Đánh giá kết quả điều trị ung thư vú giai đoạn II IIIA có thụ thể nội tiết âm tính

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư vú (UTV) là loại ung thư phổ biến nhất và là nguyên nhân gây
tử vong hàng đầu trong các bệnh ung thư ở nữ giới. Theo Cơ quan nghiên cứu
ung thư quốc tế (IARC), trong năm 2008, ung thư vú chiếm khoảng 23%
trong tổng số các trường hợp ung thư và chiếm 14% ca tử vong do ung thư
trên toàn cầu [1].
Tại Việt Nam, UTV đứng hàng đầu trong những loại ung thư của phụ
nữ. Tại Hà Nội tỷ lệ này là 29,7/100.000 dân, tại Thành phố Hồ Chí Minh tỷ
lệ này là 19,1/100.000 dân. Có khoảng 80% các trường hợp UTV phát hiện
được là giai đoạn II-III. Ở giai đoạn II-IIIA khối u chưa xâm nhiễm và còn chỉ
định phẫu thuật [2]. Điều trị ung thư vú là sự phối hợp điển hình giữa phương
pháp tại chỗ, tại vùng (phẫu thuật, xạ tri) và toàn thân (hóa chất, nội tiết, liệu
pháp sinh học). Hiện nay, nhờ tuyên truyền giáo dục cộng đồng, tiến bộ trong
sàng lọc phát hiện sớm và những bước tiến trong công tác chẩn đoán - điều trị
nên hiệu quả điều trị ngày càng cao [3],[4].
Bệnh học ung thu vú rất phức tạp. Một số yếu tố tiên lượng ung thư vú
đã được xác định như giai đoạn bệnh, độ mô học, loại mô học, tình trạng thụ
thể nội tiết (TTNT), tình trạng bộc lộ yếu tố tăng trưởng biểu mô. Tình trạng
thụ thể nội tiết Estrogen Receptor (ER) và Progesteron Receptor (PR) đối
với ung thư vú được xác định thường qui bằng xét nghiệm hóa mô miễn dịch
(HMMD) hoặc xét nghiệm sinh học phân tử đánh giá khuếch đại gen HER2.
Theo tác giả Tạ Văn Tờ, nghiên cứu 2207 bệnh nhân ung thư vú đã được
phẫu thuật tại Bệnh viện K, được xét nghiệm HMMD cho thấy 36,7% có
ER, PR(-) [5].


2
Ngày càng có nhiều hiểu biết rõ hơn về phân nhóm ung thư vú theo yếu
tố sinh học. Các nghiên cứu cho thấy rằng ung thư vú cần được điều trị theo

các yếu tố này để cải thiện thời gian sống thêm [6],[7]. Thụ thể nội tiết có ý
nghĩa tiên lượng bệnh và có giá trị trong điều trị. Ung thư vú có TTNT dương
tính đáp ứng tốt với điều trị nội tiết, còn ung thư vú có TTNT âm tính có tiên
lượng xấu do hạn chế về lựa chọn điều trị, và có xu hướng di căn vào các tạng
sâu. Một số tác giả trong nước đã cho thấy hiệu quả của điều trị nội tiết cũng
như kết quả điều trị của ung thư vú có TTNT dương tính [8],[9]. Tuy nhiên,
trường hợp ung thư vú TTNT âm tính có tính đặc trưng lâm sàng và kết quả
điều trị tại Bệnh viện K như thế nào cần được tiếp tục nghiên cứu. Do vậy,
chúng tôi thực hiện đề tài này với mục tiêu:
1.

Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học trên bệnh
nhân ung thư vú giai đoạn II-IIIA có thụ thể nội tiết âm tính.

2.

Đánh giá kết quả điều trị UTV giai đoan II-IIIA có thụ thể nội tiết
âm tính.


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1 GIẢI PHẪU
1.1.1 Cấu trúc tuyến vú ở phụ nữ trưởng thành
Tuyến vú nữ giới khi phát triển thuộc loại đơn chế tiết, nằm trong tổ
chức mỡ và tổ chức liên kết trên cơ ngực lớn và trải từ xương sườn III đến
xương sườn VII. Ở phía trước từ bờ xương ức tới đường nách giữa, kích
thước 10-12 cm, dày 5-7 cm.

Tuyến vú bao gồm từ 15-20 thùy không đều tạo thành. Giữa các thùy
được ngăn cách bởi các vách liên kết, mỗi thùy chia ra nhiều tiểu thùy được tạo
nên từ nhiều ống tuyến tròn hoặc dài, đứng thành đám hoặc riêng rẽ. Cấu trúc 23 ống tuyến đổ chung vào các nhánh cuối cùng của ống bài xuất trong tiểu thùy.
Các ống này đổ vào các nhánh gian tiểu thùy và tập hợp lại thành các ống lớn
hơn. Cuối cùng các ống của mọi tiểu thùy đều đổ vào núm vú qua ống dẫn sữa.
Các lỗ tiết sữa có thể thấy rõ ở núm vú [10].
1.1.2. Hạch vùng và các đường bạch mạch
Đường bạch mạch nách đổ vào 3 loại hạch gồm hạch nách, hạch vú
trong, hạch trên đòn.
Phân chia của Berg 1955 [11] và phân giai đoạn TNM của AJCC/UICC
(4/1993):
- Hạch cửa là một hoặc một số hạch đầu tiên tiếp nhận dẫn lưu bạch
huyết từ khối u.
- Hạch nách (cùng bên) gồm hạch trong cơ ngực và các hạch chạy theo
tĩnh mạch nách, chia làm các tầng hạch như sau:
.Tầng I (tầng nách thấp) gồm: các hạch nằm bên cạnh bó cơ của cơ ngực bé.
.Tầng II (tầng nách giữa) gồm: các hạch nằm bên trên bó giữa và bó bên


4
của cơ ngực bé, hạch trong cơ ngực (Rotter).
.Tầng III (tầng đỉnh nách) gồm: các hạch nằm bên trên bó cơ ngực bé
bao gồm cả hạch hạ đòn và hạch đỉnh hố nách.
- Nhóm hạch vú trong (cùng bên): gồm 6- 8 hạch nằm dọc động mạch vú
trong tương ứng với các khoang liên sườn 1, 2, 3.

