Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở một số thể rối loạn sinh tủy theo who 2008 tại BV bạch mai

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN QUỐC HƯNG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG
VÀ CẬN LÂM SÀNG Ở MỘT SỐ THỂ
RỐI LOẠN SINH TỦY THEO WHO-2008
TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ Y KHOA
KHÓA 2009 - 2015
Khóa luận đã được hoàn thiện theo ý kiến đóng góp của các thầy cô
trong hội đồng bảo vệ khóa luận bác sỹ y khoa ngày 9 tháng 6 năm 2015

Chủ tịch hội đồng

Người hướng dẫn khoa học

GS.TS. PHẠM QUANG VINH

ThS.Bs. HOÀNG THỊ HUẾ

HÀ NỘI – 2015


Lời cảm ơn
Trong quá trình học tập và thực hiện khóa luận, ngoài sự cố gắng của
bản thân, em còn nhận được rất nhiều sự giúp đỡ tận tình từ phía nhà trường,

thầy cô, gia đình và bạn bè.
Nhân dịp bản khóa luận này hoàn thành, em xin chân thành cảm ơn:
- Ban Giám hiệu, phòng Quản lí Đào tạo đại học trường Đại học Y Hà
Nội.
- Các thầy cô và nhân viên y tế tại khoa Huyết học – Truyền máu, Bệnh
viện Bạch Mai đã tận tình giảng dạy, giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập
và thực hiện đề tài.
- Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn ThS. Bs. HOÀNG
THỊ HUẾ về sự hướng dẫn tận tình của cô trong thời gian em làm khóa luận
tốt nghiệp.
- Em xin bày tỏ lòng biết ơn tới những người thân trong gia đình, cha mẹ
và toàn thể bạn bè đã động viên, giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập và
thực hiện khóa luận.

Hà Nội, ngày 19 tháng 5 năm 2015
Sinh viên

Nguyễn Quốc Hưng


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Nguyễn Quốc Hưng, sinh viên tổ 17 lớp Y6E.
Tôi xin cam đoan đã thực hiện khóa luận một cách khoa học, chính xác
và trung thực. Các kết quả, số liệu trong khóa luận đều có thật và chưa được
đăng tải trên tài liệu khoa học nào.

Hà Nội, ngày 19 tháng 05 năm 2015
Sinh viên

Nguyễn Quốc Hưng

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ALIP

Anormal localization of immature precursor
(Sự khu trú bất thường của đám tế bào non)

BCĐNTT

Bạch cầu đa nhân trung tính

BN

Bệnh nhân

HCRLST

Hội chứng rối loạn sinh tủy

HST

Huyết sắc tố

LXM

Lơ xê mi

NST

Nhiễm sắc thể

MDS

Myelodysplastic syndrome

MDS del5q

MDS associated with isolated del 5q

MDS-U

Myelodysplastic syndrome unclassified

RCUD

Refractory cytopenia with unilineage dysplasia

RCMD

Refractory cytopenia with multilineage dysplasia

RARS

Refractory anemia with ringed sideroblasts

RAEB-1

Refractory anemia with excess blasts 1

RAEB-2

Refractory anemia with excess blasts 2

STTX

Sinh thiết tủy xương

TBTX

Tế bào tủy xương

WHO

World Health Organization


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3. 1: Phân bố theo tuổi của bệnh nhân HCRLST .............................. 34
Biểu đồ 3. 2: Tỷ lệ phân bố theo giới của bệnh nhân ..................................... 34
Biểu đồ 3. 3: Đặc điểm thiếu máu ................................................................... 37
Biểu đồ 3. 4: Phân bố số lượng tế bào tủy ở BN HCRLST theo nhóm bệnh .. 43
Biểu đồ 3. 5: Phân bố đặc điểm mật độ tế bào tủy của BN HCRLST ............. 44
Biểu đồ 3. 6: Phân bố đặc điểm nhiễm sắc thể ở BN HCRLST ...................... 45


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1. 1: Tỷ lệ bất thường nhiễm sắc thể ở 1377 bệnh nhân HCRLST theo
báo cáo của cơ sở dữ liệu Mitelman về NST tháng 5 2001. ........................... 13

Bảng 1. 2: Bảng xếp loại HCRLST theo FAB (1982) ..................................... 18
Bảng 1. 3: Bảng xếp loại HCRLST theo tiêu chuẩn WHO-2001 .................... 19
Bảng 1. 4: Bảng xếp loại HCRLST theo tiêu chuẩn WHO-2008 .................... 21
Bảng 1. 5: Hệ thống tính điểm tiên lượng quốc tế .......................................... 24
Bảng 1. 6: Hệ thống tính điểm tiên lượng WHO (WPSS) ............................... 25
Bảng 3. 1: Tỷ lệ các nhóm theo WHO-2008 ................................................... 33
Bảng 3. 2: Các biểu hiện ban đầu của bệnh nhân theo nhóm ........................ 35
Bảng 3. 3: Mức độ xuất huyết ở bệnh nhân .................................................... 36
Bảng 3. 4: Mức độ thiếu máu của bệnh nhân theo nhóm bệnh ...................... 36
Bảng 3. 5: Đặc điểm về phân bố hồng cầu lưới máu...................................... 38
Bảng 3. 6: Đặc điểm về độ phân bố dải hồng cầu .......................................... 39
Bảng 3. 7: Phân bố số lượng bạch cầu ngoại vi theo nhóm bệnh .................. 39
Bảng 3. 8: Phân bố số lượng bạch cầu đa nhân trung tính theo nhóm bệnh . 40
Bảng 3. 9: Phân bố số lượng bạch cầu lympho theo nhóm bệnh ................... 41
Bảng 3. 10: Phân bố lượng bạch cầu mono theo nhóm bệnh ......................... 41
Bảng 3. 11: Phân bố số lượng tiểu cầu theo nhóm bệnh ................................ 42
Bảng 3. 12: Phân bố phần trăm hồng cầu lưới tủy theo nhóm ....................... 43
Bảng 3. 13: Phân loại bất thường NST ........................................................... 45
Bảng 3. 14: Phân bố số lượng Ferritin theo nhóm bệnh ở BN HCRLST ....... 46
Bảng 4. 1:Kết quả nghiên cứu tỷ lệ phần trăm các thể bệnh của HCRLST theo
WHO-2008 của một số tác giả. ....................................................................... 48
Bảng 4. 2: Tuổi trung bình của bệnh nhân theo một số tác giả...................... 49
Bảng 4. 3: Phân bố tỷ lệ nam, nữ theo một số tác giả .................................... 50
Bảng 4. 4: Triệu chứng thiếu máu theo nghiên cứu của một số tác giả ......... 51
Bảng 4. 5: Triệu chứng sốt ở BN HCRLST theo một số tác giả ..................... 52
Bảng 4. 6: Triệu chứng xuất huyết ở BN HCRLST theo một số nghiên cứu .. 53
Bảng 4. 7: Tỷ lệ BN có gan, lách, hạch to theo một số nghiên cứu ................ 54
Bảng 4. 8: Lượng huyết sắc tố trung bình theo một số tác giả ....................... 55
Bảng 4. 9: Số lượng trung bình bạch cầu theo một số tác giả ....................... 56
Bảng 4. 10: Trung bình số lượng bạch cầu ĐNTT theo các tác giả ............... 57

