Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và hiệu quả của hormon tăng trưởng trong điều trị thiếu hụt hormon tăng trưởng

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

VŨ THỊ AN

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG
VÀ HIỆU QUẢ CỦA HORMON TĂNG TRƯỞNG TRONG
ĐIỀU TRỊ THIẾU HỤT HORMON TĂNG TRƯỞNG

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

Hà Nội - 2014


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

VŨ THỊ AN
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG
VÀ HIỆU QUẢ CỦA HORMON TĂNG TRƯỞNG TRONG
ĐIỀU TRỊ THIẾU HỤT HORMON TĂNG TRƯỞNG
Chuyên ngành: Nhi khoa
Mã Số: 62.72.16.55

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
PGS. TS. NGUYỄN PHÚ ĐẠT

Hà Nội - 2014


LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn, tôi đã
nhận được sự giúp đỡ tận tình của các thầy cô, các anh chị, các bạn đồng
nghiệp và những người thân trong gia đình.
Trước hết tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành tới Ban giám hiệu nhà
trường, phòng đào tạo sau đại học và các thầy cô trong bộ môn Nhi Trường Đại
học Y Hà Nội đã tạo điều kiện tốt nhất cho tôi học tập và làm việc miệt mài
trong suốt 3 năm học nội trú, đặc biệt trong quá trình làm luận văn.
Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến PGS. TS. Nguyễn
Phú Đạt, người thầy đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ động viên tôi trong suốt
quá trình học tập, cùng tôi giải quyết những khó khăn, vướng mắc trong quá
trình thực hiện luận văn. Thầy là người đầy nhiệt huyết và luôn tận tâm với
học trò. Thầy đã truyền ngọn lửa ấy cho tôi thấy yêu nghề hơn và cố gắng
phấn đấu hơn không chỉ trong quá trình làm luận văn mà còn trong quá trình
học nội trú đầy gian khó nhưng ý nghĩa.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới ThS. Vũ Chí Dũng Trường khoa
Nội tiết – Chuyển hóa – Di truyền và TS. Bùi Phương Thảo Phó khoa Nội tiết
– Chuyển hóa – Di truyền đã luôn động viên, nhắc nhở, cổ vũ, tạo điều kiện
tối ưu cho tôi trong quá trình làm luận văn.
Lời cảm ơn chân thành tới các anh chị đồng nghiệp, tập thể khoa Nội
tiết – Chuyển hóa – Di truyền đã đùm bọc tôi trong quá trình luân khoa học
nội trú và tạo điều kiện hết mức có thể cho tôi trong quá trình làm luận văn.

Tôi xin được gửi lời cám ơn đến các bệnh nhân và gia đình bệnh nhân,
những người đã đóng góp phần không nhỏ cho sự thành công của luận văn


của tôi. Họ đã tin tưởng, hợp tác với tôi trong suốt quá trình khám chữa bệnh
và theo dõi điều trị.
Một điều không thể thiếu, tôi xin cảm ơn những tình cảm, lời động
viên, nhưng hy sinh của gia đình dành cho tôi trong những ngày tháng học tập
và nghiên cứu đầy gian khó và nhiều kỷ niệm.
Xin cám ơn những người bạn đồng môn đã cùng tôi vượt qua khó khăn,
cùng cảm nhận niềm vui, chia sẻ những điều nhỏ nhất trong suốt 3 năm nội
trú đầy ý nghĩa này.
Hà Nội, ngày 25 tháng 9 năm 2014

BSNT. Vũ Thị An


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Vũ Thị An, bác sĩ nội trú khóa XXXVI, trường Đại học Y Hà Nội,
chuyên ngành Nhi Khoa, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của PGS. TS. Nguyễn Phú Đạt.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 25 tháng 9 năm 2014
Người viết cam đoan

BSNT. Vũ Thị An


MỤC LỤC
 
Lời cám ơn
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục bảng, biểu đồ, hình
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................. 1 
Chương 1: TỔNG QUAN ........................................................................................... 3 
1.1.  Lịch sử nghiên cứu về thiếu hụt hormon tăng trưởng ................................... 3 
1.2.  Đặc điểm dịch tễ học ..................................................................................... 5 
1.3.  Nguyên nhân thiếu hụt hormon tăng trưởng ................................................. 6 
1.4.  Cơ chế bệnh sinh ........................................................................................... 9 
1.5.  Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ............................................................... 14 
1.6.  Điều trị thiếu hụt hormon tăng trưởng ........................................................ 19 
1.7.  Các nghiên cứu về hiệu quả điều trị hormon tăng trưởng trên lâm sàng .... 22 
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................. 24 
2.1.  Đối tượng nghiên cứu.................................................................................. 24 
2.2.  Phương pháp nghiên cứu ............................................................................. 25 
2.3.  Xử lý số liệu ................................................................................................ 32 
2.4.  Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ............................................................... 33 
Chương 3: KẾT QUẢ ................................................................................................ 34 
3.1.  Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và một số căn nguyên ............................... 34 
3.2.  Kết quả điều trị hormon tăng trưởng tái tổ hợp .......................................... 41 
Chương 4: BÀN LUẬN............................................................................................. 51 
4.1.  Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và căn nguyên ........................................... 51 
4.2.  Hiệu quả điều trị hormon tăng trưởng tái tổ hợp ........................................ 57 
KẾT LUẬN ............................................................................................................... 61 