Hình 1.1. Giải phẫu Tuyến vú
(Nguồn: Hình 182 - Atlas Giải phẫu người) [12]

5

1.2 SINH LÝ TUYẾN VÚ
1.2.1 Sự phát triển của tuyến vú:
Tuyến vú bắt đầu phát triển từ tuổi dậy thì dưới tác dụng của hóc môn
Estrogen (ER) và Progesteron (PR). Hóc môn Estrogen làm phát triển các
tuyến sữa của vú và mô đệm của vú, khiến vú nở nang. Hóc môn Progesteron
làm phát triển các ống dẫn sữa, kết hợp với thụ thể Estrogen, sự phát triển của
tuyến vú càng đầy đủ và toàn diện tuyến vú. Ngoài Estrogen và Progesteron,
các hóc môn khác cũng có tác dụng phát triển tuyến vú như Prolactin, yếu tố
tăng trưởng giống insulin, yếu tố tăng trưởng biểu bì, yếu tố tăng trưởng
nguyên bào sợi và yếu tố tạo mạch máu [13].
1.2.2 Thụ thể nội tiết:
Thụ thể nội tiết đối với Estrogen, Progesteron và một số yếu tố tăng
trưởng của tế bào tuyến vú đã được xác định và định lượng bằng hóa mô miễn
dịch. Khoảng 66% các bệnh nhân ung thư vú có thụ thể Estrogen dương tính
ở tế bào u xâm nhập. Chỉ có một số ít bệnh nhân không thụ thể Estrogen đáp
ứng với liệu pháp nội tiết. Sự hiện diện của cả hai thụ thể hóc môn
progesteron và estrogen là yếu tố dự đoán về đáp ứng điều trị và kéo dài thời
gian sống mạnh mẽ hơn so với hiện diện của một loại hormone. Những bệnh
nhân có cả thụ thể Estrogen và Progesteron có khoảng thời gian ổn định dài
hơn, thời gian sống thêm sau khi chẩn đoán tái phát cũng dài hơn [9] [14].
1.3. DỊCH TỄ HỌC VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ GÂY UNG THƯ VÚ
1.3.1. Tình hình mắc ung thư vú trên thế giới
Ung thư vú không những là một bệnh ung thư hay gặp nhất ở phụ nữ mà còn
là nguy nhân chính gây tử vong đối với phụ nữ tại nhiều nước trên thế giới.
Bệnh có tỷ lệ mắc cao nhất ở Mỹ và Bắc Âu, tỷ lệ mắc trung bình ở Nam


6

Âu, Tây Âu và thấp nhất ở châu Á. UTV có xu hướng tăng lên ở tất cả các
nước. Một số nước châu Á có xu hướng tăng nhanh, đặc biệt ở Nhật Bản và
Singapore, nơi có lối sống đang được phương Tây hóa và chế độ ần đóng vai
trò quan trọng trong sự phát triển UTV. Ở Mỹ, năm 2013, có khoảng 232.340
ca ung thư vú xâm lấn được chẩn đoán và khoảng 39.620 ca tử vong do bệnh.
Trung bình trong 8 người phụ nữ Mỹ, có một người có khả năng bị ung thư
vú [15]. Tại Pháp tỷ lệ này là 1/10.
Tỷ lệ chết do UTV tăng lên theo tỷ lệ mắc. Tuy nhiên, ở một số nước
phát triển mặc dù tỷ lệ mắc gia tăng nhanh chóng nhưng tỷ lệ chết vẫn giữ
được ở mức độ ổn định nhờ nhận thức của người bệnh được cải thiện, bênh
nhân đi khám bệnh ở giai đoạn sớm, nhờ các tiến bộ trong sàng lọc bệnh ung
thư vú.
1.3.2. Tình hình mắc ung thư vú tại Việt Nam
Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung thư ở Hà Nội, TP Hồ Chí Minh và
một số tỉnh trong nhiều năm người ta ước tính tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi
năm 2003 là 7,4/100.000 dân, đứng đầu trong các loại ung thư ở nữ. Khác
với các nước phương tây, ở Việt nam UTV bắt đầu tăng nhanh ở tuổi 35 và
đạt tỷ lệ cao nhất ở độ tuổi trước và sau mãn kinh (45-54 tuổi) rồi sau đó có
xu hướng giảm xuống rõ rệt. Theo ghi nhận tình hình ung thư ở Việt nam
giai đoạn 2001 - 2004, UTV có tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở Hà Nội là
29,7/100.000 dân, ở Hải phòng là 10,5/100.000 dân, ở Thái Nguyên là
11,6/100.000 dân, ở Huế là 12,2/100.000 dân và ở Cần Thơ là 19,4/100.000
dân. Đây là loại ung thư có tỷ lệ mắc đứng đầu ở phụ nữ Việt Nam.


7
1.3.3. Các yếu tố nguy cơ
+ Yếu tố gia đình: được xếp vào nhóm nguy cơ cao gồm những người
có tiền sử gia đình bị ung thư vú như: mẹ, chị em gái, con gái. Phụ nữ có mẹ
bị ung thư vú trước tuổi 40 nguy cơ phát triển ung thư vú tăng gấp 2 lần so

với phụ nữ không có mẹ bị ung thư vú .
+ Yếu tố nội tiết: Nguy cơ cao với người có kinh sớm, mãn kinh muộn,
không có thai, có thai lần đầu sau 35 tuổi.
+ Tiền sử kinh nguyệt: Phụ nữ có kinh lần đầu trước tuổi 13 hoặc mãn
kinh sau tuổi 55 nguy cơ ung thư vú cao gấp 2 lần so với những phụ nữ bắt
đầu có kinh ở tuổi 13 hoặc phụ nữ mãn kinh trước tuổi 50.
+ Tuổi: nguy cơ mắc ung thư vú tăng lên theo tuổi. Hiếm gặp bệnh nhân
ung thư vú ở tuổi 20 - 30. Tỷ lệ mắc ung thư vú cao ở độ tuổi 45 - 49 .
+ Chế độ dinh dưỡng: Chất béo trong khẩu phần ăn với ung thư vú hiện
còn nhiều tranh cãi. Béo phì làm tăng nguy cơ bị UTV. Rượu cũng được coi
làm tăng nguy cơ ung thư vú.
+ Các yếu tố môi trường: khi tiếp xúc với những bức xạ ion hóa làm tăng
nguy cơ phát triển ung thư vú với mối liên quan giữa liều lượng, hậu quả, tuổi
tiếp xúc đặc biệt là tuổi thanh niên.
+ Yếu tố phát triển biểu mô (EGF): đóng vai trò gián tiếp trong quá trình
tăng sinh tế bào, cần thiết cho sự hoạt động bình thường của biểu mô tuyến
vú. Khi hàm lượng EGF cao làm tăng nguy cơ mắc UTV [5].
+ Yếu tố di truyền: Đầu thập kỷ 90, bắt đầu có các chương trình nghiên
cứu về gen được tiến hành, trong đó có 6 gen được tập trung nghiên cứu và
có khả năng liên quan nhiều đến UTV gia đình là BRCA1, BRCA2, TP53,
Cowden, AR (androgen receptor gene) và TA (ataxia telangiectasia gene).