Bảng 4. 11: Phân bố số lượng bạch cầu lympho ở các tác giả ...................... 58


Bảng 4. 12: Số lượng tiểu cầu trung bình của BN HCRLST ở các tác giả..... 58
Bảng 4. 13:Trung bình phần trăm blast tủy theo tác giả Nguyễn Ngọc Dũng 60
Bảng 4. 14: Đặc điểm mật độ tế bào tủy theo tác giả Tô Thái Bình .............. 60
Bảng 4. 15: Tỷ lệ có bất thường NST theo một số tác giả .............................. 61
Bảng 4. 16: Số lượng ferritin trung bình theo các tác giả .............................. 62


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
LỜI CAM ĐOAN
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG, BIỂU ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ .......................................................................................... 1
CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU................................................. 3
1.1. LỊCH SỬ VÀ TÊN GỌI CỦA BỆNH ................................................... 3
1.2. NGUYÊN NHÂN .................................................................................. 6
1.3 CƠ CHẾ BỆNH SINH ............................................................................ 7
1.4 TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG ................................................................ 8
1.5 TRIỆU CHỨNG CẬN LÂM SÀNG. ..................................................... 9
1.6 CHẨN ĐOÁN ....................................................................................... 15
1.7 PHÂN LOẠI HCRLST ......................................................................... 17
1.8 ĐIỀU TRỊ HCRLST ............................................................................. 22
1.9. TIẾN TRIỂN VÀ TIÊN LƯỢNG ........................................................ 23

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU . 27
2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .............................................................. 27

2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU........................................................ 27

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ ........................................................................ 33
3.1. ĐẶC ĐIỂM NHÓM NGHIÊN CỨU ................................................... 33
3.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG .................................................................... 35
3.3. ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG ........................................................... 36

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN ..................................................................... 48
4.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU .......... 48
4.2. ĐẶC ĐIỂM VỀ LÂM SÀNG .............................................................. 51
4.3 ĐẶC ĐIỂM VỀ CẬN LÂM SÀNG ..................................................... 54

KẾT LUẬN ............................................................................................ 63
KIẾN NGHỊ ........................................................................................... 65
TÀI LIỆU THAM KHẢO .................................................................... 66
PHỤ LỤC 1
PHỤ LỤC 2


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hội chứng rối loạn sinh tuỷ (HCRLST) là một nhóm bệnh lý của tế bào
gốc sinh máu đặc trưng bởi sinh máu không hiệu lực. Biểu hiện chính của
bệnh là giảm ít nhất một dòng tế bào máu ngoại vi, nguyên nhân là do rối loạn
quá trình biệt hóa và trưởng thành của một, hai hay cả ba dòng tế bào (Hồng
cầu, bạch cầu, tiểu cầu) trong tủy xương, bệnh thường xuất hiện ở nhóm
người cao tuổi (>60 tuổi). Hậu quả của rối loạn sinh tủy cơ bản là giảm tế bào
từ đó có các biểu hiện như xuất huyết (do giảm tiểu cầu), nhiễm trùng (do

giảm bạch cầu đoạn trung tính), và hầu hết các trường hợp có thiếu máu.
Bệnh có nguy cơ cao chuyển thành Lơ xê mi cấp [1].
Năm 1975 nhóm các nhà huyết học Pháp, Mỹ, Anh (FAB) đã đề xuất tên
gọi nhóm này là HCRLST (Myelodysplastic Syndrome-MDS), từ đó tên này
được thống nhất sử dụng trong y văn [2].
Năm 1982 nhóm FAB đã xếp HCRLST thành năm thể bệnh đó là [3]:
Thiếu máu dai dẳng (RA); thiếu máu dai dẳng có tăng nguyên hồng cầu sắt
vòng (RARS); thiếu máu dai dẳng có tăng quá mức tế bào blast (RAEB);
thiếu máu dai dẳng có tăng quá mức tế bào blast đang chuyển cấp (RAEB-t)
và Lơ xê mi kinh dòng tuỷ-mônô (CMML). Cơ sở của xếp loại này là dựa trên
các tiêu chuẩn về mức độ rối loạn hình thái của ba dòng hồng cầu, bạch cầu
và tiểu cầu ở trong tủy xương, tỷ lệ blasts trong máu và tủy xương, tỷ lệ
nguyên hồng cầu sắt vòng trong tủy, số lượng tuyệt đối của mônôxit máu
ngoại vi.
Bảng xếp loại của FAB-1982 đã được áp dụng rộng rãi tại nhiều quốc
gia do có tiêu chuẩn chẩn đoán rõ ràng, chủ yếu dựa vào các xét nghiệm tế
bào học máu và tủy xương. Tuy nhiên trong quá trình sử dụng, bảng xếp loại
của FAB-1982 cũng đã bộc lộ những mặt hạn chế khi xếp loại một số trường
hợp khó.


