Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và kết quả điều trị bệnh còi xương kháng vitamin d ở trẻ em

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRƢƠNG THỊ PHƢƠNG MAI

ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG VÀ KẾT
QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH CÒI XƢƠNG KHÁNG
VITAMIN D Ở TRẺ EM
Chuyên ngành : Nhi khoa
Mã số
: 60720135
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. NGUYỄN PHÚ ĐẠT

HÀ NỘI – 2015


LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin bày tỏ lời cảm ơn chân
thành đến:
PGS.TS Nguyễn Phú Đạt, Phó chủ nhiệm Bộ môn Nhi, trường Đại học Y
Hà Nội người thầy đã tận tụy dạy dỗ, truyền đạt cho tôi nhiều kiến thức quý báu
trong suốt thời gian học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn.
Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn đến:
Ban chủ nhiệm và các thầy cô giáo của Bộ môn Nhi trường Đại học Y
Hà Nội đã nhiệt tình giảng dạy và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong

quá trình học tập và nghiên cứu.
ThS Vũ Chí Dũng - Trưởng khoa, TS Bùi Phương Thảo - Phó khoa, các
bác sĩ và nhân viên trong khoa Nội tiết - Chuyển hóa - Di truyền bệnh viện
Nhi Trung ương đã giúp đỡ, tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi học tập, nghiên
cứu và thực hiện đề tài.
Ban giám hiệu, phòng quản lý đào tạo sau đại học trường Đại học Y Hà
Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập.
Ban giám hiệu, bộ môn Nhi trường Đại học Y - Dược Thái Bình đã
động viên và tạo điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành khóa học.
Tôi xin chân thành cảm ơn: Các thầy cô trong hội đồng thông qua đề
cương cũng như hội đồng bảo vệ luận văn đã cho tôi những đóng góp quý báu
để tôi hoàn thành tốt luận văn này.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến: Các anh chị và các bạn đồng nghiệp
đã động viên chia sẻ những khó khăn trong quá trình học tập và thực hiện
luận văn. Cuối cùng, tôi muốn dành cho bố mẹ, chồng, con trai và các anh,
chị em tôi tất cả tình thương yêu và lòng biết ơn sâu sắc về sự giúp đỡ, động
viên và những hy sinh để tôi hoàn thành luận văn cũng như trong suốt quá
trình học tập.
Trân trọng biết ơn!
Hà Nội, Ngày 11 tháng 12 năm 2015
Trƣơng Thị Phƣơng Mai


LỜI CAM ĐOAN

Tôi là: Trƣơng Thị Phƣơng Mai, học viên lớp cao học khóa 22 trường
Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Nhi khoa, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của
PGS.TS. Nguyễn Phú Đạt.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được

công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan.
Hà Nội, ngày 04 tháng 12 năm 2015
Ngƣời viết cam đoan

Trƣơng Thị Phƣơng Mai


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
ALP

: Phosphatases Alkalines (Phosphatase kiềm)

ATP

: Adenosin triphosphat

DNA

: Deoxyribonucleotide acid

FGF-23

: Fibroblast Growth Factor 23
(Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 23)

GH

: Growth hormone (Hormon tăng trưởng)

MSBA

: Mã số bệnh án

PHEX

: Phosphate regulating gene with homologies
endopeptidases on the X-chromosome

PO4

: Phospho

PTH

: Parathyroid hormone (Hormon cận giáp trạng)

RNA

: Ribonucleotide acid

SDD

: Suy dinh dưỡng

TP

: Toàn phần

VDR

: Vitamin D recepter
(recepter của vitamin D trên các tế bào)

VP

: Viêm phổi

WHO

: World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới)