8
1.4. TIẾN TRIỂN TỰ NHIÊN CỦA UNG THƯ VÚ
Biểu hiện lâm sàng của ung thư vú có đặc trưng là kéo dài và khác nhau
giữa các bệnh nhân. Một trong những yếu tố tiên lượng là kích thước khối u và
sự lan rộng của di căn hạch vùng. Người ta ước tính, từ khi tế bào chuyển biến
ác tính đầu tiên đến khi phát hiện được khối u có kích thước 1cm thì phải mất
khoảng thời gian vài năm. Chỉ một số ít bệnh nhân (< 3%) ngay sau khi xuất

hiện các triệu chứng, ung thư vú tiến triển nhanh và tử vong trong vài tháng.
- Giai đoạn tại chỗ: khối u nguyên phát xuất phát từ đơn vị tiểu thùy,
ống tuyến tận cùng, tức phần chế tiết của tuyến vú. Sau đó phát triển lan sang
mô lân cận, xâm lấn tổ chức tuyến vú bình thường. Xu hướng vượt khỏi mô
tuyến vú và xâm nhiễm mô xung quanh đến các cấu trúc lân cận như da, làm
co rút da, sần da cam, phù nề da, đỏ và loét da. Khi chúng xâm nhiễm đến cân
cơ ngực và thành ngực tạo thành một khối cứng [16].
- Giai đoạn lan tràn: khi tế bào u rời khỏi khối u nguyên phát sẽ theo
bạch mạch nông để đến các tầng hạch nách theo thứ tự (tầng I, tầng II và tầng
III). Tiếp theo là hạch thượng đòn, rồi đi vào hệ tuần hoàn tĩnh mạch, vào hệ
hạch vú trong lan vào trung thất [16]. Tế bào ung thư lan qua đám rối tĩnh
mạch cạnh sống, đám rối này được nối trực tiếp với vú qua mạch máu liên
sườn. Khi tế bào di căn xương của ung thư biểu mô tuyến vú có thể gây tiêu
xương hoặc tạo xương hoặc cả hai. Đôi khi sự lan tràn xảy ra thêm từ hệ tĩnh
mạch ở vú, tiêu biểu từ hệ hạch bạch huyết của da dẫn đến lan rộng, xâm lấn
thành ngực và sau đó đến màng phổi và phổi. Ung thư vú thường lan tràn
vượt ra ngoài vùng vú vào lúc chẩn đoán được bệnh, mặc dù không phát hiện
được sự lan tỏa này, đây là cơ sở đặt ra điều trị toàn thân [2].


9
1.5. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG UNG THƯ VÚ
1.5.1 Đặc điểm lâm sàng
Triệu chứng lâm sàng của ung thư vú rất đa dạng.
+ Khối u ở vú: khoảng 90% triệu chứng đầu tiên của bệnh ung thư vú là có
khối u. Ung thư vú mới phát hiện triệu chứng rất nghèo nàn. Thường chỉ thấy
có khối u nhỏ ở vú, bề mặt gồ ghề không đều, mật độ cứng chắc, ranh giới
không rõ ràng [16].
+ Thay đổi da trên vị trí khối u: thay đổi da do ung thư vú có một số biểu
hiện. Thường gặp nhất là dính da, co rút da có dạng dính như “lúm đồng

tiền”. Khi khối u phát triển lớn có thể xuất hiện nổi tĩnh mạch dưới da. Khối u
xâm lấn ra ngoài da gây sần da cam, gây vỡ loét chảy máu [16].
+ Thay đổi hình dạng núm vú: khối u xâm lấn gây co kéo tổ chức xung
quanh. Khi khối u ở gần núm vú có thể gây tụt núm vú, lệch núm vú.
+ Chảy dịch đầu vú: ung thư vú đôi khi gây chảy dịch đầu vú. Một số
trường hợp bệnh nhân đến bệnh viện vì do lý chảy dịch đầu vú. Dịch chảy có
thể là dịch không màu, dịch nhày, nhưng thường là dịch máu [17].
+ Hạch nách: giai đoạn đầu hạch nách thường nhỏ mềm khó phát hiện trên
lâm sàng. Giai đoạn muộn hạch to, cứng chắc, đôi khi dính nhau, dính tổ chức
xung quanh nên di động hạn chế. Tổ chức ung thư di căn tới hạch nách phá vỡ
vỏ hạch, xâm lấn ra ngoài da, gây vỡ loét da vùng nách.
+ Đau vùng vú: thường ung thư vú giai đoạn đầu không gây đau, đôi khi
có thể bị đau vùng vú, nhấm nhứt không thường xuyên .
+ Biểu hiện ung thư vú giai đoạn cuối: ung thư vú giai đoạn cuối tại chỗ có
thể xâm lấn gây vỡ loét, hoại tử ra ngoài da gây chảy dịch, mùi hôi thối, xâm lấn
thành ngực gây đau nhiều. Có thể di căn hạch nách, hạch thượng đòn, xương,
não, phổi, gan,bệnh nhân gày sút, mệt mỏi, đau nhiều, khó thở, liệt .... [2].


