc tự thân cho bênh nhân,
tỷ lệ lui bệnh một phần với phác đồ này là 52-63% và lui bệnh hoàn toàn là
3-13%. Sự ra đời của các thuốc mới Thalidomide, Bortezomib kết hợp mang
lại hiệu quả cao hơn. Theo quy trình ghép tế bào gốc tự thân của bệnh viện
Bạch Mai các phác đồ điều trị cho bệnh nhân đa u tủy xương trước ghép
gồm: TD, VD, VAD.
Với sự ra đời của các thuốc mới, nhiều ý kiến cho rằng nên tiến hành
ghép tế bào gốc ngay cho bệnh nhân hay đợi đến lúc tái phát? Các nghiên cứu


16

so sánh đã được thực hiện và rút ra kết luận nên tiến hành ghép ngay cho bệnh
nhân với các lý do sau:
 Ghép tế bào gốc tự thân có thời gian sống không bệnh và chất lượng
cuộc sống cao hơn.
 Ghép tế bào gốc không đắt hơn việc sử dụng các thuốc mới.
 Bệnh nhân điều trị bằng các thuốc mới khi tái phát có đáp ứng với
Melphalan liều cao hay không?
 Trong giai đoạn đầu của bệnh, bệnh nhân có thể chịu đựng được
cường độ hóa chất cao hơn.
1.2.3. Ghép tế bào gốc đồng loại
a. Lơ xê mi cấp dòng tủy
Trong điều trị AML, ghép TBG tạo máu đồng loại ngày càng chứng tỏ
được hiệu quả vượt trội so với ghép tự thân và hóa trị liệu đơn thuần. Tác giả
Cassileth và cs (1998) khi nghiên cứu trên 3 nhóm bệnh nhân AML (ghép
đồng loại, ghép tự thân và hóa trị đơn thuần) cho thấy tỷ lệ sống thêm không
bệnh 5 năm của nhóm ghép đồng loại là 55%, cao hơn hẳn so với ghép tự thân

là 48% và hóa trị liệu đơn thuần là 30%, p < 0,01[17].


17

Biểu đồ 1.1: So sánh tỷ lệ sống thêm không bệnh giữa 3 nhóm [17]
Theo thời gian, cùng với sự tiến bộ của khoa học kỹ thuật, hiệu quả
của ghép TBG tạo máu đồng loại cũng được nâng cao rõ rệt. Theo nghiên
cứu của Keating và cs (2012), tỷ lệ sống thêm không bệnh 5 năm của
ghép đồng loại là 61%, cao hơn ghép tự thân là 50% với p < 0,05. Tỷ lệ
tái phát bệnh sau ghép đồng loại cũng thấp hơn ghép tự thân (23% so với
47%) với p < 0,001[18].


18

Biểu đồ 1.2: Tỷ lệ sống thêm không bệnh của ghép đồng loại và tự thân[19]

Biểu đồ 1.3: Tỷ lệ tái phát bệnh sau ghép đồng loại và tự thân[19]
Theo NCCN 2013, LXM cấp dòng tủy được chia thành 3 nhóm tiên
lượng nguy cơ tái phát dựa trên di truyền tế bào và sinh học phân tử: nhóm
nguy cơ thấp – tiên lượng tốt, nhóm nguy cơ trung bình – tiên lượng trung
bình và nhóm nguy cơ cao – tiên lượng xấu[11]. Kế hoạch điều trị sẽ được
xây dựng cho từng bệnh nhân tùy theo việc bệnh nhân được xếp vào nhóm
tiên lượng nào. Các nghiên cứu cho thấy đối với nhóm tiên lượng tốt, hiệu
quả điều trị bằng ghép tế bào gốc đồng loại ngay sau đợt lui bệnh đầu tiên
không khác biệt so với hóa trị liệu, mặt khác các biến chứng của ghép còn
nặng nề hơn[20]. Các nghiên cứu cũng cho thấy tỷ lệ tái phát của nhóm bệnh
nhân tiên lượng trung bình là 50% và xấu lên tới 80%. Thêm vào đó các phác
đồ hóa trị liệu đối với các bệnh nhân tái phát thường có đáp ứng rất kém.

Chính vì vậy ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại ngay sau đợt lui bệnh đầu
tiên trở thành lựa chọn hàng đầu cho nhóm bệnh nhân này.
b. Đa u tủy xương.