2

Để khắc phục những hạn chế đó, năm 2001, tổ chức Y tế thế giới (WHO)
đã giới thiệu bảng xếp loại mới về HCRLST và sau đó được bổ sung, sửa đổi
vào năm 2008 thêm các tiêu chuẩn về di truyền tế bào, bảng xếp HCRLST theo
WHO-2008 mới này bao gồm bảy thể bệnh [4]: Rối loạn đơn dòng (RCUD)
trong đó có 3 nhóm nhỏ (Thiếu máu dai dẳng (RA); rối loạn đơn dòng dòng
BC (RN); rối loạn đơn dòng dòng TC (RT)); thiếu máu dai dẳng có tăng
nguyên hồng cầu sắt vòng (RARS); giảm tế bào dai dẳng có rối loạn đa dòng

(RCMD); thiếu máu dai dẳng có tăng quá mức tế bào blasts 1 (RAEB-1); thiếu
máu dai dẳng có tăng quá mức tế bào blasts 2 (RAEB-2); HCRLST không xếp
loại (MDS-U); HCRLST có kết hợp mất nhánh dài nhiễm sắc thể số 5 (MDS
del 5q).
Bảng xếp loại của WHO-2008 đã giải quyết những hạn chế của bảng
phân loại FAB-1982 phù hợp hơn với diễn biến lâm sàng, do đó đã giúp cho
chẩn đoán, điều trị và tiên lượng bệnh được tốt hơn.
Ở Việt Nam những nghiên cứu về HCRLST còn ít, chưa có nhiều nghiên
cứu cụ thể về lâm sàng và cận lâm sàng mang tính hệ thống ứng dụng bảng
xếp loại HCRLST của WHO-2008.
Xuất phát từ những lý do trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài
“Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở một số thể Rối loạn
sinh tủy theo WHO 2008 tại bệnh viện Bạch Mai” nhằm:
Đánh giá các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của các thể bệnh hội
chứng rối loạn sinh tủy theo phân loại WHO-2008.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
HCRLST là một nhóm bệnh lý rối loạn dòng không đồng nhất của tế bào
gốc sinh máu, đặc trưng bằng sự giảm ít nhất là một dòng tế bào máu ngoại vi
kết hợp với sự rối loạn của một, hai hoặc ba dòng tế bào trong tủy xương.
Bệnh thường gặp ở người lớn tuổi và có xu hướng chuyển thành Leukemia
cấp. Hậu quả của rối loạn sinh tủy là giảm tế bào, từ đó dẫn đến xuất huyết
(do giảm tiểu cầu), nhiễm trùng (do giảm bạch cầu đoạn trung tính), và hầu
hết các trường hợp có thiếu máu. Đây là một nhóm bệnh lý triệu chứng không
cố định, khó chẩn đoán, khó điều trị và khó tiên lượng [5].
Trong một số tài liệu, HCRLST đã được đề cập từ những năm đầu của

thế kỷ 20 với nhiều tên gọi khác nhau, nhưng mãi đến khi có bảng phân loại
FAB-1975 thì việc chẩn đoán và phân loại mới được thống nhất. Cùng với sự
tiến bộ của tế bào học trong huyết học, sự phổ biến của kỹ thuật xét nghiệm
mới như tế bào di truyền, bảng phân loại WHO-2001 và sau đó là WHO-2008
ra đời đã đề cập đến một số thể HCRLST mới.
1.1. LỊCH SỬ VÀ TÊN GỌI CỦA BỆNH

Việc nhắc lại lịch sử cho chúng ta hiểu rõ lý do của việc hình thành
khái niệm “Hội chứng rối loạn sinh tủy”. Thực ra khái niệm này được hình
thành dần dần từ những nghiên cứu về các nhóm bệnh lý với những tên gọi
ban đầu rất khác nhau.
Vào những năm 1920 – 1930 nhờ những tiến bộ trong nghiên cứu các
yếu tố cần thiết cho quá trình tạo hồng cầu, một số lớn các trường hợp thiếu
máu đã được điều trị khỏi bằng tinh chất gan, sắt, vitamin B12 và acid folic.
Người ta gọi đó là những trường hợp “thiếu máu dinh dưỡng”. Tuy nhiên bên
cạnh vẫn có một số trường hợp thiếu máu không đáp ứng với điều trị trên.


4

Nhóm bệnh nhân này về lâm sàng và hình ảnh huyết học thường thiếu một
hoặc nhiều tính chất đặc hiệu của thiếu máu dinh dưỡng, đồng thời khi định
lượng các yếu tố tạo máu lại thấy kết quả bình thường. Do đó người ta dùng
khái niệm “thiếu máu dai dẳng” (refractory anemia) để chỉ nhóm bệnh nhân
kháng với điều trị đặc hiệu này, tuy nhiên bản chất của bệnh còn chưa biết rõ.
Năm 1950, Bjockman, Heimyer và Dacie đã phân lập từ nhóm thiếu
máu dai dẳng một nhóm “thiếu máu tăng nguyên hồng cầu sắt vòng mắc phải
chưa rõ nguyên nhân” (acquired idiopathic sideroblastic anemia = AISA).
Năm 1949 Hamilton và Peterson khi nghiên cứu LXM cấp đã phát hiện
một số trường hợp trước đó có giai đoạn thiếu máu. Năm 1953, Block và cộng