KIỀN NGHỊ ............................................................................................................... 62 
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AND

: Acid deoxyribonucleotid

CDC

: Centre for Disease Control and Prevention
(Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa bệnh dịch)

FSH

: Follicle – stimulating hormone
(Hormon kích thích nang trứng)

FT4

: Free thyroxin
(Thyroxin tự do)

GH

: Growth hormone
(Hormon tăng trưởng)

GHRH

: Growth hormon releasing hormon
(Hormon kích thích hormon tăng trưởng)

IGF-1

: Insulin – like growth factor
(Yếu tố tăng trưởng giống Insulin)

IGFBP-3

: Insulin – like growth factor binding protein 3
(Protein 3 gắn yếu tố tăng trưởng giống Insulin

LH

: Luteinizing hormone
(Hormon kích thích hoàng thể)

MRI

: Magnetic resonance imaging
(Hình ảnh cộng hưởng từ)

NST

: Nhiễm sắc thể

PCR

: Polymerase chaine reaction
(Kỹ thuật phản ứng chuỗi)

SD

: Standard deviation
(Độ lệch chuẩn)


SDS

: Standard deviation score
(Điểm độ lệch chuẩn)

T3

: Triiodothyronin

T4

: Tetraiodothyronin
(Thyroxin)

TSH

: Thyroid – stimulating hormone
(Hormon kích thích tuyến giáp)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1: Các đột biến gen gây thiếu hụt hormon tăng trưởng bẩm sinh ....... 7 
Bảng 3.2: Phần trăm các nhóm tuổi ................................................................ 34 
Bảng 3.3: Tiền sử sản khoa và gia đình .......................................................... 35 
Bảng 3.4: Cân nặng và chiều cao khi sinh ...................................................... 36 
Bảng 3.5: Phân bố chiều cao theo các nhóm tuổi ........................................... 37 
Bảng 3.6: Phân bố cân nặng theo các nhóm tuổi ............................................ 37 
Bảng 3.7: Đặc điểm phát triển dậy thì ............................................................ 39 
Bảng 3.8: Nồng độ GH trong máu bệnh nhân ................................................ 39 
Bảng 3.9: Phân bố tuổi xương chênh so với tuổi thực .................................... 39 
Bảng 3.10: Phân bố tuổi xương chênh so với tuổi thực theo giới .................. 40 
Bảng 3.11: Bảng phân loại thiếu hụt hormon tăng trưởng.............................. 40 
Bảng 3. 12: Nguyên nhân thiếu hụt hormon tăng trưởng .............................. 41 
Bảng 3.13: Tuổi bắt đầu điều trị theo các năm ............................................... 42 
Bảng 3.14: Sự thay đổi chiều cao sau điều trị ................................................. 43 
Bảng 3.15: Sự thay đổi tốc độ tăng trưởng chiều cao ..................................... 45 
Bảng 3.16: Sự thay đổi cân nặng sau điều trị.................................................. 46 
Bảng 3.17: Sự thay đổi tốc độ tăng trưởng cân nặng ...................................... 48 
Bảng 3. 18: Tác dụng phụ khi điều trị GH ...................................................... 49 


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Số bệnh nhân được chẩn đoán qua các năm ............................... 34 
Biểu đồ 3.2: Phân bố giới ................................................................................ 35 
Biểu đồ 3.3: sự theo dõi chiều cao, cân nặng trẻ ............................................ 36 
Biểu đồ 3. 4: Đặc điểm hình thể...................................................................... 38 
Biểu đồ 3.5: Đặc điểm phát triển tinh thần ..................................................... 38 
Biểu đồ 3.6: Số bệnh nhân điều trị qua các năm ............................................. 41 

Biểu đồ 3.7: Lý do không điều trị ................................................................... 42 
Biểu đồ 3.8: Số bệnh nhân và thời gian điều trị .............................................. 43 
Biểu đồ 3.9: Đặc điểm tăng chiều cao theo thời gian giữa các nhóm tuổi ..... 44 
Biểu đồ 3.10: Xu hướng tăng chiều cao theo các năm điều trị của nhóm
nghiên cứu ....................................................................................................... 44 
Biểu đồ 3.11: Sự thay đổi tốc độ tăng trưởng chiều cao giữa các nhóm tuổi . 45 
Biểu đồ 3.12: Xu hướng thay đổi tốc độ tăng trưởng của nhóm nghiên cứu . 46 
Biểu đồ 3.13: Đặc điểm tăng cân nặng giữa các nhóm tuổi ........................... 47 
Biểu đồ 3.14: Xu hướng thay đổi cân nặng của nhóm tuổi ............................ 47 
Biểu đồ 3.15: Sự thay đổi tốc độ tăng trưởng cân nặng giữa các nhóm tuổi .. 48 
Biểu đồ 3.16: Xu hướng tốc độ tăng trưởng cân nặng của nhóm nghiên cứu 49 
Biểu đồ 3.17: Lý do dừng điều trị ................................................................... 50 