19

Các trung tâm ghép tế bào gốc lớn trên thế giới như EBMT, IBMTR
cho thấy điều kiện hóa diệt tủy với bệnh nhân đa u tủy xương chuẩn bị ghép
tế bào gốc đồng loại làm tăng tỷ lệ tử vong liên quan đến ghép, vì vậy mà
ghép tế bào gốc đồng loại không được phổ biến. Mặc dù vậy các bệnh nhân
này có tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn cao từ 34-39% trong vòng 5-6 năm, tỷ lệ sống
không tiến triển là 22% ở thời điểm 7 năm sau ghép, cao hơn so với ghép tự
thân là 15%. Sau 7 năm tỷ lệ sống thêm là 39% với cả tự thân và đồng loại
nhưng nguy cơ tái phát và chết ở bệnh nhân ghép tự thân cao hơn[21]. Như
vậy, ghép tế bào gốc đồng loại là một phương pháp điều trị bệnh nhân đa u
tủy xương, tuy nhiên tỷ lệ tử vong liên quan đến ghép cao vì vậy nó không
phải là lựa chọn hàng đầu, vì thế người ta đã sử dụng phác đồ điều kiện hóa
giảm liều (RIC) để giảm tỷ lệ tử vong liên quan đến ghép.
Trước đây, các bệnh nhân thuộc nhóm tiên lượng xấu với các bất thường
di truyền t(4;14), t(14;16), 17p-, đáp ứng với điều trị rất kém. Nhưng với sự ra
đời của Bortezomib và ghép tế bào gốc đã cải thiện đáng kể hiệu quả điều trị
với nhóm này. Schilling và đồng nghiệp đã báo cáo kết quả ghép tế bào gốc
đồng loại với cường độ hóa giảm liều cho 101 bệnh nhân có bất thường di
truyền tế bào: 61% del(13q14), 19% t(4;14)(p16.3;q32), 16% del(17p13), 5%
t(14;16)(q32;q23), thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ đáp ứng cũng như tỷ lệ
tử vong liên quan đến ghép[22]. Bệnh nhân có β microglobulin > 3.5 mg/l
thuộc nhóm tiên lượng xấu, ghép tế bào gốc cũng cho kết quả khả quan[23].
Như vậy ghép tế bào gốc đồng loại mang lại hiệu quả khả quan với những
bệnh nhân thuộc nhóm tiên lượng xấu.

1.3. Ghép tế bào gốc đồng loại máu ngoại vi từ anh, chị, em ruột
1.3.1. Người hiến tế bào gốc


20

Hiện nay, trên thế giới có hai kiểu người hiến tế bào gốc.Người hiến tế
bào gốc tốt nhất là anh chị em ruột có HLA phù hợp với bệnh nhân vì sẽ làm
giảm nguy cơ ghép chống chủ, luôn sẵn có và có thể cho tế bào gốc bất cứ lúc
nào.Anh em sinh đôi cùng trứng xét trên quan điểm miễn dịch là người hiến
lý tưởng nhất vì có cùng hệ gen. Tuy nhiên tỷ lệ tái phát của những trường
hợp ghép sinh đôi cùng trứng thường cao hơn. Điều này có thể giải thích là do
khi ghép sinh đôi cùng trứng không có được hiệu ứng ghép chống lơ xê mi.
Anh chị em, bố mẹ, con cái với bệnh nhân, phù hợp HLA bán toàn phần, cũng
là nguồn người hiến TBG, tuy nhiên bệnh nhân thường bị thất bại mọc mảnh
ghép và tỷ lệ ghép chống chủ cao. Trên thực tế chỉ có khoảng 30% bệnh nhân
là có người hiến phù hợp HLA hoàn toàn trong số anh chị em ruột.Khó khăn
này đã dẫn đến việc thực hiện ghép tế bào gốc tạo máu từ người hiến không
cùng huyết thống nhưng phù hợp HLA đó là những người hiến TBG tình
nguyện.Các ngân hàng tế bào gốc tạo máu đã được xây dựng với số lượng
người đăng ký sẵn sàng hiến tế bào gốc lên đến khoảng 10 triệu người. Theo
đa số các nghiên cứu trên thế giới, người hiến tối thiểu cần phù hợp với bệnh
nhân ở mức 5/6: HLA A, B, DR và đây là những allens quan trọng. Trong
một số trường hợp, đặc biệt khi người hiến không cùng huyết thống, cần có
thêm sự phù hợp của HLA C, DQ và DP. Sự không phù hợp của HLA C và
DQ có thể dẫn đến hiện tượng thất bại mọc mảnh ghép và ghép chống chủ.
1.3.2. Nguồn tế bào gốc tạo máu
Có 3 nguồn tế bào gốc tạo máu là ở tủy xương, ở máu ngoại vi và máu
cuống rốn. Tủy xương chính là nguồn tế bào gốc sinh máu đầu tiên được sử
dụng để ghép tế bào gốc tạo máu. Phương pháp cổ điển để có được tế bào gốc