1, 24, 25-(OH)3 –D

: 1, 24, 25-trihydroxyvitamin D

1, 25-(OH)2 –D

: 1, 25-dihydroxyvitamin D

1, 25, 26-(OH)3 –D

: 1, 25, 26-trihydroxyvitamin D

24, 25-(OH)2 –D

: 24, 25-dihydroxyvitamin D

25-OH-D

: 25-hydroxyvitamin D


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................... 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN ............................................................................ 3
1.1. Một số thuật ngữ .................................................................................. 3
1.1.1. Bệnh còi xương thiếu vitamin D .................................................... 3
1.1.2. Bệnh còi xương kháng vitamin D................................................... 3
1.1.3. Còi xương kháng vitamin D hạ phospho máu có tính chất gia đình ... 3
1.1.4. Bệnh còi xương phụ thuộc vitamin D ............................................. 3
1.2. Lịch sử nghiên cứu bệnh còi xương kháng vitamin D .......................... 4
1.2.1. Lịch sử nghiên cứu......................................................................... 4
1.2.2. Một số nghiên cứu bệnh còi xương kháng vitamin D ..................... 5
1.3. Tổng quan về chất khoáng và xương .................................................... 7
1.3.1. Chuyển hóa xương ......................................................................... 7
1.3.2. Canxi ............................................................................................. 7
1.3.3. Phospho ......................................................................................... 8
1.3.4. Các hormon điều hòa chuyển hóa chất khoáng và xương ............... 9
1.4. Vài nét về enzym phosphatase kiềm ................................................... 15
1.4.1. Định nghĩa và nguồn gốc ............................................................. 15
1.4.2. Tổng hợp ..................................................................................... 15
1.5. Phân loại bệnh còi xương ................................................................... 16
1.5.1. Bệnh còi xương do thiếu vitamin D ............................................. 16
1.5.2. Bệnh còi xương kháng vitamin D................................................. 16
1.5.3. Các bệnh còi xương do thiếu sót ở khuôn xương ......................... 17
1.6. Bệnh còi xương kháng vitamin D ....................................................... 17
1.6.1. Giải phẫu bệnh lý ......................................................................... 17
1.6.2. Đặc điểm chung của bệnh còi xương kháng vitamin D ................ 18

1.6.3. Đặc điểm một số thể bệnh còi xương kháng vitamin D ................ 18
1.6.4. Điều trị một số thể bệnh còi xương kháng vitamin D ................... 23
1.6.5. Kết quả điều trị bệnh còi xương kháng vitamin D ........................ 25
Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............ 26
2.1. Đối tượng nghiên cứu......................................................................... 26
2.1.1. Chọn bệnh nhân ........................................................................... 26
2.1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán .................................................................. 26
2.2. Thời gian ............................................................................................ 26
2.3. Biến số và chỉ số nghiên cứu .............................................................. 27
2.4. Phương pháp nghiên cứu .................................................................... 28
2.4.1. Hỏi bệnh ...................................................................................... 28
2.4.2. Khám bệnh................................................................................... 29
2.4.3. Cận lâm sàng ............................................................................... 32
2.4.4. Điều trị......................................................................................... 34
2.5. Xử lý số liệu ....................................................................................... 35
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...................................................... 36
3.1. Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng bệnh còi xương kháng vitamin D....... 36
3.2. Kết quả điều trị bệnh còi xương kháng vitamin D ở trẻ em ................ 50
Chƣơng 4: BÀN LUẬN .............................................................................. 55
4.1. Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng bệnh còi xương kháng vitamin D....... 55
4.1.1. Tuổi ............................................................................................. 55
4.1.2. Giới.............................................................................................. 56
4.1.3. Địa dư, tháng vào viện ................................................................. 56
4.1.4. Lý do đến khám bệnh ................................................................... 57
4.1.5. Phân bố các triệu chứng lâm sàng lúc vào viện ............................ 59
4.1.6. Tình trạng dinh dưỡng ................................................................. 61
4.1.7. Tiền sử ......................................................................................... 62

4.1.8. Cận lâm sàng ............................................................................... 64
4.2. Kết quả điều trị bệnh còi xương kháng vitamin D .............................. 66
4.2.1. Kết quả điều trị ............................................................................ 66
4.2.2. Tuổi bắt đầu điều trị ..................................................................... 67
4.2.3. Thời gian theo dõi điều trị ............................................................ 67
4.2.4. Sự tuân thủ điều trị....................................................................... 68
4.2.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị ................................... 69
KẾT LUẬN ............................................................................................... 71
KHUYẾN NGHỊ......................................................................................... 72
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1.