sự lại phát hiện một số trường hợp giảm tế bào sau đó chuyển thành LXM
cấp. Các tác giả gọi đó là trạng thái “tiền lơ xê mi” (Preleukemia). Từ năm
1950, khi theo dõi các trường hợp LXM cấp người ta có nhận xét rằng, bên
cạnh những trường hợp tiến triển rất cấp tính lại có những trường hợp tiến
triển chậm âm ỉ. Sự tiến triển này liên quan đến tỷ lệ blast thấp trong tủy
xương, nên các tác giả gọi các trường hợp này là LXM có tỷ lệ blast thấp
(lowpercentage leukemia) hay LXM âm ỉ (smouldering leukemia).
Khoảng những năm 1960 – 1970, Dreyfus đã mô tả những trường hợp
LXM có tỷ lệ blast thấp, LXM âm ỉ hay tiền LXM này dưới thuật ngữ “thiếu
máu dai dẳng tăng quá mức nguyên tủy bào” (refractory anemia with excess
of myeloblasts). Sau này một số trạng thái huyết học với đặc điểm thiếu máu,
giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu đơn độc hoặc phối hợp với nhau, kèm theo tủy
xương giàu tế bào, có rối loạn hình thái, chức năng của các dòng tế bào máu
cũng đã được Linman và cộng sự mô tả dưới tên gọi “haemopoietic
dysplasia”.
Năm 1975, trong những báo cáo đầu tiên về phân loại hình thái LXM
cấp, nhóm các nhà huyết học Anh, Pháp, Mỹ (nhóm FAB) đã phân biệt hai


5

thể loại: Một nhóm LXM tiến triển cấp tính phải điều trị tích cực ngay và một
nhóm có triệu chứng gần giống LXM tiến triển mạn tính, thường gặp ở người
trên 50 tuổi, chưa cần điều trị tấn công ngay. Nhóm bệnh lý này được các tác
giả đặt tên là “Hội chứng rối loạn sinh tủy” (myelodysplastic syndromes =
MDS). Thoạt đầu, các tác giả chia Hội chứng rối loạn sinh tủy thành hai
nhóm bao gồm “thiếu máu dai dẳng tăng quá mức tế bào non” (RAEB) và Lơ
xê mi kinh dòng tủy – mono (chronic myelomonocytic leukemia = CMML).
Nhưng sau nhiều năm theo dõi, các tác giả nhận thấy các hình ảnh lâm sàng,
tế bào học của nhóm bệnh lý này là rất đa dạng, phong phú và có liên quan

chặt chẽ đến khả năng chuyển thành LXM cấp. Do đó một yêu cầu cấp bách
được đặt ra là phải mở rộng phân loại HCRLST.
Tháng 4 năm 1980, sau khi nghiên cứu 50 trường hợp tại Luân đôn, nhóm
FAB đã đi đến thống nhất một cách xếp loại cho HCRLST bao gồm 5 dưới
nhóm với những tiêu chuẩn cụ thể dựa trên tỷ lệ tế bào blast và số lượng tuyệt
đối tế bào mono ở máu ngoại vi, tỷ lệ tế bào blast và tỷ lệ nguyên hồng cầu
sắt vòng trong tuỷ xương. Bảng xếp loại này đó được công bố lần đầu tiên
trên tạp chí "British Journal of Haematology" số 51,1982 [2].
Theo thời gian, các kỹ thuật nghiên cứu về tế bào như miễn dịch tế bào, tế
bào di truyền và sinh học phân tử phát triển đã đáp ứng tốt hơn nhu cầu chẩn
đoán, tiên lượng và điều trị. Từ đó các tiêu chuẩn chẩn đoán đã được đưa vào
sử dụng. Song song với áp dụng kỹ thuật chẩn đoán mới, nghiên cứu về cơ chế
bệnh sinh đã giúp cho việc sử dung thuốc điều trị mới và đưa lại một số kết quả
đáng khích lệ.


6

1.2. NGUYÊN NHÂN

Thời gian gần đây với sự gia tăng của ô nhiễm môi trường cùng với sự
tiến bộ của khoa học kỹ thuật ứng dụng trong công việc chẩn đoán sớm các
bệnh, tỷ lệ mắc bệnh đang có xu hướng tăng lên.
Nguyên nhân gây hội chứng rối loạn sinh tủy chưa rõ, tuy nhiên, một
số yếu tố liên quan đến hội chứng này được cho là: môi trường, tia xạ, hóa
chất (benzene), và những yếu tố khác như các virus HBV, HIV…
1.2.1 Yếu tố môi trường
Với sự gia tăng của ô nhiễm môi trường , các chất độc hại trong không
khí được cho là gây tăng nguy cơ mắc HCRLST như:
1.2.1.1. Tia xạ:

Tỷ lệ bệnh nhân mắc HCRLST tăng cao ở nhóm có tiền sử tiếp xúc
với tia xạ như dân cư ở những vùng bị ô nhiễm xạ nặng như Hiroshima và
Nagasaki (Nhật Bản), Chernobyl (Ukraina)… Tỷ lệ này kéo dài suốt nhiều
năm sau thảm họa [6].
1.2.1.2 Các hóa chất:
Nguy cơ mắc HCRLST còn tăng cao ở những người thường xuyên sử
dụng các hóa chất hóa học như benzen, thuốc trừ sâu, các chất gây ung thư,
thuốc hóa trị liệu nhóm alkylan…Sự phối hợp hóa chất và tia xạ ở bệnh nhân
điều trị các bệnh lý ác tính khác cũng làm cho tỷ lệ này tăng cao một cách rõ
rệt [6].
1.2.1.3. Virus:
Có các báo cáo về tình trạng mắc bệnh HCRLST ở những bệnh nhân
nhiễm các loại virut như viêm gan B, viêm gan C, Cytomegalovirus (CMV),
HIV... [7]