10
1.5.2 Đặc điểm cận lâm sàng
+ Chụp X - quang tuyến vú (Mammography): Là phương tiện phát hiện
tổn thương mà khám lâm sàng không thấy được và có giá trị trong chẩn đoán
ung thư vú, giúp cho khẳng định chẩn đoán. Trên phim chụp XQ vú dấu hiệu
sớm có thể phát hiện ung thư vú là những vi lắng đọng canxi hình mờ tròn
đều hoặc một nhóm vôi hoá rất nhỏ [18].
+ Chụp X - quang tuyến sữa (Galactography): được sử dụng trong
trường hợp chảy dịch đầu vú mà lâm sàng không phát hiện thấy khối u.
+ Sinh thiết kim (Core Biopsy): để chẩn đoán mô bệnh học, giúp xác
định hình ảnh mô bệnh học của tổn thương, tránh được việc lấy mẫu không

đảm bảo.
+ Sinh thiết định vị: sử dụng nguyên tắc song song để xác định vị trí
tổn thương của tuyến vú trong không gian ba chiều thông qua các phim chụp
từ nhiều phía khác nhau.
+ Sinh thiết bằng kim hút chân không (Mammotone Biosy System): là
một phương pháp mới, gây tổn thương tối thiểu so với phương pháp sinh
thiết mở.
+ Sinh thiết tức thì, sinh thiết thường quy: Đảm bảo cho chất lượng chẩn
đoán mô bệnh học cao nhất, có thể tiến hành ở những nơi có cơ sở ngoại khoa.
+ Sinh thiết mở: vẫn được coi là “tiêu chuẩn vàng” để khẳng định ung
thư vú.
+ Sinh thiết mở kết hợp chụp X- Quang định vị bằng kim dây.
+ Các xét nghiệm đánh giá toàn trạng chung và giai đoạn bệnh [2].


11

1.6. CHẨN ĐOÁN UNG THƯ VÚ
1.6.1. Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán xác định phải có sự khẳng định của giải phẫu bệnh học. Giải
phẫu bệnh được coi như “một tiêu chuẩn vàng” trong chẩn đoán ung thư vú.
Tại Bệnh viện K, ung thư vú được chẩn đoán xác định dựa vào 3 phương pháp:
Lâm sàng, tế bào học, chụp tuyến vú. Những trường hợp khối u rõ trên lâm
sàng, có thể sinh thiết kim để chẩn đoán giải phẫu bệnh trước điều trị, nếu một
trong 3 yếu tố này còn nghi ngờ phải sinh thiết tức thì để chẩn đoán xác định.
Ngoài ra một số phương pháp khác như sinh thiết kim, sinh thiết mở
được áp dụng tùy theo từng trường hợp [19],[20].
Y học hạt nhân cũng có vai trò quan trọng với các kĩ thuật: PET scan,
Bone scan… trong chẩn đoán các tổn thương di căn UTV.
1.6.2. Chẩn đoán TNM và giai đoạn theo AJCC 2013

* Chẩn đoán TNM
Điểm nổi bật của phân loại TNM của Hội Ung thư Hoa Kỳ năm 2013
khác so với năm 1997 là hạch thượng đòn cùng bên được tính là N3c thay vì
trước đây xếp vào M1. Chính vì vậy, giai đoạn của bệnh thêm một giai đoạn
là IIIc bao gồm bất kỳ T, N3 và M0.
T (U nguyên phát)
Tx:

Không xác định được u nguyên phát.

T0:

Không có dấu hiệu u nguyên phát.

Tis:

Ung thư tại chỗ.

T1:

U có đường kính ≤ 2 cm.
T micro: U có đường kính ≤ 0,1 cm.


12
T1a: 0,1 cm < U có đường kính ≤ 0,5 cm.
T1b: 0,5 cm < U có đường kính ≤ 1 cm.
T1c: 1 cm < U có đường kính ≤ 2 cm.
T2:

2 < đường kính u ≤ 5 cm.

T3:

U có đường kính > 5 cm.

T4:

U với mọi kích thước nhưng xâm lấn trực tiếp tới thành ngực

hoặc da (thành ngực bao gồm: xương sườn, cơ liên sườn, cơ răng trước,
không tính cơ ngực lớn).
T4a: U xâm lấn tới thành ngực.
T4b: Thâm nhiễm sần da cam, loét da vú hoặc có nhiều u nhỏ
dạng vệ tinh ở vú cùng bên.
T4c: Bao gồm cả T4a và T4b.
T4d: UTV dạng viêm.
N (Hạch vùng theo lâm sàng)
Nx: Không xác định được hạch vùng.
N0: Không di căn hạch vùng.
N1: Di căn hạch nách cùng bên di động.
N2: Di căn hạch nách cùng bên nhưng hạch dính vào nhau hoặc dính vào
mô xung quanh hoặc lâm sàng có di căn hạch vú trong cùng bên nhưng không
di căn hạch nách.
N2a: Di căn hạch nách cùng bên nhưng hạch dính vào nhau hoặc
dính vào mô xung quanh.


13
N2b: lâm sàng có di căn hạch vú trong cùng bên nhưng không di

căn hạch nách.
N3: di căn hạch hạ đòn hoặc di căn hạch nách cùng với hạch vú trong
cùng bên hoặc di căn hạch thượng đòn:
N3a: di căn hạch hạ đòn.
N3b: di căn hạch nách cùng với hạch vú trong cùng bên.
N3c: di căn hạch thượng đòn cùng bên.
pN (Hạch vùng theo giải phẫu bệnh sau mổ)
pNx: không xác định được di căn hạch vùng.
pN0: không di căn hạch vùng.
pN1: di căn từ 1-3 hạch nách cùng bên và hoặc vi di căn vào hạch vú
trong cùng bên phát hiện thông qua sinh thiết hạch cửa (không có biểu hiện ở
lâm sàng):
pN micro: ≤ 2 mm.
pN1a: di căn từ 1-3 hạch nách cùng bên.
pN1b: vi di căn vào hạch vú trong cùng bên phát hiện thông qua sinh
thiết hạch cửa (không có biểu hiện ở lâm sàng).
pN1c: pN1a và pN 1b.
pN2: di căn từ 4-9 hạch nách cùng bên hoặc di căn hạch vú trong cùng
bên có biểu hiện lâm sàng:
pN2a: di căn từ 4-9 hạch nách cùng bên.
pN2b: di căn hạch vú trong cùng bên có biểu hiện lâm sàng và
không di căn hạch nách.


