Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp do bất đồng nhóm máu mẹ con hệ rh ở trẻ sơ sinh

1

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

H TH HNG GIANG

Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học lâm sàng
và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián
tiếp do bất đồng nhóm máu mẹ con hệRh ở trẻ
sơ sinh

LUN VN THC S Y HC


2

H NI - 2016
B GIO DC V O TO
TRNG I HC Y H NI

B Y T

H TH HNG GIANG

Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học lâm sàng
và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián
tiếp do bất đồng nhóm máu mẹ con hệRh ở trẻ

sơ sinh

Chuyờn ngnh: Nhi khoa
Mó s: 60720135

LUN VN THC S Y HC

Ngi hng dn khoa hc:
PGS.TS. KHU TH KHNH DUNG


3

HÀ NỘI - 2016


4

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bất đồng nhóm máu Rh mẹ - con là một trong các nguyên nhân gây tử
vong thai nhi, phù thai nhi hoặc vàng da tan máu nặng ở trẻ sơ sinh. Bệnh xảy
ra ngay trong thời kỳ bào thai khi IgG được sản xuất ra từ mẹ qua rau thai vào
hệ tuần hoàn thai nhi và tấn công hồng cầu thai nhi gây ra hiện tượng tan máu.
Vàng da tăng Bilirubin gián tiếp trong bệnh lý này thường rất nặng do
mức độ tan máu xảy ra rất nhanh và nhiều ở trẻ sơ sinh. Tỷ lệ tan máu do bất
đồng Rh ở trẻ sơ sinh phụ thuộc vào tỷ lệ dân số là người Rh(-). Dân tộc da
trắng chiếm tỷ lệ cao nhất: khoảng 16%, người Nhật Bản: 0,5%, người Thái
Lan: 0,3%, người Trung Quốc: 0,3%, Việt Nam: 0,1% ,.
Sự ra đời của Rh immunoglobulin (RhIg) cũng đã góp phần làm giảm
nguy cơ nặng của bệnh. Trước khi thực hiện tiêm phòng imunoglobulin cho

những bà mẹ Rh(-), tình trạng tan máu nặng sau sinh chiếm 1% trong nhóm
bất đồng Rh(-) và tỷ lệ tử vong chiếm 1/2.200 trẻ sinh sống . Hiện nay ở
các nước phát triển việc tiêm dự phòng anti D cho bà mẹ mang thai có Rh(-)
một cách thường xuyên đã làm giảm tỷ lệ trẻ sinh ra bị tan máu một cách
đáng kể . Tuy nhiên, bất đồng nhóm máu dưới nhóm Rh như C,c,E,e thì
vẫn là một trong những nguyên nhân vàng da, tan máu nặng ở thai nhi và
trẻ sơ sinh.
Ở Việt Nam, tỷ lệ bất đồng nhóm máu dưới nhóm Rh thấp chưa có nhiều
nghiên cứu đề cập đến vấn đề này. Mặt khác để chẩn đoán bất đồng dưới
nhóm còn gặp nhiều khó khăn tại các tuyến cơ sở chính vì vậy nhiều trường
hợp bệnh nhân vàng da tan máu nặng đã không được chẩn đoán và xử trí sớm
để lại di chứng nặng nề cho gia đình và xã hội.


5

Chúng tôi đặt vấn đề nghiên cứu “Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học
lâm sàng và kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp do bất đồng
nhóm máu mẹ con hệ Rh ở trẻ sơ sinh” với hai mục tiêu:
1. Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học lâm sàng của vàng
da tăng bilirubin gián tiếp do bất đồng nhóm máu mẹ con
hệ Rh ở trẻ sơ sinh.
2.
Nhận xét kết quả điều trị của trẻ vàng da tăng bilirubin gián
tiếp do bất đồng nhóm máu mẹ con hệ Rh ở trẻ sơ sinh.


6

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN
1.1. Tan máu do bất đồng nhóm máu mẹ con ở trẻ sơ
sinh
1.1.1. Khái niệm
Bệnh tan máu ở trẻ sơ sinh (HDN) là tình trạng các tế bào hồng cầu của
thai nhi hoặc trẻ sơ sinh bị phá hủy bởi kháng thể từ mẹ. Những kháng thể
này được sinh ra từ mẹ do nhiều nguyên nhân khác nhau sau đó qua nhau thai
vào tuần hoàn con .
HDN chủ yếu do bất đồng nhóm máu mẹ con ABO, hệ Rh và một số
phân nhóm khác.
1.1.2. Tan máu do bất đồng nhóm máu mẹ con ABO:
Bệnh tan máu ABO của trẻ sơ sinh (còn gọi là HDN- ABO) kháng thể IgG
của mẹ đặc hiệu cho hệ thống nhóm máu ABO đi qua nhau thai vào tuần hoàn
của thai nhi, gây tan máu có thể dẫn đến thiếu máu thai nhi và vàng da .
Nguyên nhân về phía mẹ:
Kháng thể tự nhiên của nhóm ABO là IgM không đi qua rau thai. Nhưng
một số bà mẹ do một lý do nào đó có sự tiếp xúc với kháng nguyên A hoặc
kháng nguyên B trong tự nhiên dẫn đến việc sản xuất một lượng nhỏ anti A
hoặc anti B IgG có thể đi qua được rau thai và gây hiện tượng ngưng kết với
kháng nguyên của con gây nên tình trạng tan máu .
Nguyên nhân về phía con:


7

Một số bà mẹ có thể bị tổn thương bánh rau trong quá trình mang thai
làm hồng cầu con vào máu mẹ. Nếu mẹ nhóm máu O, con nhóm máu A hoặc
B sẽ làm tạo kháng thể IgG chống A hoặc B từ mẹ và có thể qua rau thai gây
tan máu thai nhi và trẻ sơ sinh .
1.1.3. Tan máu do bất đồng nhóm máu Rh và các phân nhóm khác

Nguyên nhân sản xuất kháng thể ở mẹ:
- Truyền máu mẹ thai: Hồng cầu của thai vào máu mẹ do tổn thương
bánh rau trong thời kỳ mang thai hay trong quá trình chuyển dạ sẽ kích thích
mẹ sinh anti D hoặc C, c, E, e tương ứng kháng nguyên trên hồng cầu con.
Nguy cơ truyền máu mẹ thai tăng theo tuổi thai. Trong một nghiên cứu của
Bowman cho thấy tỷ lệ truyền máu mẹ -thai nhi tăng tỷ lệ thuận với thời gian
mang thai là 3% ở giai đoạn 1 của thai kỳ, tăng 43% ở giai đoạn thứ hai của
thai kỳ và tăng tới 64% ở giai đoạn 3 của thai kỳ .
- Do tiêm truyền: Mẹ bị tiêm truyền nhiều lần với kim tiêm bị nhiễm
máu Rh dương hoặc nhóm máu có bất đồng dưới nhóm Rh .
- Do truyền nhầm nhóm máu: Mẹ bị truyền nhầm nhóm máu Rh(+)
hoặc nhóm máu có bất đồng dưới nhóm Rh .
Tan máu ở thai nhi và trẻ sơ sinh do bất đồng nhóm máu mẹ con phụ
thuộc vào khả năng sinh kháng thể của mẹ. Dựa vào nghiên cứu lâm sàng
đánh giá mức độ tan máu ở thai nhi và trẻ sơ sinh người ta chia nhóm kháng
thể nguy cơ cao hay thấp :
Kháng thể có nguy cơ cao: Những kháng thể chính gây HDN bao gồm:
anti D, anti E, và Anti K (Kell). Tan máu trong hệ Kell chiếm khoảng 10%
của những thai bị HDN nặng
Kháng thể có nguy cơ thấp hơn: Các kháng thể Anti c, anti e, anti Jk
(a), anti Jk (b), anti Fy (a), anti Fy (b) thường gây ra HDN từ nhẹ đến trung
bình ,.
1.1.4. Hậu quả


8

Tan máu do bất đồng nhóm máu mẹ con có thể gây thiếu máu thai nhi
và trẻ sơ sinh, phù thai và vàng da, có thể gây tổn thương não do bilirubin tùy
thuộc vào mức độ nhẹ hay nặng.

Những trẻ bị HDN nặng bị phù toàn thân hay gọi là phù thai, nguyên
nhân chủ yếu gây phù thai trong HDN do anti D. Do tình trạng tan máu gây
thiếu máu nặng tủy xương tăng hoạt động bù trừ. Khi khả năng bù trừ của tủy
xương đã quá mức, có hiện tượng sinh máu ngoài tủy ở gan và lách. Vì vậy
làm giảm tổng hợp albumin ở gan dẫn đến giảm albumin máu giảm áp lực keo
và gây phù thai. Thiếu máu nặng có thể gây suy tim, thiếu oxy tổ chức và gây
thai chết lưu , .
Mức độ HDN nhẹ hơn là hồng cầu bị phá hủy nhiều làm lượng bilirubin
tăng. Sau sinh chủ yếu gây thiếu máu và vàng da tăng bilirubin gián tiếp.
Lượng bilirubin có thể tăng nhanh, ở nồng độ cao có thể gây độc đến tế bào
thần kinh gây hội chứng vàng da nhân. Các yếu tố sinh non, toan máu, thiếu
albumin máu làm tăng nguy cơ tổn thương não ở trẻ ,,,.
1.2. Vàng da do tan máu
1.2.1. Vàng da sinh lý
Ở trẻ đẻ đủ tháng hay non tháng có hiện tượng vàng da sinh lý là hậu
quả của vỡ hồng cầu (do đa hồng cầu và tỷ lệ HbF cao). Chức năng chuyển
hóa bilirubin của gan chưa đầy đủ. Tính thấm thành mạch cao nên bilirubin dễ
ngấm vào dưới da và để lại màu vàng.
Vàng da xuất hiện từ ngày thứ 3 sau đẻ, vàng sáng, vàng nhạt. Thường
vàng da xuất hiện từ mặt lan dần xuống ngực bụng, ít khi vàng lan tới chân.
Khi nhạt màu thì theo hướng ngược lại từ chân đến ngực. Vàng da sinh lý hết
ở ngày thứ 10 ở trẻ đủ tháng, còn trẻ đẻ non thì muộn hơn từ 15-20 ngày mà
không cần điều trị gì .