7

1.2.2. Yếu tố di truyền.
Người trong gia đình cùng mắc HCRLST và/hoặc Leukemia cấp là
khá hiếm nhưng có đủ bằng chứng để cho thấy có sự liên quan giữa yếu tố di
truyền, gia đình với bệnh. Ở các bệnh nhân bị thiếu máu bẩm sinh di truyền
nguy cơ bị bệnh HCRLST cao hơn so với các nhóm khác. Nhiều báo cáo đã
chỉ ra rằng tỉ lệ mắc HCRLST tăng cao ở những bệnh nhân bị bệnh di truyền
như thiếu máu Diamond-Blackfan, hội chứng Shwachman-Diamond, hội
chứng Bloom, bệnh Down… Ngoài ra nguyên nhân do rối loạn nhiễm sắc thể
cũng đóng một vai trò rất quan trọng [8], [9].
1.3 CƠ CHẾ BỆNH SINH
Các nghiên cứu đều cho thấy cơ chế của bệnh rất phức tạp và khác
nhau trong từng trường hợp. Có một số giả thuyết chính như sau:

1.3.1. Tổn thương tế bào gốc tạo máu.
Đột biến xảy ra đầu tiên tại một tế bào gốc sinh máu. Các tế bào sinh
ra từ clon tế bào bất thường sẽ giảm chức phận vì đời sống bị rút ngắn.
Khuyết tật đó gây mất dần khả năng biệt hóa, trưởng thành của tế bào sinh
máu, dẫn đến giảm tế bào ngoại vi và/ hoặc tiến triển thành LXM cấp.
1.3.2 Tổn thương vi môi trường tạo máu và các yếu tố điều hòa tạo máu.
Cơ chế tạo máu bình thường đã cho thấy quá trình tái sao chép và biệt
hóa một cách cân đối của tế bào gốc được điều hòa tại chỗ bởi sự tác động
qua lại giữa tế bào gốc với môi trường tạo máu – bao gồm tế bào đệm (tế bào
sợi, tế bào võng), tế bào phụ (T lympho, đại thực bào và tế bào NK) và chất
gian bào. Hoạt động sinh học của các yếu tố tăng trưởng tạo máu sẽ tùy thuộc
ở sự tiếp xúc chặt chẽ giữa tế bào tạo máu và một thành phần đặc hiệu của vi
môi trường là glycosaminoglycans. Các rối loạn vi môi trường ảnh hưởng, tác
động tới các yếu tố tăng trường và ảnh hưởng tới sự liên kết của tế bào gốc


8

vào chất gian bào, kết quả là làm rối loạn quá trình tăng sinh và biệt hóa của
các tế bào này [2], [10]
1.3.3. Tổn thương hệ thống miễn dịch.
Do biến dị xảy ra tại tế bào gốc nguyên thủy nên dòng lympho có thể
bị biến dị, gây tổn thương hệ miễn dịch tế bào và dịch thể. Mặt khác, khi hệ
miễn dịch bị suy giảm sẽ tạo điều kiện cho sự phát triển và chuyển biến ác
tính của dòng tế bào bệnh lý [2].
1.3.4. Chết theo chương trình (appotosis) trong HCRLST
Những năm gần đây đã có rất nhiều công trình nghiên cứu về chết theo
chương trình trong HCRLST [11], [12], [13]. Qua việc quan sát các tế bào tủy
xương trên kính hiển vi, nghiên cứu hóa tổ chức trên các phiến đồ sinh thiết
tủy hay nghiên cứu sự giảm chết theo chương trình của các tế bào ở bệnh

nhân đáp ứng tốt với điều trị các tác giả đã nhận xét ở giai đoạn sớm của
HCRLST giai đoạn tiền LXM, sở dĩ có tình trạng sinh máu không hiệu lực là
do quá nhiều tế bào trong tủy xương chết theo chương trình. Nhiều tác giả cho
rằng có thể là do rối loạn các cytokin, rối loạn chu kỳ tế bào hay là do có các
bất thường ở chất nền tuỷ xương. Tuy nhiên, có hiện tượng tăng chết theo
chương trình ở giai đoạn đầu của hội chứng rối loạn sinh tủy dẫn đến sinh
máu không hiệu lực thì ở giai đoạn chuyển LXM cấp lại có tình trạng giảm
chết theo chương trình. Ở các trường hợp này tế bào đã chuyển thành ác tính,
một mặt thoát khỏi sự kiểm soát của chết theo chương trình, mặt khác lại bị
kích thích tăng sinh dẫn đến hình thành khối u ác tính [10].
1.4 TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG
HCRLST là một bệnh có khá nhiều triệu chứng lâm sàng, có thể gặp
các triệu chứng đơn độc hoặc có khi là nhiều hội chứng, triệu chứng kết hợp
với nhau. Gan – lách to gặp ở khoảng 10- 20 % các trường hợp, còn biểu hiện
thâm nhiễm ngoài da thường gặp ở BN có tăng BC đơn nhân (monocyte) [14].