14
pN3: di căn từ 10 hạch nách cùng bên trở lên và/hoặc di căn hạch hạ đòn,
di căn hạch vú trong cùng bên kèm theo di căn hạch nách, di căn hạch thượng
đòn cùng bên:
pN3a: di căn từ 10 hạch nách cùng bên trở lên và\hoặc di căn
hạch hạ đòn.

pN3b: di căn hạch vú trong cùng bên kèm theo di căn hạch nách.
pN3c: di căn hạch thượng đòn cùng bên.
M (Di căn xa)
Mx:

Không xác định được di căn xa ở thời điểm chẩn đoán.

M0:

Không di căn xa.

M1:

Di căn xa.

* Nhóm giai đoạn
Giai đoạn 0:

Tis

N0

M0

Giai đoạn I:

T1

N0

M0

Giai đoạn IIA:

T0,1

N1

M0; T2 N0

M0

Giai đoạn IIB:

T2

N1

M0; T3 N0

M0

Giai đoạn IIIA:

T0,1,2 N2

Giai đoạn IIIB:

T4

Giai đoạn IIIC:

mọi T N3

Giai đoạn IV:

mọi T mọi N M1

M0; T3 N1,2 M0

N0,1,2 M0
M0


15

1.7. CHẨN ĐOÁN MÔ BỆNH HỌC VÀ HÓA MÔ MIỄN DỊCH
1.7.1 Phân loại mô học
Theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới 1982 [5].
Không xâm nhập

Ung thư biểu mô ống tại chỗ
Ung thư biểu mô tiểu thuỳ tại chỗ

Xâm nhập:
Ung thư biểu mô ống xâm nhập
Ung thư biểu mô ống xâm nhập với thành phần nội ống trội
Ung thư biểu mô tiểu thuỳ xâm nhập
Ung thư biểu mô thể nhầy
Ung thư biểu mô thể tuỷ

Ung thư biểu mô thể nhú
Ung thư biểu mô thể ống nhỏ
Ung thư biểu mô dạng tuyến nang
Ung thư biểu mô chế tiết
Ung thư biểu mô bán huỷ
Ung thư biểu mô dị sản
Dị sản vẩy
Dị sản tế bào hình thoi
Dị sản xương và sụn


16

Bệnh Paget núm vú
Theo tác giả Tạ Văn Tờ, UTBM ống xâm nhập chiếm tỷ lệ cao (75,7%),
sau đó đến UTBM ống xâm nhập có thành phần nội ống trội (10,6%). Theo
Nguyễn Nhật Tân, UTBM ống xâm nhập chiếm tỷ lệ cao nhất (74%), sau đó đến
UTBM có thành phần nội ống trội chiếm 6,7%, UTBM thể nhú chiếm 4,6% [5].
1.7.2. Độ mô học (ĐMH)
Vai trò tiên lượng của ĐMH với bệnh nhân UTV đã được chứng minh rất
rõ ràng trong nhiều nghiên cứu lâm sàng, ĐMH cao có tỷ lệ di căn xa nhiều hơn
và thời gian sống thêm ngắn hơn so với nhóm có ĐMH thấp [5] ,[ 21] ,[ 22].
Năm 1928, Patey và Scaff tại London công bố một phân tích 50 UTBM
vú để tìm liên quan giữa độ mô học và tình trạng sống thêm, tình trạng hạch
nách. ở những bệnh nhân cắt vú triệt căn, 85% các trường hợp độ ác tính thấp,
45% các trường hợp độ ác tính trung bình và 23% các trường hợp độ ác tính
cao được chữa khỏi [23].
Công trình tiếp theo được công bố tại London năm 1950 bởi Bloom
(Middlesex Hospital) khẳng định những nhận xét của Patey và Scaff. Kết quả
là đã được công bố trong một bài váo năm 1957 của Bloom và Richardson.

Trong báo cáo này, 1049 bệnh nhân được nghiên cứu trong đó 359 bệnh nhân
được theo dõi trong 15 năm. Bloom và Richardson chia UTBM vú thành ba
loại trên cơ sở các số lượng tương đối của: a) sự sắp xếp thành ống của các tế
bào, b) những thay đổi về kích thước, hình dạng và sự nhuộm màu của nhân,
và c) tần số của các hiện tượng tăng nhuộm màu và nhân chia.
Những thông số này chỉ áp dụng cho UTBM ống xâm nhập. Mỗi hình
ảnh đều được cho điểm từ 1 đến 3 tương ứng lần lượt với mức độ nhẹ, trung
bình và nặng. Tổng số điểm sẽ thay đổi từ 3 đến 9. U có 3 đến 5 điểm là độ
thấp (độ I), 6 hoặc 7 là độ trung gian (độ II), 8 hoặc 9 là độ cao (độ III). Đối


17
với những loại ung thư vú thể đặc biệt thì hầu hết là những loại có độ ác tính
thấp. Hệ thống phân độ mô học này được gọi là cách phân độ Scaff- BloomRichardson [5].
Bloom và Richardson tìm thấy trong số 1409 trường hợp, 26% là độ I,
45% là độ II và 29% là độ III.
Phân độ này được áp dụng rộng rãi trong ung thư vú xâm nhập ở nhiều
nước trên thế giới. Tuy nhiên, việc phân độ mô học ung thư vú cũng đã được
phê phán mạnh mẽ do thiếu khả năng thống nhất giữa các nhà bệnh học khi
cùng đánh giá một số trường hợp. Bởi vì các tiêu chuẩn phân độ mô học được
dựa trên sự đánh giá chủ quan các hình ảnh vi thể và do đó những nhận định
chủ quan có thể xảy ra. Sự thống nhất giữa các nhà bệnh học chỉ đạt từ 50%
đến 73,5% theo các báo cáo khác nhau.
Năm 1991, Elston và Ellis đã đề xuất một phương pháp chia độ được cải
biên từ cách chia độ của Bloom và Richardson. Hệ thống chia độ của họ chỉ
áp dụng cho ung thư vú thể ống xâm nhập không có ghi chú đặc biệt. Hiện
nay nhiều tác giả gọi cách xếp độ này là phân độ Scarff-Bloom-Richardson
cải biên [24].
1.7.3. Ứng dụng hoá mô miễn dịch trong ung thư vú hiện nay
- Thụ thể estrogen và progesterone

Các protein thụ thể hormon steroid trong tế bào gồm estrogen (ER) và
progesteron (PR) đã được nghiên cứu nhiều như là những yếu tố tiên lượng và
hướng dẫn cho điều trị nội tiết. Khoảng 50 đến 85% các trường hợp ung thư
biểu mô tuyến vú có chứa một lượng ER có thể xác định được. Tần số các u
có ER dương tính và cường độ dương tính tăng với tuổi BN, cả hai đạt tới
mức cao nhất ở những BN mãn kinh [5],[14].