là tiến hành chọc hút nhiều lần tại vị trí gai chậu sau trên của người hiến đã
được gây mê hoặc gây tê. Các nghiên cứu về tế bào gốc đã phát hiện ra rằng
các tế bào gốc tạo máu thường xuyên rời khỏi tủy xương đi ra máu ngoại vi


21

và sau đó quay trở lại tủy xương. Với phát hiện này, tế bào gốc ở máu ngoại
vi đang dần dần thay thế cho tủy xương. Để có được một số lượng lớn tế bào
gốc ở máu ngoại vi đa số các phác đồ điều trị đều sử dụng thuốc kích thích
tủy sinh bạch cầu (G-CSF).
Máu cuống rốn được thu thập ngay sau đẻ và được lưu trữ đông lạnh, và
rất giàu tế bào gốc tạo máu. Mặc dù rất giàu tế bào gốc nhưng do thể tích thu
thập được thường ít nên máu cuống rốn chủ yếu được dùng cho ghép tế bào
gốc tạo máu ở trẻ em. Bên cạnh đó ghép tế bào gốc tạo máu bằng máu cuống
rốn có tỷ lệ ghép chống chủ thấp hơn do lượng lympho T ít hơn nên không
đòi hỏi sự phù hợp về HLA cao như ghép máu ngoại vi hay ghép tủy xương.
Hiện nay trên thế giới, ngân hàng máu cuống rốn đã được xây dựng ở khoảng
21 nước và lưu trữ khoảng 170.000 đơn vị máu cuống rốn. Cho đến nay ghép
tế bào gốc tạo máu bằng máu cuống rốn đã được thực hiện cho trên 4200 bệnh
nhân trên toàn thế giới.
1.3.3. Phác đồ điều kiện hóa
Mục đích của điều trị điều kiện hóa trước ghép là để tiêu diệt tối đa các
tế bào bất thường trong tủy xương nhằm đạt được lui bệnh hoàn toàn kéo dài
và bền vững. Bên cạnh đó, phác đồ điều kiện hóa còn có khả năng loại trừ hệ
thống miễn dịch của người bệnh nhằm phòng ngừa thải ghép.
Tia xạ toàn thân là phương pháp điều kiện hóa có hiệu quả cao đối với 2
mục đích diệt tủy và ức chế miễn dịch. Phương pháp này không gây kháng
thuốc chéo đồng thời tia xạ lại có thể tới được những nơi mà thuốc và hóa
chất không thể tới được. Tuy nhiên, phương pháp tia xạ có thể gây rất nhiều

biến chứng như tăng nguy cơ ghép chống chủ, viêm phổi, ung thư thứ phát,
vô sinh, chậm phát triển về trí tuệ cũng như thể chất ở trẻ em.
Phác đồ điều kiện hóa phối hợp tia xạ và cyclophosphamide đã trở thành
phác đồ điều kiện hóa chuẩn cho ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại từ những