9

Theo Koeffler (1986) thì có 50% các trường hợp bệnh nhân không có triệu
chứng lâm sàng rõ ràng [15]. Có nhiều trường hợp chỉ chẩn đoán ra bệnh khi
bệnh nhân được làm xét nghiệm tế bào máu do tình cờ hoặc kiểm tra vì một lý
do khác ngoài huyết học [10].
HCRLST thường gặp ở người trên 50 tuổi, nam nhiều hơn nữ, ít gặp ở
trẻ em với các biểu hiện lâm sàng sau [2], [5], [10]:
-Hội chứng thiếu máu: Là biểu hiện hay gặp hàng đầu (chiếm 93%), da
xanh kéo dài, điều trị bằng các yếu tố tạo máu như sắt, acid folic, vitamin B12
không có kết quả.
- Hội chứng xuất huyết: Gặp với tỉ lệ thấp hơn, xuất huyết nhiều nơi:
xuất huyết dưới da, chảy máu niêm mạc, chảy máu nội tạng, kinh nguyệt kéo

dài ở phụ nữ… truyền tiểu cầu kết quả không được lâu dài.
- Hội chứng nhiễm trùng: Có thể đơn độc hoặc phối hợp với các biểu
hiện khác, có tính chất dai dẳng, hay tái phát. Biểu hiện như viêm đường hô
hấp, nhiễm trùng da, tiết niệu... Nguyên nhân do giảm bạch cầu hạt.
- Có thể có gan/ lách/ hạch to.
1.5 TRIỆU CHỨNG CẬN LÂM SÀNG.
1.5.1. Đặc điểm về tế bào học [2]
1.5.1.1. Về số lượng
- Giảm một, hai hoặc cả ba dòng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu ở máu
ngoại vi. Đặc biệt rất hay gặp giảm dòng hồng cầu. Đôi khi chỉ có một biểu
hiện là “hồng cầu to” (macrocytose) mà không có thiếu máu.
- Có thể tăng monocyte.
1.5.1.2. Về hình thái
Có thể gặp các bất thường sau:


Dòng hồng cầu
- Máu ngoại vi:


10

+ Hồng cầu to (marcocytose) là bất thường hay gặp nhất với MCV
>100fl
+ Hồng cầu to nhỏ (anisocytose), đa hình thái (poikylocytose), đa sắc
(polychromasie), hồng cầu có chấm ưa base (ponction basophile) hoặc thể
Howelle Jolly.
- Tuỷ xương:
+ Tăng sinh hoặc giảm sinh nguyên hồng cầu (erythroblast).
+ Có nguyên hồng cầu khổng lồ (megaloblast)

+ Có nguyên hồng cầu nhiều nhân, nhân có vệ tinh thấy rõ ở giai đoạn
đa sắc và ưa acid.
+ Bào tương có hốc hoặc ít tạo huyết sắc tố.
+ Có sideroblast vòng (trên tiêu bản nhuộm Perls các hạt xếp thành
vòng chiếm 1/3 chu vi của nhân trở lên).


Dòng bạch cầu
- Máu ngoại vi:
+ Bạch cầu đoạn trung tính bị giảm hoặc mất hạt đặc hiệu, giảm đoạn

thường chỉ có 2 đoạn hoặc một nhân tròn với chất nhiễm sắc đậm đặc (bất
thường kiểu Pelger-Huet).
+ Bạch cầu đoạn trung tính nhân dạng vòng (ring – shaped nuclei),
nhân hình gậy (nuclei – stick) hoặc chromatin (chất nhiễm sắc) kết thành khối
gây nên hình ảnh nhân bị đứt đoạn.
+ Bạch cầu đoạn trung tính tăng hạt đặc hiệu hoặc nhân tăng đoạn gặp
với tỷ lệ hiếm hơn.
- Tuỷ xương
Ngoài các đặc điểm như máu ngoại vị còn có
+ Tăng quá mức tế bào chưa trưởng thành (blast).
+ Bạch cầu kém biệt hoá (tỷ lệ tế bào non/trưởng thành >1/4)


11

+ Có hiện tượng nhân nứt, vỡ, nhân có vệ tinh, có chồi.


Dòng tiểu cầu

- Máu ngoại vi: Có nhiều tiểu cầu khổng lồ, tiểu cầu to.
- Tuỷ xương: Mẫu tiểu cầu có hình thái bất thường
+ Mẫu tiểu cầu còi cọc (micro-megacariocyte) có một nhân tròn hoặc

hai nhân tròn.
+ Mẫu tiểu cầu có một nhân lớn.
+ Mẫu tiểu cầu có nhiều nhân nhỏ.


Tế bào blast
Năm 1982, Bennett và cộng sự đã chia ba dạng tế bào blast dựa vào

đặc điểm của nguyên sinh chất và nhân [16]:
- Blast typ I: Nguyên sinh chất không có hạt, lưới màu nhân mịn,
mỏng có hạt nhân to, tỷ lệ nhân/nguyên sinh chất > 0,8.
- Blast typ II: Kích thước tế bào to hơn, nguyên sinh chất có hạt ưa
azua, nhân nằm giữa, tỷ lệ nhân/nguyên sinh chất < 0,8.
- Khi có đặc điểm sau đây thì tế bào không được xếp vào blast typ II
mà phải được coi là tiền tuỷ bào (promyelocytes):
+ Nhân lệch sang một phía, chromatin đậm đặc và/ hoặc tạo thành
cục.
+ Có vòng sáng xung quanh nhân (do bộ máy Golgi phát triển)
+ Nguyên sinh chất có nhiều hạt (có thể có những promyelocyt bị
giảm hoặc mất hạt).
Năm 1991 Goasguen và Bennett cùng cộng sự đã đề xuất về blast typ
III [2], [17].