18

- Yếu tố phát triển biểu bì (HER2)
HER2 là thụ thể trên màng tế bào thuộc nhóm thụ thể của yếu tố tăng
trưởng biểu bì (Epidermal Growth Factor Receptor), còn được biết đến với
các ký hiệu ErbB-2, CD 340, hoăc p185. Stanley Cohen và cộng sự tìm thấy
EGFR lần đầu tiên vào năm 1962 [25]. Người ta tìm thấy 20%-30% UTV có
bộc lộ quá mức thụ thể yếu tố phát triển biểu mô HER2, sự bộc lộ quá mức
yếu tố này còn gặp trong ở một số loại ung thư khác như phổi, tiền liệt tuyến,
đại trực tràng . Nhiều nghiên cứu đã đánh giá ý nghĩa của xét nghiệm hoá mô
miễn dịch HER2 dương tính còn liên quan đến sự kháng điều trị tamoxifen ở
những BN có ER dương tính. Một vài nghiên cứu còn ghi nhận những BN có
biểu hiện quá mức với HER2 thường nhạy với anthracyline. HER2 dương tính
là yếu tố tiên lượng xấu làm giảm thời gian sống thêm [26], [27], [28].
Ngoài những dấu ấn sinh học nói trên kỹ thuật hoá mô miễn dịch cũng đóng vai
trò quan trọng trong việc đánh giá các dấu ấn sinh học khác có ý nghĩa tiên lượng
trong điều trị UTBM tuyến vú như protein p53, Ki-67, gen UTV...
1.8. CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG BỆNH UTV
Các quyết định trong điều trị bổ trợ UTV được dựa vào các yếu tố
tiên lượng. Bên cạnh việc đánh giá các yếu tố tiên lượng kinh điển như
kích thước u, loại mô học, độ mô học, tình trạng hạch nách, các nhà nghiên
cứu đang có xu hướng đi sâu về bệnh học phân tử và gen để tìm ra bản chất

phát triển của khối u nhằm dưa ra một phương thức điều trị tối ưu nhất cho
bệnh nhân [29].
1.8.1. Hạch vùng
Tình trạng hạch nách được coi là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất liên
quan đến tỷ lệ tái phát và sống thêm của bệnh nhân UTV. Nhiều nghiên cứu


19
đã chỉ ra rằng số lượng hạch nách bị di căn càng tăng thì tiên lượng bệnh càng
xấu [23],[30].
1.8.2. Khối u nguyên phát
Kích thước u nguyên phát: Kích thước u nguyên phát có mối liên quan
với thời gian sống thêm của bệnh nhân và tình trạng di căn hạch vùng.
1.8.3. Vị trí u
Vị trí u là một trong những yếu tố liên quan đến tiên lượng của UTV và
mức độ di căn hạch nách. Có nhiều nghiên cứu cho thấy, vị trí u gặp ở 1/4
trên ngoài là phổ biến khoảng 39%, do vị trí này có mật độ tuyến vú cao hơn
các vị trí khác.
1.8.4. Giai đoạn bệnh
Giai đoạn u có thể đánh giá trước và sau mổ. Giai đoạn bệnh càng cao
thì tiên lượng bệnh càng xấu [2].
1.8.5. Loại mô học
Hai thế mô học chính của ung thư biểu mô tuyến vú là loại xâm lấn và
loại không xâm lấn. Trong hai loại này UTBM thể không xâm lấn có liên
lượng tốt hơn.
1.8.6. Độ mô học
Độ mô học là một yếu tố tiên lượng quan trọng mặc dù nó không sử
dụng để đánh giá giai đoạn bệnh. Độ mô học dựa vào sự hình thành ống nhỏ,
sự đa hình thái của nhân và hoạt động nhân chia. Có rất nhiều hệ thống chia
độ nhưng hệ thống chia độ của Bloom và Richardson có hiệu quả nhất trong

tiên lượng bệnh.


20

1.8.7. Thụ thể Estrogen và Progesteron (ER và PR)
Người ta biết rằng 50-85% các khối u nguyên phát và 45-55% các u di
căn có ER dương tính. Trong số những bệnh nhân có ER dương tính, trên
60% đáp ứng tốt với điều trị nội tiết, sự có mặt của PR làm tăng đáp ứng điều
trị nội tiết lên khoảng 80%. Những u càng biệt hoá cao thì tỷ lệ dương tính
với ER và PR cao. Những ung thư biểu mô dương tính với ER và PR có tiên
lượng tốt hơn so với những u âm tính với hai thụ thế này [9].
1.8.8. Protein u HER2
Sự bộc lộ gen liên quan đến sự phát triển nhanh của bệnh, làm giảm tỷ
lệ sống thêm. Những u có bộc lộ quá mức HER2 thường kháng với điều trị
hóa chất, tỷ lệ tái phát và di căn sau điều trị cao. Khả năng di căn xa cũng
tăng dần theo độ dương tính HER2. Bằng xét nghiệm hóa mô miễn dịch để
phát hiện mức độ bộc lộ HER2 người ta có thể dự đoán được khả năng tái
phát trên những bệnh nhân phẫu thuật và xạ trị đơn thuần. Tình trạng HER2
cũng là cơ sở để áp dụng điều trị sinh học bằng kháng thể đơn dòng trong ung
thư vú. Các nghiên cứu của Ravdin và Chamnes (1987) rút ra từ kết quả của
18 nghiên cứu cho thấy bộc lộ quá mức HER2 u trong ung thư biểu mô tuyến
vú có tiên lượng xấu, đặc biệt là trong nhóm bệnh nhân có hạch nách dương
tính. Một nghiên cứu khác của Yuan (2004) cũng thấy mối quan hệ chặt chẽ
giữa HER2 và giai đoạn bệnh, đồng thời nó là yếu tố tiên đoán khả năng di
căn xa sau điều trị. HER2 (-) tỷ lệ sống thêm không di căn là 71,3% tụt xuống
còn 42,4% khi HER2 (+) [28],[31].
1.8.9. Các yếu tố tiên lượng khác
Bệnh nhân UTV có ít tế bào trong pha tổng hợp DNA (pha S) có tiên
lượng tốt hơn so với BN có tỷ lệ cao tế bào tham gia tổng hợp acid nhân này.