22

năm 80 của thế kỷ trước. Tuy nhiên do độc tính cao của phương pháp tia xạ toàn
thân, đồng thời do một số trung tâm không đủ điều kiện để thực hiện tia xạ nên có
rất nhiều tác giả đã nghiên cứu xây dựng các phác đồ điều kiện hóa không có tia
xạ. Năm 1983 phác đồ phối hợp Busulfan với cyclophosphamide đã lần đầu tiên
được ứng dụng thành công trong ghép tủy cho bệnh nhận LXM cấp dòng tủy.
Nhiều nghiên cứu về bệnh ghép chống chủ nhận thấy nhóm bệnh nhân
có ghép chống chủ thường có tỷ lệ tái phát thấp hơn nhóm không có biến
chứng này. Các tác giả cho rằng các tế bào có thẩm quyền miễn dịch của
người hiến khi chống lại các tế bào của người nhận gây ra ghép chống chủ
còn chống lại cả các tế bào bất thường gây ra phản ứng ghép chống khối u.
Kết luận này dẫn đến ý tưởng xây dựng một dạng phác đồ điều kiện hóa gọi là
điều kiện hóa giảm liều (RIC) để giảm tác dụng ức chế miễn dịch ở mức đủ
để ngăn ngừa thải ghép nhưng tạo điều kiện cho phản ứng ghép chống khối u
có thể xảy ra. Bên cạnh đó các phác đồ điều kiện hóa giảm liều sẽ có độc tính
thấp hơn, tỷ lệ biến chứng thấp hơn và tỷ lệ tử vong thấp hơn. Một số phác đồ
điều kiện hóa giảm liều như là Fludarabin + Cyclophosphamide, Fludarabin +
Busulfan + ATG,…..Các phác đồ điều kiện hóa giảm liều rất có giá trị trong
ghép tế bào gốc tạo máu cho các bệnh nhân lớn tuổi.
1.3.4. Mọc mảnh ghép
1.3.4.1. Định nghĩa: Mọc mảnh ghép là kết quả của quá trình cư trú và biệt
hóa của tế bào gốc của người hiến trong cơ thể người nhận.
1.3.4.2. Tiêu chuẩn mọc mảnh ghép

Theo trung tâm nghiên cứu ung thư Fed Hutch ở Seattle, Mỹ, tiêu
chuẩn mọc mảnh ghép khi:
 Bạch cầu trung tính trên 0.5G/L trong 3 ngày liên tiếp.
 Tiểu cầu trên 20G/L trong 3 ngày liên tiếp không truyền tiểu cầu.


23

Tiêu chuẩn thất bại mọc mảnh ghép: Bạch cầu trung tính dưới 0.5G/L
vào ngày thứ 30 sau ghép.
Tiêu chuẩn thải ghép: Giảm bạch cầu trung tính dưới 0.5 G/L sau khi
đã có mọc mảnh ghép, không đáp ứng G-CSF, không liên quan đến dùng
thuốc hoặc nhiễm trùng [24].
1.3.4.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến mọc mảnh ghép
Sử dụng G-CSF: Từ năm 1990 đến 2003, 32 nghiên cứu thử nghiệm
lâm sàng đã được tiến hành để đánh giá ảnh hưởng của G-CSF (yếu tố kích
thích tăng trưởng dòng hạt) và GM-CSF (yếu tố kích thích tăng trưởng dòng
hạt-mono) đối với mọc mảnh ghép dòng bạch cầu hạt trung tính sau ghép.
Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng thời gian bạch cầu hạt trung tính hồi phục có
thể rút ngắn hơn từ 4 đến 7 ngày khi dùng G-CSF và GM-CSF. Các yếu tố
tăng trưởng này không ảnh hưởng đến thời gian mọc mảnh ghép của tiểu
cầu. Tác dụng của chúng là như nhau trên tuổi bệnh nhân, loại ghép và
nguồn tế bào gốc.
Nguồn tế bào gốc: Từ năm 1998 đến 2003, có 11 thử nghiệm lâm sàng
nghiên cứu ảnh hưởng của nguồn tế bào gốc trong ghép đồng loại đối với thời
gian mọc mảnh ghép của bạch cầu hạt trung tính và tiểu cầu. Theo như kết
quả các nghiên cứu này thì thời gian mọc mảnh ghép khi sử dụng tế bào gốc máu
ngoại vi ngắn hơn tủy xương. Thời gian trung bình là 14 ngày so với 21 ngày đối
với bạch cầu hạt trung tính và 14 ngày so với 22 ngày đối với tiểu cầu.
Thành phần tế bào gốc: Trong ghép tự thân, liều CD34 có vai trò quan

trọng, đặc biệt CD34+ CD33- hoặc CD34+ Thy-1+ ảnh hưởng đến thời gian
hồi phục bạch cầu hạt trung tính và tiểu cầu. Ghép đồng loại liều CD34
thường cao nên vai trò không rõ ràng như trong ghép tự thân. Lympho T,
TCD8+ có vai trò quan trọng, là nguyên nhân gây bệnh ghép chống chủ, hiệu
ứng ghép chống khối u và kích thích mọc mảnh ghép. Loại bỏ lympho T khỏi