9

(Hệ liên võng nội mô) Dị hóa Hb (75%)
Hem oxygenase
Biliverdin

25% (từ nguồn khác)

Hệ liên võng nội mô

Biliverdin reductase
Bilirubin
+
Albumin

Chu trình gan ruột

Ligandin (gan)
Glucuronosyl transferase
Bilirubin glucuronide
β glucuronidase
Bilirubin (ruột)

Stercobilin, Urobilinogen
Sơ đồ chuyển hóa bilirubin ở trẻ sơ sinh
1.2.2. Vàng da bệnh lý
Chẩn đoán vàng da bệnh lý dựa vào mức độ, vùng da bị vàng (quá vùng
2 theo Kramer, 1969) và định lượng nồng độ bilirubin trong máu. Mọi trường
hợp được coi là bệnh lý nếu bilirubin máu trên 12,9 mg/dl (>220µmol/L) .
Theo Kramer (1969) vàng da xuất hiện ở mặt rồi lan dần xuống người,
chân, tay . Theo nồng độ bilirubin máu tăng dần theo bảng:

Các vùng da vàng

Nồng độ bilirubin/máu (µmol/L)

1

Vùng Mặt

68 - 136

2

Vùng 1 + nửa người trên rốn

85 - 204

3

Vùng 2 + nửa người dưới rốn

136 - 272


10

4

Vùng 3 + từ đầu gối tới cổ chân

187 - 306

5

Vùng 4 + bàn chân, bàn tay

>255

1.2.3. Tổn thương não cấp do tăng bilirubin tự do máu
Khi nồng độ bilirubin trong máu tăng cao không được điều trị sẽ ngấm
vào não trẻ sơ sinh gây tổn thương não cấp.


11

Theo thuyết “ bilirubin gián tiếp” Wenberg (1991)
Bilirubin ngoài tế bào
Bilirubin tự do gắn lên lớp phospholipid
của màng tế bào, hạch thần kinh

Bilirubin xâm nhập vào tế bào

Bilirubin axit kết tụ và gắn
lên màng tế bào thần kinh

Bilirubin tiếp tục gắn lên màng
phospholipid của ty lạp thể,

Gây tổn thương màng tế bào

thể lưới nguyên sinh chất

Hình thành bilirubin axit
trong tế bào

Làm chết tế bào thần kinh
Biểu hiện lâm sàng của trẻ vàng da có nguy cơ tổn thương não điển
hình thường gặp ở trẻ đủ tháng, có mức độ vàng da đậm toàn thân, thay đổi
theo từng giai đoạn như sau :
- Giai đoạn 1: trong những ngày đầu sau vàng da trẻ trở nên li bì, ít vận
động, giảm cơ lực, bú kém, giảm đáp ứng thính lực.
- Giai đoạn 2: trẻ có những cơn tăng trương lực cơ, có thể bị sốt, có
những cơn khóc thét. Tăng cơ lực thường xảy ra ở những nhóm cơ duỗi, vì
vậy nhiều trẻ có tư thế ngửa cổ, nằm ưỡn cong sau lưng, hay nhăn nhó mặt
nếu tăng trương lực xảy ra ở nhóm cơ cổ, cơ lưng hay mặt. Ở giai đoạn này


12

nhiều trẻ hay có rối loạn nhịp thở (thở chậm), tím tái, dễ tử vong nếu không
được điều trị.
- Giai đoạn 3: thường xảy ra sau một tuần. Nếu trẻ sống sau giai đoạn 2,
tình trạng tăng cơ lực sẽ giảm dần, các phản xạ sơ sinh như phản xạ mút được
khôi phục dần.
Ở giai đoạn 2 trẻ có biểu hiện tăng cơ lực rõ, xoắn vặn nhiều thì thường tiến
triển thành tổn thương não mãn tính. Đối với trẻ sinh non bị vàng da các triệu
chứng kinh điển của vàng nhân não ít gặp hơn hoặc không điển hình .
1.2.4. Tổn thương não mãn tính
Những bệnh cảnh thường gặp nhất là:
Rối loạn ngoại tháp: Múa vờn, là động tác không tự kiểm soát, không
mong muốn, động tác vận động chi nhanh, giật cục hoặc chậm chạp..
Rối loạn ngôn ngữ, hay nhỏ dãi, hay nhăn nhó mặt.
Bất thường thính lực (điếc): do bilirubin gây ra tổn thương trực tiếp thần
kinh thính lực ngoại biên.
Thiểu sản phát triển răng: thường gặp ở 75% số trẻ có di chứng thần kinh.

1.3. Những yếu tố liên quan tới vàng da
Có nhiều yếu tố liên quan đến tăng bilirubin máu , :
- Chủng tộc: Bilirubin thường tăng cao gây vàng da nặng hơn ở người
Đông Á, người Mỹ gốc hy lạp. Vàng da nhẹ hơn ở người Mỹ gốc phi.
- Gen hoặc yếu tố gia đình: Vàng da nặng hơn ở trẻ có anh/chị bị vàng da.
- Tiền sử mẹ: Tuổi cao, đái tháo đường, tăng huyết áp, uống thuốc tránh
thai trong thời kỳ thụ thai, ra máu âm đạo 3 tháng đầu, kẽm huyết thanh thấp.
- Tiền sử mẹ dùng thuốc: Oxytoxin, diazepam, gây tê tủy sống,
Promethazine.
- Kiểu sinh: Đường dưới, vỡ ối sớm.