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ

Hình 1.1: Vị trí của tuyến yên ......................................................................... 10 
Hình 1.2: Hormon tăng trưởng và các hormon khác của tuyến yên ............... 10 
Hình 1.3: Sơ đồ điều hòa bài tiết GH .............................................................. 13 
Hình 1.4: Cấu trúc hóa học của hormon tăng trưởng...................................... 19 


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Thiếu hụt hormon tăng trưởng là tình trạng xảy ra khi tuyến yên không
sản xuất không đủ hormon tăng trưởng. Thiếu hụt này có thể đơn thuần hoặc
kết hợp thiếu hụt các hormon khác của tuyến yên. Đây là nguyên nhân nội tiết
thường gặp nhất gây ra tình trạng lùn ở trẻ [1].
Tỷ lệ mắc thiếu hụt hormon tăng trưởng dao động ở các nước khác

nhau trong các báo cáo, trung bình từ 1/3500 đến 1/4000 trẻ [2]. Thiếu hụt
hormon tăng trưởng do nhiều nguyên nhân khác nhau và còn nhiều khó khăn
trong việc tìm kiếm các nguyên nhân này. Vì vậy cho đến nay hơn một nửa
các trường hợp thiếu hụt hormon tăng trưởng không tìm thấy được nguyên
nhân [1].
Cuộc sống của nhứng đứa trẻ này gặp nhiều khó khăn. Phần lớn trẻ bị
thiếu hụt hormon tăng trưởng có chiều cao thấp. Nếu không được điều trị, trẻ
nam chỉ đạt từ 134 – 146 cm, trẻ nữ chỉ đạt 128 – 134 cm [3]. Chất lượng
cuộc sống của trẻ giảm đi: chiều cao thấp hơn so với các bạn khiến trẻ mặc
cảm, khó khăn trong thực hiện một số công việc thường ngày. Chậm dậy thì
cũng là một trong những lo lắng khiến chất lượng cuộc sống của trẻ giảm đi.
Một số có thể chậm phát triển vận động và trí tuệ do không phát hiện hạ
đường huyết từ giai đoạn sơ sinh. Một số số trẻ kèm theo các dị tật về hình
thái, chức năng như sứt môi, hở hàm ếch, khuyết tật võng mạc hay mống mắt
hay mù do loạn sản vách thị giác [4]. Mặt khác, hormon tăng trưởng còn tác
động lên chuyển hóa. Trẻ bị thiếu hụt hormon tăng trưởng dẫn đến giảm miễn
dịch và có thể mắc nhiều bệnh khác như nhồi máu cơ tim, gãy xương do loãng
xương,.. thậm trí có thể dẫn đến tử vong [5].
Đứng trước một bệnh còn khó khăn trong tìm kiếm nguyên nhân, điều
trị với giá thành cao và đòi hỏi theo dõi lâu dài, ở Việt Nam đã có một số


2
nghiên cứu về thiếu hụt hormon tăng trưởng.Tuy nhiên các nghiên cứu này
mới đề cập đến đặc điểm lâm sàng và điều trị trên một số ít bệnh nhân, thời
gian nghiên cứu ngắn, chưa có đánh giá đầy đủ về nguyên nhân cũng như việc
điều trị thiếu hụt hormon tăng trưởng. Vì vậy, em xin thực hiện đề tài:
“Nghiên cứu đặc điểm dịch tế học lâm sàng và hiệu quả của hormon tăng
trưởng trong điều trị thiếu hụt hormon tăng trưởng” với 2 mục tiêu:
1. Mô tả dịch tễ học lâm sàng và căn nguyên của thiếu hụt hormon tăng

trưởng tại Bệnh viện Nhi Trung Ương từ 2003 – 2013
2. Nhận xét hiệu quả điều trị hormon tăng trưởng tái tổ hợp ở trẻ bị lùn
tuyến yên