12

- Blast typ III: với >20% hạt azua. Trên nguyên sinh chất không có
vòng sáng quanh nhân giống như blast trong LXM thể M3. Thể này tiên
lượng xấu.
1.5.2. Đặc điểm tổ chức học tuỷ xương.
- Mật độ tế bào tuỷ xương: mật độ tế bào tủy thường tăng, nhưng cũng
có thể bình thường hoặc giảm, có sự phân bố không đều của các tế bào tạo
máu.
- Thường gặp xơ hoá dạng liên võng với mức nhẹ hoặc vừa phải (xơ
hoá mạnh thường gặp trong HCRLST thứ phát).
- Có sự đảo lộn cấu trúc bình thường của tủy xương như: có sự chuyển
vị trí của các tế bào dòng hạt đáng lẽ chủ yếu ở cạnh khoang sinh máu nay
phần lớn là ở tại các vùng trung tâm. Ngược lại, các tế bào dòng hồng cầu lại
di chuyển từ vị trí bình thường ở trung tâm khoang sinh máu ra sát bè xương
[1].
- Đặc biệt là có sự tập trung của các tế bào blast biểu hiện bằng các
khu vực tập trung có từ ba tế bào đầu dòng trở lên được gọi là ALIP
(Abnormal Localization of Immature Precursor) cho thấy một tiên lượng xấu
[6], [18].
- Có thể xác định rõ mật độ mẫu tiểu cầu và các hình ảnh rối loạn của
nó trên sinh thiết tuỷ hơn trong hút tuỷ xương.
- Có thể có hình ảnh tăng plasmocyte và các nang lymphocyte.
1.5.3. Bất thường về di truyền tế bào.
Bất thường về nhiễm sắc thể được phát hiện bởi kỹ thuật định công
thức nhiễm sắc thể (karyotyping) ở 40 -70% bệnh nhân HCRLST nguyên phát
và ở 95% bệnh nhân t-MDS. Áp dụng kỹ thuật xác định gen bằng huỳnh
quang tại chỗ (fluorescence in situ hybridization) có thể tăng tỷ lệ phát hiện
thêm gần 20% [19].


13

Bảng 1. 1: Tỷ lệ bất thường nhiễm sắc thể ở 1377 bệnh nhân HCRLST theo báo
cáo của cơ sở dữ liệu Mitelman về NST tháng 5 2001 [20].
Kiểu bất thường

Số BN (n=1377)

Tỷ lệ %

3p-

16

1,2

-5

92

6,7

5q-

349

25,0

5q- (Đơn độc)

184

13,0

-7

171

12

-7 (đơn độc)

78

5,7

7q-

69

5,0

Der(1;7)

25

1,8

+8

287

21,0

+8 (Đơn độc)

177

13,0

11q-

35

2,5

Der(12p)

82

6,0

13q-

23

1,7

-17

59

4,3

Der(17p)

48

3,5

-18

54

3,9

20q-

82

6,0

20q- (Đơn độc)

51

3,7

-21

35

2,5

-Y (Đơn độc)

64

7,6

Có khoảng 10% những bệnh nhân nam có mất nhiễm sắc thể Y đơn
độc, nhưng ý nghĩa của bất thường này vẫn chưa được hiểu rõ ràng. Có các
báo cáo giải thích đây là hiện tượng lão hoá. Tuy nhiên khi trường hợp đó
được xác định là HCRLST thì mất NST Y đơn độc được xem là một tiên
lượng tốt [19].
Trong xếp loại của WHO-2008, có một thể bệnh liên quan đến các rối
loạn loạn di truyền đặc hiệu cho HCRLST đó là thể bệnh mất nhánh dài
nhiễm sắc thể số 5 đặc hiệu cho nhóm thứ 7: del(5q). Những bệnh nhân có
mất nhánh dài nhiễm sắc thể số 5 thường tiên lượng tốt, ít có nguy cơ chuyển
sang LXM cấp, bệnh thường xảy ra ở phụ nữ trẻ với biểu hiện thiếu máu dai


14

dẳng hồng cầu to, số lượng tiểu cầu bình thường hoặc tăng cao, blast dưới 5%
ở trong máu và trong tuỷ xương, mẫu tiểu cầu nhân ít chia thùy và đặc biệt là
thường đáp ứng tốt với điều trị bằng các yếu tố kích thích tạo máu và truyền
máu [19].
1.5.4. Đặc điểm trong nuôi cấy tế bào tuỷ xương.
- Nuôi cấy tuỷ cho thấy sự bất thường trong tăng trưởng các tế bào đầu
dòng dòng hạt, dòng hồng cầu và tiểu cầu. Trong đa số các trường hợp có sự

giảm hoặc biến mất khả năng tạo cụm (colonic) của toàn bộ tế bào gốc sinh
máu (hematopoietic precursor) như CFU- GEMME, BFU-E, CFU-E, CFUGM, CFU-Meg.
- Nuôi cấy CFU-GM được nghiên cứu nhiều nhất. Các bất thường được
quan sát thấy là:
+Tăng trưởng typ LXM: Giống như trong LXM, có đặc điểm là tăng sự
tạo các đám (agregats) lớn và nhỏ với có hoặc không có mặt của một số cụm
(colonic). Những đám này bao gồm những blast biệt hoá ở các mức độ khác
nhau.
+ Tăng trưởng typ không LXM: Có đặc điểm là giảm song song cả
colonic và agregats đôi khi biến mất colonic.
- Sự tăng số lượng colonic và agregat lại thấy tăng trong CMML, phản
ánh bản chất tăng sinh.
- Không thấy có mối liên hệ giữa typ phát triển tế bào trên invitro và
phân loại FAB. Tuy nhiên một số tác giả lại thấy rằng nuôi cấy bình thường
hay gặp nhất trong bệnh nhân RARS và hội chứng del(5q) [2].
1.5.5. Đặc điểm về chức năng các dòng tế bào máu.
Rối loạn về chức năng xảy ra trên tế bào dòng hạt và tiểu cầu.