13

- Tiền sử con: Đẻ non, cân nặng thấp, giới nam, chậm thải phân su, tụ
máu dưới da đầu, đa hồng cầu, thiếu men G6PD, sụt cân sinh lý nhiều, Zn,
Mg huyết thanh thấp.
1.4. Hệ thống nhóm máu Rh
1.4.1. Lịch sử phát hiện và sự phát triển trong điều trị
Lần đầu tiên vào năm 1609 một nữ hộ sinh người pháp Louise Bourgeo
mô tả hiện tượng phù thai. Sau đó tới năm 1932 Diamond và cộng sự chỉ ra rằng
thiếu máu bẩm sinh, vàng da nặng và phù thai là các biểu hiện của cùng một
bệnh, đặt tên là tăng nguyên hồng cầu máu thai (Erythroblastosisfetalis) .
Năm 1938, Darrow đã nhận định tan máu là do kháng thể từ mẹ qua
nhau thai vào tuần hoàn con .
Năm 1939, Levine & Stetson phát hiện kháng thể được sinh ra từ mẹ do
thai nhi được thừa hưởng một tác nhân gây kết dính hồng cầu từ bố, nghĩa là
ngoại lai so với mẹ .
Năm 1940, Landsteiner & Weiner, sử dụng khỉ Rhesus, phát hiện ra
kháng nguyên Rh. Họ quan sát thấy hồng cầu từ 85% người kết tủa khi có

chất kháng huyết thanh hồng cầu khỉ Rhesus, trong khi đó 15% người không
bị. Từ đó đặt tên cho kháng nguyên đó là Rh .
Năm 1951, Diamond lần đầu tiên tiến hành thay máu cho trẻ sơ sinh
vàng da nặng do bất đồng nhóm máu mẹ con Rh .
Tuy nhiên, chỉ đến năm 1954 Chown mới báo cáo hiện tượng truyền máu
mẹ thai (fetomaternalhaemorrhage), hồng cầu thai vào máu mẹ và kích thích
mẹ sinh kháng thể .
Năm 1960, Ronald Finn, ở Anh công bố kháng thể kháng D .
Năm 1964, lần đầu tiên Globulin miễn dịch Rh được sử dụng để tiêm
cho mẹ Rh(-) mang thai .
Năm 1968 Globulin miễn dịch Rh được chấp nhận ở Anh và Hoa Kỳ.


14

Năm 1973, chỉ riêng ở Mỹ, đã cứu được hơn 50.000 trẻ sơ sinh có bất đồng
nhóm máu mẹ con Rh(-). Việc sử dụng globulin miễn dịch Rh để ngăn chặn căn
bệnh này ở trẻ sơ sinh của các bà mẹ Rh âm đã thành thường quy tại các nước
phát triển, giúp giảm tỷ lệ HDN nặng do anti D, trở thành bệnh hiếm .
1.4.2. Kháng nguyên hệ Rh
Locus Rh nằm trên cánh dài của nhiễm sắc thể số 1 (trên 1p36p34). Gồm 2 gen RHD và RHCE (protein RhCcEe), mã hóa lần lượt các
kháng nguyên nhóm máu D, C, c và E, e .
Các kháng nguyên nhóm máu Rh là các protein màng hồng cầu chưa
glycosyl hóa có trọng lượng phân tử 30 KDa (các polypeptides Rh) và một
glycoprotein nặng 40–100 Kda (glycoprotein liên kết Rh). Chức năng chính
xác của kháng nguyên Rh chưa biết. Các polypeptides Rh được nhúng trong
phần lipid của màng hồng cầu và có thể tác động qua lại với ATPase màng, có
chức năng một phần là cation hoặc bơm proton để kiểm soát các dòng dịch và
điện giải đi qua màng tế bào ,.
Các gen xác định kháng nguyên được di truyền bởi 2 haplotypes (kiểu

gen đơn bội) gồm 3 alen, mỗi haplotype được di truyền từ mỗi bố/mẹ: CDe
(kí hiệu kiểu hình – R1) chiếm 40–42%, cde(r) chiếm 35–37%,và cDE(R2)
chiếm 14–16%. R2 là loại phổ biến nhất ở người da trắng ,.
Tần số các kháng nguyên Rh
D: 85% người da trắng, 92% người da đen, 99% người châu Á
C: 68% người da trắng, 27% người da đen, 93% người châu Á
E: 29% người da trắng, 22% người da đen, 39% người châu Á
c: 80% người da trắng, 96% người da đen, 47% người châu Á
e: 98% người da trắng, 98% người da đen, 96% người châu Á


15

Trong chủng tộc người da trắng, Rh âm là sự vắng mặt của gen D. Rh âm
ở một số chủng tộc khác gen xuất hiện nhưng không thể hiện kiểu hình, biểu
hiện yếu, hoặc biểu hiện một phần được gọi là Rh(D) yếu hoặc D một phần.
Thường thấy Rh D yếu ở người châu Phi da đen, người Mỹ gốc Phi, và Nam
Phi da đen. Rh D yếu khác với Rh D là có ít vị trí kháng nguyên hơn trên
hồng cầu và các tế bào này phản ứng yếu hoặc thay đổi với anti-D ,.
Trong hầu hết các trường hợp, người có kháng nguyên D yếu không sản
xuất anti D, nên có thể nhận máu Rh dương .
Ngược lại, những người mang kháng nguyên D một phần có thể sản xuất
anti D khi được truyền máu Rh D. Kiểu hình này mang gen Rh D và RHCE
lai. Các protein lai thiếu một số epitope so với Rh D thường .
1.4.3. Kháng thể kháng hồng cầu
Các kháng thể kháng các kháng nguyên Rh chủ yếu là kháng thể IgG.
Các kháng thể này không gắn với bổ thể.
Bệnh nhân Rh(-) khi nhận máu Rh(+) có khảng 70-80% sẽ tạo ra kháng
thể anti-D. Một số ít bệnh nhân, hồng cầu không có các kháng nguyên Rh
khác như C, c, E, e khi được truyền máu mang kháng nguyên Rh cũng sẽ tạo