3

Chương 1: TỔNG QUAN

1.1. Lịch sử nghiên cứu về thiếu hụt hormon tăng trưởng
1.1.1. Trên thế giới
Trên thế giới thiếu hụt hormon tăng trưởng được chẩn đoán từ cuối thế
kỷ XVIII, nhưng mãi đến năm 1985 người ta mới bắt đầu chữa trị bằng
hormon tăng trưởng.
Năm 1950 Maurice Raben là người đầu tiên ứng dụng hormon tăng
trưởng (Growth hormon – GH) chiết xuất từ tuyến yên tử thi người để điều trị
cho trẻ thiếu hụt hormon tăng trưởng. Năm 1960, viện Sức khỏe Hoa Kỳ đã
thành lập Cục quốc gia tuyến yên (National Pituitary Agency - NPA) chuyên
thu thập, chiết xuất và cấp phát hormon tăng trưởng từ các trường hợp tử thiết
để cung cấp cho các nhà Nội tiết nhi.
Trong vòng hơn 25 năm, GH chiết xuất từ tử thi người được sử dụng
điều trị cho 7700 trẻ em được chẩn đoán thiếu hụt hormon tăng trưởng tại Hoa
Kỳ và 27000 trẻ thiếu hụt hormon tăng trưởng trên toàn thế giới [6].
Đến năm 1985, việc cung cấp hormon tăng trưởng chiết xuất từ tử thi
người ở Mỹ và hầu hết châu Âu bị dừng lại do thấy được mối liên hệ với bệnh
Creutzfeldt – Jacob. Đây là một bệnh thoái hóa hệ thần kinh trung ương được
báo cáo có khả năng do việc điều trị hormon tăng trưởng chiết xuất từ tử thi
người [6]. Bệnh nhanh chóng phát triển làm suy giảm tất cả các chức năng
thần kinh. Sự phát triển thường gây tử vong trong vòng chưa đầy một năm
[7], [8].

Ở Bắc Mỹ và châu Âu, bệnh này có tỷ lệ mới mắc là 1/1000000 dân.
Trước những năm 50, đây là một bệnh rất hiếm. Tuy nhiên tính đến nay, có
hơn 20 thanh niên/8000 bệnh nhân điều trị hormon tăng trưởng chiết xuất từ


4
tử thi người bị chết do bệnh Creutzfeld – Jacob. Ở Pháp, hơn 60 trường hợp
mắc bệnh Creutzfeld – Jacob trong 1700 người sử dụng hormon tăng trưởng
chiết xuất từ tử thi người. Ở Anh, 32 trường hợp báo cáo bị mắc bệnh
Creutzfeld – Jacob trong 1900 người điều trị hormon tăng trưởng chiết xuất
từ tử thi người [6].
Trước tình hình đó, hormon tăng trưởng sản xuất bằng công nghệ tái tổ
hợp ADN ra đời [9]. Từ đó đến này GH tái tổ hợp được sử dụng chính thức để
điều trị thiếu hụt hormon tăng trưởng và ngày càng khẳng định tính an toàn và
hiệu quả [10], [11]. Ước tính hiện nay trên thế giới có hơn 60000 trường hợp
lùn tuyến yên đã và đang được điều trị bằng GH tái tổ hợp [12]. Kết quả điều
trị trong hầu hết các nghiên cứu đạt tốc độ phát triển từ 2 – 4 cm/năm trước
điều trị lên 10 – 12 cm/năm sau điều trị năm đầu, 7 – 9 cm/năm sau điều trị
năm thứ hai và năm thứ ba [12], [13].
1.1.2. Tại Việt Nam
Ở Việt Nam, vấn đề chậm tăng trưởng ở trẻ thiếu hụt hormon tăng
trưởng được nghiên cứu ngày càng nhiều hơn. Tuy nhiên những nghiên cứu
này chỉ đánh giá trên lâm sàng và điều trị trên một số ít bệnh nhân mà chưa có
đánh giá đầy đủ về thiếu hụt hormon tăng trưởng.
Năm 1995 một báo cáo tại thành phố Hồ Chí Minh trên đã ghi nhận 4
trường hợp nghi ngờ thiếu hụt hormon tăng trưởng, 16 trường hợp chậm tăng
trưởng chiều cao nhưng chỉ mới dừng lại ở mức độ chẩn đoán lâm sàng với
một số xét nghiệm cận lâm sàng [14].
Đến năm 2007, Trần Quang Khánh và cộng sự đã nghiên cứu trên 57
trường hợp đến khám và tư vấn tại phòng khám Nột tiết Bệnh viện Đại học Y

dược thành phố Hồ Chí Minh vì chậm tăng trưởng chiều cao, cho thấy có 14
trẻ được chẩn đoán xác định là thiếu hụt hormon tăng trưởng, trong số này có
9 trường hợp có thời gian điều trị GH tái tổ hợp là 24 tháng [14].