15

- Bạch cầu trung tính có biểu hiện giảm di động, giảm dính, giảm khả
năng thực bào và diệt khuẩn. Trên lâm sàng bệnh nhân dễ bị nhiễm khuẩn kể
cả khi số lượng bạch cầu trung tính giảm vừa phải hoặc không giảm.
- Bệnh tiểu cầu trước tiên là do giảm kết dính với collagen và adrenalin
thể hiện bằng thời gian máu chảy kéo dài kể cả khi số lượng tiểu cầu bình
thường [2].
1.6 CHẨN ĐOÁN
1.6.1. Chẩn đoán xác định
Dựa vào các triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm chủ yếu là nghiên cứu

các tiêu bản máu ngoại vi, tuỷ xương, sinh thiết tuỷ xương và kết quả nhiễm
sắc thể đồ.
Tiêu chuẩn chẩn đoán [2], [4], [18], [19], [21].
- Lâm sàng: bệnh nhân có các biểu hiện thiếu máu dai dẳng, nhiễm trùng
và chảy máu. Các triệu chứng này có thể đơn độc hoặc phối hợp với nhau và
thường diễn biến dai dẳng trong nhiều tháng, nhiều năm.
- Máu ngoại vi: giảm số lượng và rối loạn hình thái ở ít nhất một dòng tế
bào hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu.
- Tủy xương: thường giàu tế bào hoặc tế bào tủy bình thường, có khi
giảm tế bào tủy xương, kèm theo có rối loạn hình thái ở ít nhất một dòng hồng
cầu, bạch cầu và mẫu tiểu cầu (một dòng được gọi là rối loạn hình thái khi có
ít nhất 10% tế bào thuộc dòng đó rối loạn hình thái).
- Kết quả định công thức nhiễm sắc thể tế bào tủy: thường gặp là mất
nhiễm sắc thể số 5, 7, 20 hay mất nhánh dài nhiễm sắc thể số 5, 7, 11, 20. Mất
nhánh dài nhiễm sắc thể số 5 là tiêu chuẩn chẩn đoán thể MDS del5q-.
Để chẩn đoán HCRLST nguyên phát cần phải loại trừ HCRLST thứ
phát, các rối loạn này là do: Điều trị bằng tia xạ, hoá chất, nhiễm độc kim loại


16

nặng, thiếu vitamin B12 và acid folic, ung thư, HIV, lao, bệnh hệ thống, bệnh
gan mạn tính, nghiện rượu, các bệnh máu ác tính, giảm các dòng do dùng
thốc...
1.6.2. Chẩn đoán phân biệt
1.6.2.1 HCRLST với thiếu máu hồng cầu to do thiếu vitamin B12 và acid folic.
Chẩn đoán cần thiết để loại trừ thiếu máu hồng cầu to với HCRLST có
hồng cầu to: để chẩn đoán phân biệt cần tìm một nguyên nhân gây thiếu máu
hồng cầu to như cắt đoạn dạ dày- ruột, viêm-loét dạ dày nặng và cần định
lượng vitamin B12 và acid folic hoặc điều trị thử [10], [19].

1.6.2.2. HCRLST với Hội chứng tăng sinh tuỷ.
Đặc điểm chủ yếu của HCRLST là tình trạng loạn sản (dysplasia) và
sinh máu không hiệu lực (ineffective hematopoiesis) với mật độ tế bào tuỷ
bình thường (normocellualair) hoặc tăng (hypercellulair). Ngược lại hội
chứng tăng sinh tuỷ, hình ảnh tạo máu có hiệu lực với hình thái bình thường
hoặc gần bình thường tuỷ rất giàu tế bào [2].
1.6.2.3. HCRLST thể nghèo tế bào với suy tủy.
Suy tủy thường xảy ra ở người trẻ, trong suy tủy chỉ có giảm tế bào đơn
thuần mà không có hiện tượng rối loạn hình thái tế bào, sinh thiết tủy xương
là tiêu chuẩn bắt buộc, thấy tủy hoang vu.
Trong HCRLST lại có rối loạn hình thái tế bào, đặc biệt là rối loạn hình
thái của dòng mẫu tiểu cầu, ngoài ra sự có mặt của ALIP, các đảo hồng cầu,
xơ trên tiêu bản sinh thiết và các bất thường về nhiễm sắc thể [6].


17

1.6.2.4. HCRLST thể xơ hóa với lách to sinh tủy.
Lách to sinh tủy thường có đặc điểm: lách rất to, tăng bạch cầu, có hồng
cầu non, bạch cầu non ra máu do hiện tượng tăng sinh ngoài tủy, có những đợt
tăng hồng cầu lưới, tủy tăng sinh xơ, có rối loạn hình thái rất nhẹ.
1.6.2.5. HCRLST với rối loạn dòng hồng cầu bẩm sinh.
Cần phân biệt với hai nhóm bệnh:
- Thalassemia
- thiếu máu rối loạn sinh hồng cầu bẩm sinh
Đặc điểm: Thiếu sau ngay sau đẻ, thiếu máu hồng cầu nhỏ, chỉ gặp rối
loạn hình thái ở dòng hồng cầu, các dòng khác không gặp bất thường, xét
nghiệm sinh hoá và công thức nhiễm sắc thể cho kết quả bình thường [1].
1.6.2.6. Chẩn đoán phân biệt với HCRLST thứ phát (do một số bệnh lý khác)
Có khá nhiều bệnh lý gây nên tình trạng rối loạn sinh tủy, thường thấy

nhất là rối loạn dòng bạch cầu. Thường gặp HCRLST ở bệnh nhân có tiền sử
điều trị hoá chất và/hoặc tia xạ, RLST do nhiễm độc kim loại nặng, nhiễm
HIV, nhiễm lao, bệnh hệ thống, nghiện rượu, các bệnh lý về gan mạn tính,
giảm các dòng do dùng thuốc, thiếu vitamin B12 và Axit Folic... [4].
Để phân biệt cần hỏi kỹ tiền sử bệnh tật và khai thác bệnh cảnh lâm
sàng.
1.7 PHÂN LOẠI HCRLST
1.7.1. Bảng phân loại HCRLST theo FAB (1982)
Năm 1982, bảng xếp loại HCRLST của nhóm FAB lần đầu tiên được
công bố [2], [10], [16] Các tác giả FAB đã dựa vào tỷ lệ tế bào blast máu và
tuỷ, tỷ lệ sideroblast vòng trong tuỷ, số lượng tuyệt đối monoxit máu ngoại vi