ra kháng thể tương ứng .
Anti D là kháng thể Rh phổ biến nhất, sau đó là anti E, anti c. Đôi khi
mới thấy anti C và anti E cùng với anti D, vì phần lớn người Rh(-) có kiểu
gen ce/ce. Còn anti e thường là tự kháng thể, không phải là đồng kháng thể
phổ biến vì hai lý do: dưới 3% người Rh(+) là e âm tính và e là một kháng
nguyên gây miễn dịch yếu .


16

Vai trò của các phân lớp IgG của anti D
Anti D, IgG có 4 phân lớp. Nồng độ của tất cả 4 phần lớp IgG trong dây
rốn của con cao hơn so với huyết thanh mẹ. IgG1 đi qua nhau thai sớm vào 20
tuần thai, nồng độ IgG1 trong huyết thanh dây rốn tương đương hoặc cao hơn
trong huyết thanh mẹ. Ngược lại, nồng độ IgG3 đi qua nhau thai muộn hơn ở
28-32 tuần thai và luôn thấp hơn nồng độ trong máu mẹ , .
Chỉ có 2 phân lớp IgG1 và/hoặc IgG3 gây HDN. Các trường hợp HDN
do anti D IgG1 gây thiếu máu nặng hơn những trường hợp anti D IgG3. Giả
thuyết là do IgG1 tiếp xúc hồng cầu thai dài hơn với so với IgG3. Còn nồng
độ bilirubin sau sinh của trẻ bị HDN gây ra bởi IgG3 thường cao hơn do
IgG1, vì khi vào được tuần hoàn của trẻ, IgG3 gây phá hủy hồng cầu nhiều
hơn IgG1 ,.
1.4.4. Tỷ lệ người mang nhóm máu Rh ở Việt Nam
Di truyền hệ Rh cũng khác nhau ở các nước, dân tộc. Ở các nước Châu
Âu tỷ lệ người Rh(+) thấp hơn người Việt Nam. Ở người Việt Nam hầu hết là
nhóm máu Rh(+) .
Bảng 1.1. Tỷ lệ người có kháng nguyên D hệ Rh ở Việt Nam
Không có Kháng

Dân tộc

Kháng nguyên D (%)

Kinh (n=1483)

99,93

nguyên D (%)
0,07

Sán Dìu (n=300)

100,0

0

Mông (n=300)

100,0

0

Việt Nam (n=2083)

99,977

0,023

(Các giá trị sinh học người Việt Nam bình thường, 2003)

17

Bảng 1.2. Tỷ lệ gen (kháng nguyên) hệ Rh ở Việt Nam
(n=320 người kinh)
Kháng
nguyên %
Cặp gen%

D
100
CC
52,18

Không có
D
0
Cc
4,7

C

c

E

e

95,31
Cc

41,25

47,5
EE
3,4

33,12
ee
66,56

94,68
Ee
28,12

(Các giá trị sinh học người Việt Nam bình thường, 2003)
1.5. Cơ chế bệnh sinh vàng da tan máu do bất đồng
nhóm máu mẹ con hệ Rh
1.5.1. Quá trình hình thành kháng thể
Khi hồng cầu con hoặc hồng cầu ngoại lai do truyền nhầm nhóm máu
vào tuần hoàn mẹ, hệ miễn dịch mẹ sinh kháng thể. Thời kỳ này thường
chậm, phụ thuộc vào bản chất và số lượng kháng thể, khả năng tổng hợp
protein của người mẹ. Cytokin từ các tế bào T hoạt hóa rất quan trọng cho đáp
ứng của tế bào B và là yếu tố cơ bản để biến đổi sinh phân lớp Ig của bào
tương và sinh ra tế bào trí nhớ .
Đáp ứng từ lần thứ 2 trở đi: miễn dịch trí nhớ. Tế bào trí nhớ tiếp xúc với
kháng nguyên lạ lần sau nhanh hơn tế bào B tiếp xúc lần đầu, chỉ cần một
lượng nhỏ kháng nguyên cũng đủ kích thích sản sinh ra một lượng kháng thể
lớn, có thể gấp hàng trăm lần đầu. Tế bào B nhớ làm tăng nhanh quá trình sản
sinh kháng thể, chủ yếu là Ig G ,.
Phản ứng tan máu ở bệnh nhân sơ sinh do bất đồng nhóm máu mẹ con

được xếp là miễn dịch bệnh lý quá mẫn type II .