5
Bệnh viện Nhi Trung ương đã đưa GH tái tổ hợp vào điều trị cho trẻ
thiếu hụt hormon tăng trưởng gần 10 năm nay. Năm 2007, tác giả Nguyễn Thị
Hoàn cùng cộng sự đã đưa nhận xét ban đầu về 4 trường hợp điều trị hormon
tăng trưởng ở trẻ bị lùn yên tại bệnh viện Nhi Trung ương [12].
1.2. Đặc điểm dịch tễ học
1.2.1. Tỷ lệ mắc
Tỷ lệ hiện mắc thiếu hụt hormon tăng trưởng ở trẻ em thường được báo
cáo trung bình khoảng 1/3500 – 1/4000 trẻ. Thực tế tỷ lệ này dao động ở các
nước khác nhau [2].
Theo tác giả Stephen Kemp, nghiên cứu 80000 trẻ tại thành phố Salt
Lake, thấy có 555 trẻ có chiều cao thấp dưới 3 bách phân vị và tốc độ tăng
trưởng dưới 5 cm/năm, trong số này 33 trẻ có thiếu hụt hormon tăng trưởng,
tần số mắc là 1/3500 trẻ. Trong khi đó, tỷ lệ thiếu hụt hormon tăng trưởng tại
Sri Lanka là 1/1800 trẻ, tại Newcastle, Anh là 1/30000 trẻ [15].
Năm 2004, kết quả nghiên cứu trên 714 trẻ được chẩn đoán thiếu hụt
hormon tăng trưởng tại Bỉ từ 1986 đến 2001 cho thấy tỷ lệ hiện mắc là
1/5600. Số bệnh nhân thiếu hụt hormon tăng trưởng không rõ nguyên nhân
chiếm 41%, bẩm sinh chiếm 20% và mắc phải chiếm 35% [16].
1.2.2. Giới
Sự phân bố giới ở các bệnh nhân thiếu hụt hormon tăng trưởng theo
nghiên cứu hợp tác quốc gia Mỹ cho thấy 73% là nam, 27% là nữ [15].
Năm 2006, Kirstine Stochholm và cộng sự đã làm một nghiên cứu rộng
trên toàn quốc gia Đan Mạch về tỷ lệ hiện mắc thiếu hụt hormon tăng trưởng.
Nghiên cứu của ông cho thấy từ năm 1980 đến năm 1999, tỷ lệ mới mắc trung

bình với bệnh nhi là nam là 2,58/100000 dân, bệnh nhi là nữ 1,70/100000 dân
[17].


6
1.2.3. Tuổi
Mặc dù phần lớn các trường hợp thiếu hụt hormon tăng trưởng thường
biểu hiện sau sinh nhưng việc chẩn đoán thường chậm. Việc chẩn đoán
hormon tăng trưởng thường có hai đỉnh. Đỉnh thứ nhất là lúc 5 tuổi, trẻ bắt
đầu đi học và trẻ được nhận thấy chiều cao thấp khi so sánh với trẻ cùng tuổi.
Đỉnh thứ hai với nữ là 10 – 13 tuổi, nam là 12 – 16 tuổi, đây là tuổi liên quan
đến chậm dậy thì do thiếu hụt hormon tăng trưởng [15].
1.3. Nguyên nhân thiếu hụt hormon tăng trưởng
Nguyên nhân thiếu hụt hormon tăng trưởng được phân thành nhóm
thiếu hụt bẩm sinh, mắc phải và nhóm không rõ nguyên nhân. Mỗi nhóm có
những đặc điểm riêng.
1.3.1. Bẩm sinh
Trong nhóm thiếu hụt hormon tăng trưởng bẩm sinh, người ta nhận
thấy 5% đến 30% có bất thường về gen [18]. Phần lớn là di truyền đơn gen,
có thể di truyền lặn, trội và liên kết với giới. Các đột biến được tìm này có thể
trên gen mã hóa receptor của GHRH (Growth hormon releasing hormon), gen
GH-1, hay đột biến trong quá trình phiên mã như các đột biến PROP-1
(prophet of Pit-1), Pit -1, HESX-1 (homeobox gene expression in embryonic
stem cells) [19].
Lâm sàng có thể gợi ý trẻ mắc thiếu hụt hormon tăng trưởng bẩm sinh
do đột biến gen. Một số trẻ thường xuất hiện trong những gia đình có nhiều
người có chiều cao thấp. Trẻ biểu hiện sớm, nồng độ GH thấp. Ngoài ra trẻ có
thể có một số bất thường kèm theo như khe hở môi, vòm miệng, có một răng
cửa duy nhất, thoát vị màng não tủy [19].

7
Bảng 1.1: Các đột biến gen gây thiếu hụt hormon
tăng trưởng bẩm sinh [18]
Các đột biến

Đặc điểm di
truyền

GH nội sinh

Dấu hiệu phối

Đáp ứng điều

hợp

trị GH

GHRH
Gen mã hóa

Thấp

receptor GHRH

Không đáp ứng
với GHRH

Đáp ứng

Đột biến hoặc mất đoạn gen GH-1

Type IA

Type IB
Type II
Type III

Di truyền lặn

Không phát

NST thường

hiện được

Di truyền lặn

Không có hoặc

NST thường

thấp

Di truyền trội
NST thường
Di truyền liên
kết giới tính X

Thấp
Thấp

Xuất hiện
kháng thể
kháng hGH
Đáp ứng
Cường Insulin
Giảm gama
globulin máu

Đáp ứng
Đáp ứng

Bất thường phát triển tuyến yên
Prop -1

Di truyền lặn

Rất thấp

Pit – 1

Di truyền lặn

Rất thấp

HESX-1/hesx1b

Thấp

TSH, PRL, LH,
FSH, ±ACTH
TSH, PRL
TSH, PRL, LH,
FSH, ACTH

Đáp ứng
Đáp ứng
Đáp ứng

Một phần lớn (40 – 60%) trẻ thiếu hụt hormon tăng trưởng bẩm sinh có
bất thường về giải phẫu vùng dưới đồi – tuyến yên.
Thứ nhất phải kể đến không phát triển thân tuyến yên. Đây là những
bất thường hình thái thường gặp, chiếm 80% thiếu hụt hormon tăng trưởng
bẩm sinh, phù hợp với không phát triển thân tuyến yên [18], [20] thường kết