Ngoài ra, người ta còn thấy một số yếu tố khác có giá trị tiên lượng trong


21
UTV gồm: C-myc và gen P53, xâm nhập mô đệm, sự tăng sinh mạch máu.
Bên cạnh đó tuổi cũng là một trong các yếu tố tiên lượng, nhiều nghiên cứu
đã chứng minh được tuổi càng trẻ tiên lượng càng xấu.
1.9. ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ
Có thể nói điều trị UTV là sự phối hợp điển hình giữa các phương pháp
điều trị toàn thân và tại chỗ. Ba phương pháp được áp dụng trong điều trị ung
thư vú là phẫu thuật, tia xạ và điều trị hệ thống (hoá chất, kháng thể đơn dòng,
nội tiết).
1.9.1. Điều trị ung thư vú giai đoạn I, II và T3N1M0
* Phẫu thuật:
Phẫu thuật là phương pháp chính điều trị UTV đặc biệt ở giai đoạn
chưa có di căn [26].
Patey (1889-1977) và Dyson nhận thấy trong các trường hợp u chưa có
xâm lấn tới cơ ngực lớn, việc cắt bỏ cơ này là không cần thiết và gây nên sự
tàn phá nặng nề cho bệnh nhân, chính vì vậy ông đề xuất phương pháp cắt
tuyến vú triệt căn kết hợp với nạo vét hạch nách nhưng bảo tồn cơ ngực lớn.
Qua nghiên cứu hồi cứu trên 143 trường hợp được điều trị bằng 2 phương
pháp phẫu thuật khác nhau (Halsted và Patey) người ta thấy tỉ lệ sống thêm
của 2 nhóm bệnh nhân này như nhau. Trong khi đó phẫu thuật Patey có ưu điểm
hơn nhiều về thẩm mĩ và cơ năng cho bệnh nhân.Cùng với sự phát triển mạnh
mẽ của hóa trị liệu trong UTV, xu hướng điều trị phẫu thuật bảo tồn ngày càng
được áp dụng rộng rãi. Đặc biệt người ta có thể dùng hóa chất tiền phẫu thu nhỏ
kích thước u làm tăng các trường hợp có thể phẫu thuật bảo tồn vú.
* Xạ trị:
Xạ trị hậu phẫu đã được áp dụng rộng rãi trong điều trị UTV từ những
năm đầu thế kỉ XX.

22
Năm 1950, một số các nghiên cứu về điều trị tia xạ hậu phẫu đã được
tiến hành ở Mỹ và một số nước châu Âu đưa đến một số kết luận:
- Xạ trị hậu phẫu giảm được tỉ lệ tái phát tại chỗ trong UTV.
- Xạ trị hậu phẫu có thể làm tăng tỉ lệ chết do mắc UT thứ hai so với
nhóm chứng và tăng nguy cơ mắc các bệnh về tim mạch (nhất là bên trái).
Gần đây một số tác giả khuyên dùng xạ trị hậu phẫu cho các trường hợp: còn
tế bào UT ở diện cắt sau mổ, có nhiều hạch nách bị di căn, u nguyên phát >
5cm, hoặc có các dấu hiệu khác chứng tỏ UT tiến triển tại chỗ như xâm lấn
da, xâm lấn cơ ngực lớn [32].
* Bổ trợ toàn thân:
Điều trị hóa chất chỉ có lợi ích cho các BN dưới 70 tuổi. Đối với các
bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm, mặc dù các phương pháp điều trị tại chỗ
ban đầu bao gồm phẫu thuật, tia xạ tối ưu song vẫn có một số lượng bệnh
nhân tái phát sau điều trị. Lý do điều trị hóa chất bổ trợ đã được nói tới trong
một số giả thuyết và một vài quan sát từ rất sớm cho thấy phần lớn các bệnh
nhân ung thư vú tử vong là do bệnh di căn xa, không phải do bệnh tái phát tại
chỗ. Các tế bào ung thư có thể vào máu bệnh nhân ung thư tại thời điểm phẫu
thuật, mặt khác người ta cho rằng có thể tồn tại các ổ vi di căn ở các cơ quan
ngay từ thời điểm chẩn đoán ban đầu mà bằng các phương pháp chẩn đoán
hiện tại chưa thể phát hiện ra được. Việc điều trị hóa chất bổ trợ với mục đích
tiêu diệt các tế bào ung thư ở các ổ vi di căn này để kéo dài thời gian sống
thêm cho người bệnh [2],[33].
Cách đây khoảng 4 thập kỷ đã có nhiều thử nghiệm lâm sàng thực hiện
để chứng minh vai trò của điều trị hệ thống trong việc giảm tái phát và kéo
dài thời gian sống thêm. Hóa chất bổ trợ, điều trị nội tiết, điều trị đích trở
thành những vũ khí chính dùng trong lâm sàng nhằm giảm tỷ lệ tử vong ở