18

Tạo miễn dịch
lần đầu

Tạo miễn dịch
lần thứ 2

Nồng độ KT

Ngày

Biểu đồ 1.1. Lượng kháng thể hình thành do các lần đáp ứng miễn dịch
1.5.2. Các yếu tố sinh miễn dịch
Các yếu tố sau tác động lên khả năng đáp ứng miễn dịch của mẹ với
hồng cầu Rh dương:
a, Bất đồng đồng thời ABO: làm giảm sinh anti D ở mẹ. Giả thuyết
khi tổn thương bánh rau hồng cầu con vào tuần hoàn mẹ sẽ nhanh chóng
được phủ bởi IgM lưu hành và bổ thể. Sau đó được hệ thống thực bào đơn
nhân (chủ yếu ở gan) loại khỏi tuần hoàn mẹ mà chưa kích thích sinh anti
D,,.
Mức độ đáp ứng kháng thể cao hay thấp phụ thuộc vào lượng kháng
nguyên gây miễn dịch, tức là thể tích hồng cầu Rh(+). Khi chuyển dạ lượng
máu của thai vào tuần hoàn mẹ trung bình < 1ml, nhưng hồng cầu con lưu
hành trong máu mẹ chỉ có ở 19% phụ nữ mang thai có bất đồng ABO với thai
và 50% các trường hợp không có bất đồng ABO vì vậy việc kích thích sinh
kháng thể kháng hồng cầu con trong máu mẹ không thường xuyên xảy ra nếu

không có các lý do gây đáp ứng miễn dịch , , .
b, Bộc lộ kháng nguyên trên hồng cầu cũng tác động tới khả năng sinh
miễn dịch: Những trẻ có kháng nguyên cDE (R2) có kiểu hình bộc lộ hầu hết


19

kháng nguyên D nên có khả năng gây mẫn cảm lên mẹ hơn những trẻ có kiểu
hình khác , .
c, Đáp ứng miễn dịch của người nhận: Một số phụ nữ sản xuất anti D có
khả năng gây HDN nặng ngay ở lần mang thai đầu tiên.
Kháng nguyên D có tỉ lệ gặp cao và là kháng nguyên sinh miễn dịch
mạnh, gấp 50 lần so với kháng nguyên Rh khác. Tỉ lệ sinh miễn dịch cũng
phụ thuộc vào lượng hồng cầu Rh(+). Nghiên cứu của Urbaniak và Robertson
cho thấy khả năng sinh kháng thể miễn dịch kháng D khoảng 15% sau khi
nhận 1ml máu có kháng nguyên D và tăng rất nhanh tới 70–90% sau khi
nhận 250ml máu. Mặc khác, đáp ứng miễn dịch thứ phát có thể xảy ra sau khi
tiếp xúc ngay cả với lượng nhỏ hơn nhiều 0.03 ml hồng cầu Rh(+) .
Sự đáp ứng miễn dịch có liên quan tới các gen HLA-DR (lớp II). Sản
xuất anti-D tương ứng với kiểu hình HLA. Tuy vậy, khả năng sinh miễn dịch
cũng bị ảnh hưởng bởi các gen không phụ thuộc HLA chẳng hạn các gen
receptor tế bào T, và mức độ đa dạng về tính đặc hiệu của tế bào T của từng
cá thể , , .
Mức độ sinh miễn dịch của kháng nguyên trong hệ nhóm máu Rh cao
nhất là kháng nguyên D, sau đó lần lượt là các kháng nguyên E,c,C,e. Tuy
nhiên theo nghiên cứu của 2 tác giả Babinszki và Berkowitz sự kết hợp của
các anti c và anti E có thể gây ra HDN nặng ở thai nhi và trẻ sơ sinh .
1.5.3. Cơ chế tan máu ngoài lòng mạch
Kháng thể mẹ qua tuần hoàn nhau thai vào tuần hoàn con, bản chất là
IgG gắn vào hồng cầu con. Phức hợp KN-KT này không vỡ ngay trong lòng

mạch mà sẽ bị các thụ thể đặc hiệu cho phần Fc của IgG (đặc biệt là IgG1 và
IgG3) của các tế bào có thẩm quyền miễn dịch (đại thực bào) ở gan, lách giữ
và làm vỡ hồng cầu , . (hình 1.1)


20

Hình 1.2. Cơ chế tan máu ngoài lòng mạch
Hình 1.1. Cơ chế tan máu ngoài lòng mạch
Khả năng gắn với receptor Fc đại thực bào của dưới lớp kháng thể IgG3
tốt hơn IgG1 .
Sinh bệnh học của kháng nguyên hồng cầu phụ thuộc các yếu tố sau:
1. Số lượng kháng thể
2. Ái tính của kháng nguyên hồng cầu
3. Phân bố và mật độ kháng nguyên
4. Nhiệt độ tối ưu để gắn, tức là 37oC
5. Mức độ gắn bổ thể (ngoài trường hợp Rh)
Trong trường hợp HDN, còn các yếu tố: mức độ truyền kháng thể qua
bánh rau, trưởng thành chức năng của lách thai, và sự xuất hiện của các kháng
thể liên quan đến HLA. Mỗi yếu tố này có thể góp phần tăng phá hủy hồng
cầu , .
1.6. Điều trị vàng da tăng bilirubin do bất đồng nhóm
máu mẹ con hệ Rh
Nguyên tắc điều trị của vàng da tăng bilirrubin gián tiếp dù là nguyên
nhân gì cũng là phòng tránh vàng nhân não vì vậy việc kiểm soát vàng da và
điều trị sớm vàng da là khâu quan trọng nhất.
Các phương pháp điều trị bao gồm: chiếu đèn, điều trị thuốc (IVIG) và
thay máu.