8
hợp với gián đoạn thân tuyến yên, giảm sản thùy trước tuyến yên, lạc chỗ
thùy sau tuyến yên hoặc không thấy gì.
Thứ hai là loạn sản vách thị giác: Nguyên nhân này chiếm 5% các
trường hợp thiếu hụt hormon tăng trưởng bẩm sinh, tương ứng với giảm sản
dây thần kinh thị giác. Giảm sản hoặc không phát triển thể chai hoặc tiểu não
cũng có thể kết hợp. Loạn sản vách thị giác thường dẫn đến mù một phần
hoặc toàn bộ.
Ngoài ra còn những bất thường hình thái khác: như bất sản tuyến yên,
não úng thủy hoặc bất sản thể chai.
1.3.2. Mắc phải
Các nguyên nhân thiếu hụt hormon tăng trưởng mắc phải như chấn

thương khi sinh (đẻ mổ thai đôi, ngôi ngược..) hoặc khối u vùng dưới đồi
tuyến yên, sau xạ trị, hóa chất [18]. Dưới đây là một số nguyên nhân thiếu hụt
hormon tăng trưởng mắc phải thường gặp:
U vùng sọ hầu: u sọ hầu là khối u thường gặp nhất kết hợp với thiếu
hormon tuyến yên. Bệnh hay gặp ở trẻ 6 đến 14 tuổi [4]. Ngoài những dấu
hiệu thiếu hụt hormon thùy trước tuyến yên (chậm tăng trưởng chiều cao,
chậm dậy thì), hormon thùy sau tuyến yên (đái tháo nhạt), trẻ có thể có các
biểu hiện của khối choán chỗ như đau đầu, tăng áp lực nội sọ do chèn ép vào
não thất, những dấu hiệu thị giác (như mù, bán manh 2 bên do chèn ép vào
giao thoa thị giác).
Các khối u khác vùng tuyến yên: u tế bào mầm dẫn đến đái tháo nhạt,
thiếu hụt GH và bất thường thị giác. Sự tiết hCG (human Chorionic
Gonadotropin) bởi khối u dẫn đến dậy thì sớm ở trẻ trai. U tế bào thần kinh
đệm thị giác đơn thuần hay trong bệnh cảnh u xơ hóa thần kinh type 1, u tế
bào hình sao, có thể dẫn tới thiếu hụt hormon tăng trưởng.
Bệnh mô bào Langerhan: tế bào Langerhan khi xâm nhập vào thân


9
tuyến yên và/hoặc vùng dưới đồi dẫn đến đại tháo nhạt và thường gặp hơn là
thiếu hụt hormon tăng trưởng. Việc chẩn đoán dựa trên tìm kiếm các tế bào
khác: tổn thương nang xương trong 80% các trường hợp (hộp sọ, khung chậu,
xương sườn, xương bả vai, xương dài, cột sống), tổn thương da (viêm da dầu),
tổn thương viêm phổi kẽ, tổn thương gan, lách. Đặc biệt, tổn thương dạng u
hạt vùng dưới đồi – tuyến yên trong bệnh cảnh lao hoặc sarcoidose, dẫn đến
thiếu hụt hormon tăng trưởng [4].
Chấn thương sọ não cũng có thể dẫn tới cắt phần thân tuyến yên, dẫn
đến thiếu hụt hormon của tuyến yên. Sự phá hủy bằng phương pháp ngoại
khoa thân tuyến yên hay cả tuyến yên (u sọ hầu) dẫn dến thiếu hụt hormon
của tuyến yên.

Xạ trị vùng sọ não khối u hệ thần kinh trung ương (u nguyên tủy bào, u
tế bào mầm) dẫn đến gần như luôn luôn thiếu hụt hormon tăng trưởng. Sự
thay đổi chiều cao liên quan đến thiếu hụt hormon tăng trưởng chỉ biểu hiện
sau 2 năm chiếu xạ. Các yếu tố kết hợp (chiếu xạ xương, dậy thì sớm hay
thiếu hụt hormon sinh dục, tình trạng dinh dưỡng, biểu hiện bệnh lúc đầu) ảnh
hưởng đến sự tăng trưởng chiều cao.
Những nang nước ở khoang dưới nhện vùng trên yên bướm, giãn não
thất có thể dẫn đến bệnh thiếu hụt hormon tăng trưởng.
1.3.3. Không rõ nguyên nhân
Thiếu hụt hormon tăng trưởng không rõ nguyên nhân không tìm thấy
những bất thường về giải phẫu vùng dưới đồi – tuyến yên cũng như những bất
thường gen. Đây là nhóm nguyên nhân thường gặp nhất ở trẻ thiếu hụt
hormon tăng trưởng.
1.4. Cơ chế bệnh sinh
Tuyến yên là một tuyến nhỏ đường kính khoảng 1cm, nặng 0.5 – 1
gram. Tuyến yên nằm trong hố yên của xương bướm thuộc nền sọ. Tuyến yên


10
gồm
m hai phầnn có nguồnn gốc cấu tạo từ thờ
ời kỳ bào thhai hoàn tooàn khác nhau
n
đó là thùy trư
ước và thùyy sau.