23
những bệnh nhân ung thư vú đã phẫu thuật. Cho đến nay đặc điểm sinh bệnh
học ung thư vú và các yếu tố tiên lượng liên quan đến đáp ứng với điều trị
mới được hiểu rõ một phần thông qua các nghiên cứu về tình trạng thụ thể
hóc môn, tình trạng bộc lộ thụ thể yếu tố phát triển biểu mô Her 2, thể mô
bệnh học, độ mô học… Các khối u có đặc tính sinh học khác nhau thì khả
năng đáp ứng đối với các phương pháp điều trị hóa chất, nội tiết, các thuốc
điều trị đích cũng khác nhau [2],[28].
Các trường hợp u < 0,5 cm, không di căn hạch thường ít có lợi ích khi
điều trị hóa chất. Các trường hợp u 0,6 - 1cm có thể cân nhắc điều trị hóa chất
nếu có các yếu tố tiên lượng xấu đi kèm (ER, PR âm tính, ĐMH cao, HER2
dương tính). Phác đồ có anthracycline cho kết quả cao hơn phác đồ CMF
(Cyclophosphamide, Methotrexate, 5-FU). Đối với các BN có thụ thể yếu tố
phát triển biểu mô dương tính thì hiệu quả của phác đồ có anthracycline còn
cao hơn nữa. Điều trị nội tiết cho các BN có thụ thể nội tiết dương tính. Với
những BN có thụ thể yếu tố phát triển biểu mô HER2 dương tính 3+ bằng
nhuộm hóa mô miễn dịch hoặc dương tính bằng phương pháp FISH
(fluorescence in situ hybridization) thì có thể kết hợp điều trị kháng thể đơn
dòng với hóa chất làm tăng thời gian sống thêm [29].
1.9.2. Điều trị ung thư vú giai đoạn III trừ T3N1M0
Hầu hết các trường hợp này đều không mổ được và nên điều trị hóa chất
tiền phẫu có anthracycline làm giảm giai đoạn sau đó điều trị phẫu thuật. Nếu
trong lúc điều trị hóa chất trước mổ mà bệnh tiến triển thì cần xạ trị nhằm
tăng cường kiểm soát tại chỗ sau đó có thể điều trị toàn thân sau xạ trị.
1.9.3. Điều trị UTV giai đoạn IV
Đối với UTV đã di căn thì điều trị nhằm mục đích kéo dài thời gian sống
và nâng cao chất lượng cuộc sống mà không phải điều trị khỏi hoàn toàn. Vì

24
vậy, các phương pháp có độc tính thấp nên được áp dụng như điều trị nội tiết.
Bệnh nhân có di căn xương thì nên dùng thêm các thuốc nhóm Biphosphophat
cùng với hóa chất và nội tiết [2].
1.9.4. Điều trị ung thư vú tái phát và di căn
Bệnh nhân tái phát tại chỗ thì lấy bỏ u tái phát và xạ trị tại chỗ (nếu chưa
tia xạ và vẫn còn trong giới hạn liều an toàn). Nếu bệnh nhân đã được điều trị
bảo tồn thì cắt bỏ tuyến vú và điều trị bổ trợ toàn thân. Bệnh nhân tái phát di
căn xa thì điều trị như giai đoạn IV.
1.9.5. Điều trị ung thư vú giai đoạn II-IIIA (N0, N1) có thụ thể nội tiết âm
tính.
- Phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên: Phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến
vú kết hợp vét hạch nách có bảo tồn cơ ngực lớn, cơ ngực bé, thần kinh ngực
giữa, thần kinh ngực dài và thần kinh ngực lớn [34].
- Điều trị toàn thân: Chỉ định điều trị hóa chất bổ trợ là bắt buộc với ung
thư vú giai đoạn II-IIIA có thụ thể nội tiết âm tính. Bệnh nhân không có chỉ
định điều trị nội tiết [32].
- Điều trị tia xạ: Chỉ định cho những trường hợp nghi ngờ còn u sau mổ,
hoặc ở nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao: có di căn 1 hạch nách cùng bên trở
lên hoặc kích thước u nguyên phát trên 5 cm [32].
1.10. VẤN ĐỀ UNG THƯ VÚ DI CĂN
Di căn vẫn luôn là vấn đề cơ bản của ung thư nói chung và ung thư vú
nói riêng, là thách thức số một với các nhà ung thư học. Hiện tại vẫn còn
nhiều khó khăn trong điều trị UTV giai đoạn này. Trong khi có tới 75% UTV
chưa có di căn xa có hạch nách dương tính có thể cứu chữa được thì tỷ lệ này
chỉ là 2-5% đối với bệnh nhân đã có di căn xa. Thời gian sống thêm trung


25
bình cho các bệnh nhân giai đoạn này là 28 tháng khi được điều trị đầy đủ. Có

khoảng 10% bệnh nhân sống được trên 5 năm. Khoảng dao động thời gian
sống thêm đối với UTV giai đoạn này cũng rất lớn, từ vài tháng đến vài năm.
Hầu hết nghiên cứu cho thấy bệnh nhân đáp ứng với điều trị sống lâu hơn so với
nhóm không đáp ứng. Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ với đa hóa trị liệu nói chung nằm
trong khoảng 55-70%. Đối với điều trị nội tiết, các tác nhân chặn men aromatase
đang hứa hẹn một kết quả rất khả quan ở bệnh nhân UTV hậu mãn kinh.
Tổng hợp lại, điều trị hệ thống giảm được 39% tỷ lệ tử vong ở bệnh
nhân UTV giai đoạn muộn.
Gần đây nhờ các thành tựu của y học hiện đại, các nhà khoa học đã cho
ra đời một số tác nhân điều trị mới. Các thuốc này bước đầu cho thấy rất hiệu
quả cho những bệnh nhân UTV đã kháng với phác đồ chuẩn. Trong các thuốc
này phải kể đến các Taxane, Vinorelbine, Capecitabine, kháng thể đơn dòng
như Trastuzumab (Herceptin).
Khả năng xuất hiện các di căn xa được tiên đoán tốt nhất bằng tình
trạng hạch nách và kích thước khối u trong trường hợp hạch nách âm tính. Có
nhiều yếu tố khác đã được nhắc đến bao gồm thể giải phẫu bệnh, thụ thể nội
tiết, yếu tố phát triển, sự vận dộng của các tế bào, Cathepsin D, HER2. Việc
phát hiện các vi di căn ở tủy xương bằng các kỹ thuật miễn dịch có thể lựa
chọn những bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao nhằm điều trị bổ trợ tích cực.
1.10.1. Di căn xương
Di căn xương là một trong những vị trí di căn hay gặp nhất của di căn
do UTV. Trên 90% bệnh nhân UTV di căn có nguy cơ di căn xương. Triệu
chứng lâm sàng bao gồm đau xương, gẫy xương bệnh lý. Đau là dấu hiệu
thường gặp nhất. Gây xương bệnh lý có thể là dấu hiệu chi điểm cùa di căn
xương, tỷ lệ gãy xương bệnh lý từ 8- 29%, hay gặp ở các xương dài. Di căn
xương thường gặp ờ xương chậu (55%), cột sống thắtt lưng (54%), cột sống