21

1.6.1. Chiếu đèn
Chiếu đèn là phương pháp điều trị để ngăn ngừa tăng bilirubin máu gây
tổn thương não.
Cơ chế của điều trị bằng ánh sáng :
Bilirubin là một chất hấp thụ ánh sáng, tạo ra 1 trong 3 phản ứng oxy hóa,
quang hóa đồng phân hình học, đồng phân cấu trúc:
 Phản ứng quang oxy hóa cho ra các đoạn nhỏ tan trong nước.
 Hình thành các đồng phân hình học, loại đồng phân này sẽ được bài tiết
ra ngoài qua đường mật mà không cần kết hợp. Chúng cũng có thể
chuyển ngược lại thành dạng bilirubin ban đầu.
 Hình thành các đồng phân cấu trúc gọi là Lumirubin có tính ổn định,
được bài tiết ra ngoài, dưới dạng không đổi, qua mật và nước tiểu.
Dùng ánh sáng xanh có bước sóng 400-480, bilirubin hấp thụ ánh sáng
mạnh nhất ở vùng màu xanh của quang phổ gần 460 nm. Các loại đèn đang
được sử dụng là , , :
● Đèn huỳnh quang ánh sáng xanh. Đây là loại đèn có hiệu quả nhất
trong việc giảm bilirubin máu bởi vì nó cung cấp ánh sáng trong quang phổ
màu xanh-màu xanh lá cây, mà thấm sâu vào da và cũng được hấp thu tối đa.
● Đèn Halogen: có thể gây ra chấn thương nhiệt. Đèn nên được đặt ở
khoảng cách theo khuyến cáo của nhà sản xuất.
● Chăn sợi quang hoặc miếng đệm: cung cấp bức xạ cao hơn so với đèn
huỳnh quang. Tuy nhiên, chăn nhỏ nên không hiệu quả khi được sử dụng ở trẻ
đủ tháng. Chúng có thể được sử dụng hỗ trợ cho đèn huỳnh quang hoặc đèn
halogen ở trên.
● Đèn LED: sử dụng cường độ cao gallium nitride màu xanh. Hiện
nay vàng da chủ yếu được điều trị bằng đèn LED với những ưu điểm nổi bật:

22

- Bước sóng 460nm có khả năng hấp thụ bilirubin cao nhất.
- Cường độ chiếu sáng cao, có mode tăng cường với những bệnh
nhân nặng.
- Không sinh nhiệt, do đó có thể giảm khoảng cách giữa đèn và bệnh
nhân để tăng hiệu quả điều trị mà không sợ nguy cơ bỏng.
- Độ bền cao có thể sử dụng 50.000 giờ và năng lượng ánh sáng ổn định
không giảm dần theo thời gian.
Chỉ định chiếu đèn
Chỉ định chiếu đèn dựa theo tiêu chuẩn của AAP 2004 (Hội nhi khoa hoa
Kỳ). HDN do hệ Rh là yếu tố nguy cơ cao theo AAP nên với trẻ đủ tháng
hoặc gần đủ tháng sử dụng đường cong dưới cùng. Và cần xem xét, theo dõi
khả năng chiếu đèn sớm ngay trong những giờ đầu sau sinh nếu trẻ có biểu
hiện vàng da ngay sau sinh .

Trẻ nguy cơ thấp (≥38 tuần, khỏe mạnh)
Trẻ có nguy cơ vừa (≥38 tuần + yếu tố nguy cơ, đẻ non 35-37 tuần)
Trẻ có nguy cơ cao (35-37 tuần + yếu tố nguy cơ)

Hình 1.2: Chỉ định chiếu đèn đối với trẻ đủ tháng


23

Bảng 1.3: Chỉ định chiếu đèn đối với trẻ đẻ non theo AAP
Tuổi (giờ)
<24
24-48
48-72

>72

Bilirubil TP (µmol/l)
<1500g
1500-2000g
Nguy cơ cao
Nguy cơ cao
>70
>85
>120
>140

>70
>120
>155
>170

>2000g
>85
>140
>200
>240

Chiếu đèn giảm bilirubin máu ít nhất là 2-3 mg/dL (34-51 µmol/L) trong
vòng 4-6 giờ. Ở trẻ ≥35 tuần thai, 24 giờ chiếu đèn có thể giảm 30-40%
bilirubin. Với đèn chiếu thông thường, có thể giảm 6-20 % trong 18-24 giờ
đầu tiên. Trong những trường hợp tan máu nặng cần kiểm tra bilirubin sau
mỗi 2h chiếu đèn , .
Chiếu đèn có hiệu quả cao trong việc ngăn tăng bilirubin tới ngưỡng thay
máu theo AAP. Trong một nghiên cứu hồi cứu lớn của 281.898 trẻ sinh ra ≥35

tuần thai. 23% bệnh nhân được chiếu đèn trong vòng 8 giờ giảm được 3
mg/dL (51 µmol/L). Chỉ có 1,6 % (354 trẻ) vượt tới ngưỡng thay máu theo
AAP và chỉ có 3 lần thay máu .
Ngừng chiếu đèn khi bilirubin đã đạt 12-14 mg/dL (205-239 µmol/L).
Tuy nhiên, trong một nghiên cứu của 226 trẻ sơ sinh, trong đó bao gồm
110 trẻ sơ sinh có test Coombs dương tính, 13% mức bilirubin đã tăng trở lại
> 15 mg/dL (257 µmol/L). Yếu tố nguy cơ đối với sự phục hồi bilirubin (mức
TB> 15 mg/dL [257 µmol/L]) là: bắt đầu chiếu đèn <72 giờ tuổi, tuổi thai <37
tuần, và xét nghiệm coombs dương tính .