Hình 1.1: Vị trí củaa tuyến yên

Hình 1.2
2: Hormon

n tăng trưở
ởng và cácc hormon khác của tuyến yên
n


11
Hormon tăng trưởng (Growth hormon – GH) là hormon được bài tiết ra
từ tuyến yên. Do có tác dụng lên tăng trưởng tế bào nên nó có tên gọi hormon
tăng trưởng. Nó có tác dụng đặc biệt lên các xương dài, lên chuyển hóa protid,
lipid, carbonhydrat và muối khoáng. GH cũng ảnh hưởng lên các mô khác, đặc
biệt phải kể đến mô đường tiêu hóa, cơ tim, hệ thống miễn dịch [20].
GH làm phát triển hầu hết các mô có trong cơ thể. Hormon này vừa làm
tăng kích thước tế bào, vừa làm tăng quá trình phân chia tế nào đo đó làm
tăng trọng lượng cơ thể, làm tăng kích thước các phủ tạng.
GH kích thích mô sụn và xương phát triển bằng việc tăng lắng đọng
protein ở các tế bào sụn và tế bào xương, tăng tốc độ sinh sản các tế bào sụn
thành các tế bào xương, tăng chuyển hóa các tế bào sụn thành các tế bào
xương. Đặc biệt GH làm xương phát triển nhờ hai cơ chế:
Cơ chế làm dài xương: GH làm phát triển sụn ở đầu xương dài, nơi mà
đầu xương tách khỏi thân xương. Sự phát triển này bắt đầu làm tăng phát triển
mô sụn, sau đó mô sụn sẽ chuyển thành mô xương mới, do đó thân xương dài
ra và tự nó dần dần cốt hóa sao cho đến tuổi vị thành niên thì mô sụn ở đầu
xương không còn nữa. Như vậy GH kích thích cả sự phát triển mô sụn đầu
xương và chiều dài xương nhưng khi mà đầu xương hợp nhất với thân xương
thì GH không có khả năng làm xương dài ra nữa.
Cơ chế làm dày xương : GH kích thích mạnh tế bào tạo xương là tế bào
thường nằm trên bề mặt xương, do đó xương tiếp tục dày ra dưới ảnh hưởng
của GH, đặc biệt là màng xương. Tác dụng này được thể hiện ngay cả khi cơ
thể đã trưởng thành, đặc biệt đối với xương dẹt như xương hàm, xương sọ và
những xương nhỏ như xương bàn tay, xương bàn chân.

Khi thiếu hụt hormon tăng trưởng, sụn không phát triển ở tất cả các
phần cơ thể (cột sống và các xương dài). Do đó, cơ thể biểu hiện lùn cân đối.
Ngoài ra, do không làm dày xương ở vùng xương dẹt, đặc biệt giảm sản vùng


12
mặt giữa nên một số trẻ có bộ mặt giống búp bê: mặt bầu, trán dô, cằm lẹm,
giảm sản xương gò má, mũi gãy.
Ngoài tác dụng làm phát triển chiều cao, hormon tăng trưởng còn có tác
dụng lên chuyển hóa của cơ thể, điều hòa các thành phần cơ thể như kích
thích tổng hợp protein, tăng tạo năng lượng từ nguồn lipid bằng cách tăng giải
phóng acid béo từ mô mỡ dự trữ, do đó làm tăng nồng độ acid béo trong máu.
Chính vì tác dụng này mà người ta coi tác dụng huy động lipid của GH là một
trong những tác dụng quan trọng nhất nhằm tiết kiệm protein để dùng nó cho
sự phát triển cơ thể.
Đặc biệt GH còn có tác dụng lên chuyển hóa glucid: giảm sử dụng
glucose cho mục đích sinh năng lượng, tăng dự trữ glycogen ở tế bào, giảm
vận chuyển glucose vào tế bào và tăng nồng độ glucose trong máu, tăng bài
tiết insulin. Nồng độ glucose máu tăng dưới tác dụng của GH đã kích thích
tuyến tụy nội tiết bài tiết insulin, đồng thời chính GH cũng có tác dụng kích
thích trực tiết lên tế bào beta của tuyến tụy. Một trong những biểu hiện từ giai
đoạn sơ sinh khi thiếu hụt hormon tăng trưởng là hạ đường huyết.
Thiếu hụt hormon tăng trưởng có thể là đơn thuần hoặc kết hợp với
thiếu hụt với các hormon khác của tuyến yên như tuyến giáp trạng nên một số
trẻ có biểu hiện vàng da kéo dài, táo bón; thiếu hụt hormon sinh dục nên trẻ nhỏ
biểu hiện dương vật nhỏ, ẩn tinh hoàn, trẻ lớn hơn biểu hiện chậm dậy thì.
Khác với các hormon khác, GH tiết theo nhịp đập. Ở người, trong cả
hai giới, có trung bình 8 đến 13 đỉnh trong 24 giờ, biên độ đỉnh đạt tối đa khi
ngủ. Người ta dùng nhiều phương pháp khác nhau để đo nồng độ đỉnh tiết của
GH trong 24 giờ. Biên độ đỉnh tiết về đêm của GH từ 2 đến 15 ng/ml, về đêm