24

khối tế bào gốc có thể giúp phòng ngừa bệnh ghép chống chủ nhưng cũng làm
tăng nguy cơ thải ghép.
Vi môi trường tủy xương: có vai trò quan trọng trong sinh máu. Thời gian
mọc mảnh ghép ở các bệnh nhân LXM cấp ngắn hơn ở các bệnh nhân rối loạn
sinh tủy - bệnh được cho là có sự rối loạn nặng nề vi môi trường tủy xương.
1.3.4.4. Xét nghiệm đánh giá mọc mảnh ghép khác
Di truyền tế bào (phân tích karyotype): Xác định sự chuyển đổi của
NST giới tính trong trường hợp ghép khác giới. Tuy nhiên độ nhạy thấp và
yêu cầu có sự phân chia tế bào.
Định nhóm máu: Xác định sự chuyển đổi nhóm máu trong các trường
hợp ghép bất đồng nhóm máu.
Chimerism (thể khảm): Là xét nghiệm có độ nhạy cao, đánh giá chính xác
tỷ lệ giữa DNA người hiến và người nhận trong cơ thể người nhận sau ghép.
1.3.5. Biến chứng sớm
Định nghĩa: Biến chứng sớm là biến chứng xảy ra trong 100 ngày đầu
sau ghép TBG đồng loại[25],[26].
1.3.5.1. Bệnh viêm tắc tĩnh mạch trên gan (VOD)
- Định nghĩa: VOD là một hội chứng độc tính trên gan sau ghép TBG
gây ra bởi sự tắc nghẽn không do huyết khối của các tĩnh mạch nhỏ trên gan
và sự tổn thương các tế bào gan và các mao mạch dạng xoang bao quanh
trung tâm tiểu thùy (vùng 3 của tiểu thùy gan).

- Triệu chứng lâm sàng: VOD xảy ra chủ yếu 3 tuần đầu sau ghép TBG,
bao gồm các triệu chứng vàng da, gan to (thường đau), phù, cổ chướng do giữ
nước. Trong trường hợp nặng có thể kèm suy hô hấp và suy thận.


25

- Chẩn đoán: dựa vào đặc điểm lâm sàng, siêu âm, sinh thiết gan và đo
áp suất tĩnh mạch trên gan (gợi ý nếu trên 10mmHg).
- Yếu tố nguy cơ: VOD thường xảy ra vào khoảng từ 3% đến 54% ở
những bệnh nhân ghép TBG đồng loại sử dụng phác đồ điều kiện hóa diệt tủy.
Tỷ lệ tử vong khoảng 30% các trường hợp. Các yếu tố nguy cơ gây VOD đã
được biết rõ, bao gồm: BN trên 60 tuổi và trẻ em dưới 6,5 tuổi, bệnh nhân nữ,
người hiến không phù hợp hoàn toàn HLA hoặc người hiến không cùng huyết
thống, bệnh ác tính tái phát, tăng men gan (ALT) trước ghép. Các loại và
cường độ của phác đồ điều kiện hóa trước ghép là yếu tố nguy cơ chính gây
VOD: phác đồ busulfan phối hợp với cyclophosphamid tăng nguy cơ VOD
hơn phác đồ tia xạ toàn thân với cyclophosphamid; busulfan đường uống
cũng như sử dụng thuốc tăng độc tính với gan để điều trị dự phòng ghép
chống chủ như methotrexate hoặc dự phòng nhiễm nấm, nhiễm virus:
ketoconazol, acyclovir đều tăng nguy cơ VOD.
- Điều trị VOD chủ yếu là điều trị hỗ trợ. Với bệnh nhân VOD nặng và
trung bình cần giữ một thể tích dịch trong lòng mạch cả sự tưới máu thận để
không làm tăng sự ứ dịch ngoài lòng mạch: hạn chế muối, hạn chế những
thuốc độc với gan; dùng thuốc lợi tiểu, thuốc giảm đau nếu bệnh nhân đau gan
nhiều. Sử dụng thuốc defibrotide điều trị VOD như một chất chống huyết
khối. Dự phòng VOD bằng Heparin.
1.3.5.2. Hội chứng mọc mảnh ghép (ES)
- Do cường độ mạnh của phác đồ điều kiện hóa dẫn đến tổn thương mô làm
giải phóng các yếu tố gây viêm cytokine kết hợp với việc hồi phục bạch cầu

trung tính gây ra hội chứng ES. ES gặp khoảng 10% sau ghép TBG đồng loại.
- Đặc điểm lâm sàng: xảy ra trong 72 giờ sau khi bạch cầu trung tính bắt
đầu hồi phục gồm các tiêu chuẩn chính: (1) sốt cao không có điểm nhiễm
trùng, (2) ban đỏ ở da trên 25% diện tích cơ thể không liên quan đến phản ứng