Tác dụng phụ của chiếu đèn
Chiếu đèn được coi là an toàn. Các tác dụng phụ bao gồm: phát ban,


24

hồng ban, phân lỏng, và sốt. Tăng mất nước vô hình có thể dẫn đến mất
nước . "Hội chứng da đồng" là một biến chứng hiếm gặp của chiếu đèn ở một
số trẻ sơ sinh bị bệnh vàng da ứ mật. Các triệu chứng sẽ hết mà không có di
chứng sau khi ngừng chiếu đèn vài tuần .
Tác dụng của chiếu đèn với mắt của trẻ sơ sinh không được biết chắc
chắn, một số nghiên cứu trên động vật cho thấy thoái hóa võng mạc có thể
xảy ra sau 24 giờ chiếu đèn liên tục. Vì vậy cần bịt mắt liên tục khi chiếu đèn
cho trẻ .
1.6.2. Điều trị IVIG
Nghiên cứu của Ergaz và cộng sự cho thấy trong 5 trẻ vàng da do bất
đồng Rh thì có 4 trẻ sau khi dùng IVIG

đã giảm nồng độ

carboxyhaemoglobin cho thấy khả năng làm giảm tán huyết của IVIG. Nghiên
cứu của Hammerman cũng cho kết quả tương tự , .
Mohsen Saleh Elalfy nghiên cứu trên 90 bệnh nhân tan máu nặng do bất
đồng Rh đưa ra kết luận điều trị IVIG 2 liều lúc 12 h làm giảm nguy cơ thay
máu rõ rệt so với nhóm chứng; liều thấp IVIG (0,5 g/kg) có hiệu quả như liều
cao (1 g/kg) trong giảm thời gian chiếu đèn và nằm viện, nhưng kém hiệu quả
trong việc tránh thay máu. Có nhiều nghiên cứu trên thế giới đã chứng minh
điều trị sớm IVIG ngay sau khi chẩn đoán tan máu do bất đồng nhóm máu Rh
có tác dụng giảm tỷ lệ thay máu , , .
Nghiên cứu của Hara cho thấy IVIG có tác dụng điều trị thiếu máu tan
máu muộn do anti E .
Cơ chế của imunoglobulin là gắn cạnh tranh vào Fc của kháng thể làm
các tế bào thực bào đơn nhân của hệ thống lưới nội mô không giữ được phức
hợp KN-KN và hồng cầu không bị vỡ. Được khuyến cáo ở trẻ bị bệnh tan
máu do bất đồng nhóm máu Rh(-) nếu nồng độ bilirubin tăng 2 hoặc 3


25

mg/dl/h (34-51 µmol/L) mặc dù đang chiếu đèn tích cực hoặc điều trị dự
phòng sớm với những bệnh nhân có bằng chứng tan máu nặng .
IVIG: 0,5-1 g/kg trong 2h. Có thể dùng liều 2 hoặc liều 3 cách nhau 8 h
nếu cần thiết, phụ thuộc vào diễn biến lâm sàng , , .
Tác dụng phụ của điều trị IVIG:
Theo nghiên cứu của Mohsen Saleh Elalfy và một số nghiên cứu khác,
điều trị IVIG không gây ra tác dụng phụ nào. Tuy nhiên trong nghiên cứu của
Figueras-Aloy J trên 492 trẻ vàng da huyết tán đủ tháng hoặc gần đủ tháng
có 167 trẻ được điều trị IVIG. Có 10 bệnh nhân (6%) trong nhóm điều trị
IVIG có biến chứng viêm ruột hoại tử. Trong một nghiên cứu khác cũng cho
kết quả tương tự , , .

1.6.3. Thay máu
Thay máu là một phương pháp chủ động loại bỏ dần bilirubin ra khỏi
lòng mạch, hay làm loãng dần nồng độ bilirubin trong máu. Phương pháp này
cũng giúp loại bớt một số hồng cầu bị bao phủ bởi kháng thể của mẹ và các
kháng thể đang lưu hành trong máu. Mặt khác thay máu còn giúp điều chỉnh
lượng hemoglobin trong các trường hợp thiếu máu, bổ sung thêm albumin gắn
với bilirubin góp phần làm giảm bilirubin gián tiếp, đồng thời bilirubin gián
tiếp ở các tổ chức và ngoại bào được kéo vào lòng mạch rất nhanh trong và
sau thay máu .
Năm 1994 hội nhi khoa Hoa Kỳ đã đưa ra khuyến nghị điều trị vàng da
tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh, sau đó được sửa đổi bổ sung năm 2004
chủ yếu dựa trên nồng độ bilirubin máu và các yếu tố nguy cơ .