biên độ này có thể tăng lên 20 ng/ml. Số lượng đỉnh được tìm thấy phụ thuộc
độ nhạy các phương pháp. Sự bài tiết GH cũng phụ thuộc nhiều yếu tố như:
giấc ngủ, ăn uống, hoạt động thể lực, giới, tuổi.


13
GH đượ
ợc bài tiết dưới
d
sự điềều khiển trrực tiếp gầần như hoààn toàn củaa hai
g dưới đồii là GHRH
H (Growth Hormon - Releasingg Hormonn) và
horrmon vùng
GH
HIH (Grow
wth Hormon
n Inhibitorr Hormon hay
h Somattostatin).

Hìn
nh 1.3: Sơ đồ điều hòa
h bài tiếtt GH
Ngoài ra GH đư
ược điều hòòa bài tiết gián tiếp bởi Ghrelin, một peeptid
horrmon đượcc bài tiết chhủ yếu ở ddạ dày, mộtt phần ở vùùng dưới đồi
đ theo cơ
ơ chế
điềều hòa ngư
ược dương tính.
GH đư

ược điều hòòa bài tiết ggián tiếp thheo cơ chếế điều hòa ngược
n
âm tính
thôông qua yếếu tố tăng trưởng giiống Insuliin (Insulinne like groowth factorr I IGF
F-1) hay Somatome
S
edin C horrmon đượcc tiết ra chhủ yếu ở gan và cáác tổ
chứ
ức. GH tácc dụng lênn tăng trưở
ởng phần lớ
ớn nhờ tácc dụng quaa IGF-1 lênn cơ
quaan đích. Nồng độ IG
GF-1 huyết thanh là một
m chỉ số qquan trọng
g đánh giá hoạt
độnng của horrmon tăng trưởng.
máu
Ngoài ra nồng độộ glucose ttrong máu giảm, nồnng độ acid béo
b trong m


14
giảm, thiếu protein nặng và kéo dài làm tăng bài tiết GH. Tình trạng stress,
chấn thương, luyện tập gắng sức sẽ làm tăng bài tiết GH.
1.5. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
1.5.1. Đặc điểm lâm sàng
1.5.1.1. Đặc điểm lâm sàng giai đoạn sơ sinh
Ở trẻ sơ sinh, thiếu hụt GH nặng dẫn đến hạ đường máu sau ăn (chiếm
80% các trường hợp). Các biểu hiện của hạ đường máu thường không rõ ràng,
điển hình. Các biểu hiện có thể là giảm trương lực cơ, ngủ gà, hạ nhiệt độ, bú

kém, ngừng thở, tim chậm, thậm chí hôn mê, co giật. Hạ đường máu kéo dài
có thể là nguyên nhân chậm vận động và trí tuệ sau này. Do đó, trẻ có biểu
hiện hạ đường máu giai đoạn sơ sinh cần nghĩ đến nguyên nhân thiếu hụt
hormon tăng trưởng. Ngoài ra trẻ thiếu hụt hormon tăng trưởng giai đoạn này
cũng có thể biểu hiện dương vật nhỏ, chiếm 50% trẻ được chẩn đoán trong
tuần đầu tiên.
Một số biểu hiện lâm sàng gợi ý thiếu hụt các hormon khác của tuyến
yên và phải tìm kiếm thiếu hụt hormon tăng trưởng kết hợp. Vàng da kéo dài,
gợi ý thiếu hụt hormon tuyến giáp, ẩn tinh hoàn 2 bên gợi ý thiếu hụt hormon
sinh dục. Cuối cùng, một số trẻ thiếu hụt hormon tăng trưởng bẩm sinh có
những bất thường sọ mặt kèm theo như khuyết tật võng mạc hay mống mắt, khe
hở môi hoặc vòm miệng, rung giật nhãn cầu, lác, mù do loạn sản vách thị giác.
Các trường hợp chậm phát triển trong tử cung có chiều cao khi sinh
dưới 0,5 đến 1 độ lệch chuẩn trung bình không nằm trong bệnh cảnh chẩn
đoán thiếu hụt hormon tăng trưởng.
1.5.1.2. Đặc điểm lâm sàng giai đoạn trẻ nhỏ
Phần lớn trẻ đến viện với lý do tốc độ tăng trưởng chiều cao chậm. Sự
thay đổi chiều cao diễn ra từ từ hoặc đột ngột, thường dẫn đến chiều cao thấp
dưới -2 SD đường trung bình.