Phân loại độ nặng của bệnh và liều dùng các thuốc điều trị .... 25

Bảng 3.1.

Phân bố bệnh nhân theo vùng sinh sống ................................. 37

Bảng 3.2.

Lý do đến khám bệnh ............................................................. 38

Bảng 3.3.

Phân bố các triệu chứng lâm sàng lúc vào viện ....................... 39

Bảng 3.4.

Phân bố các triệu chứng biến dạng xương ............................... 40

Bảng 3.5.

Triệu chứng biến dạng xương theo tuổi .................................. 42

Bảng 3.6.

Phân bố theo tình trạng dinh dưỡng ........................................ 42

Bảng 3.7.

Phân bố tình trạng suy dinh dưỡng ......................................... 43

Bảng 3.8.

Tiền sử bệnh tật ...................................................................... 44

Bảng 3.9.

Nồng độ canxi, phospho, ALP, vitamin D, PTH trong máu .... 46

Bảng 3.10.

Mối tương quan giữa chiều cao đứng/ tuổi và nồng độ phospho máu.. 47

Bảng 3.11.

Phân bố biểu hiện bất thường trên hình ảnh Xquang xương .... 47

Bảng 3.12.

Kết quả điều trị ....................................................................... 50

Bảng 3.13.

Tuổi bắt đầu được điều trị ....................................................... 51

Bảng 3.14.

Thời gian theo dõi điều trị ...................................................... 51

Bảng 3.15.

Sự tuân thủ điều trị sau khi chẩn đoán xác định ...................... 52

Bảng 3.16.

Sự ảnh hưởng của thời gian theo dõi điều trị ........................... 53

Bảng 3.17.

Sự ảnh hưởng của tuổi bắt đầu điều trị .................................... 53

Bảng 3.18.

Sự ảnh hưởng của sự tuân thủ điều trị ..................................... 54

DANH MỤC BIỀU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi ......................................... 36
Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân theo giới ................................................... 37
Biểu đồ 3.3. Phân bố bệnh nhân vào nhập viện theo tháng trong năm ......... 38
Biểu đồ 3.4. Tiền sử nuôi dưỡng ................................................................. 43
Biểu đồ 3.5. Tiền sử phát triển vận động .................................................... 44


DANH MỤC HÌNH
Hình 3.1. Dấu hiệu biến dạng xương của 2 chị em: Trần Thị Ngọc A - 16
tuổi (A) và Trần Thị Ánh Nh - 8 tuổi (B) ................................ 41
Hình 3.2. Phả hệ của bệnh nhân Lý A H - 6 tuổi và Lý A M - 4 tuổi .......... 45
Hình 3.3. Phả hệ của bệnh nhân Trần Thị Ngọc A - 16 tuổi và Trần Thị Ánh
Nh – 8 tuổi.................................................................................. 45
Hình 3.4.

Hình ảnh điểm cốt hóa nham nhở, đầu xương to bè ở trẻ trai 6 tuổi....... 48

Hình 3.5. Hình ảnh loãng xương, mất chất vôi ở trẻ gái 4 tuổi, .................. 48
Hình 3.6. Hình ảnh xương chi dưới cong, loãng xương ở trẻ trai 4 tuổi ...... 49
Hình 3.7. Hình ảnh biến dạng xương lồng ngực ở trẻ gái 16 tuổi, .............. 49
Hình 3.8. Hình ảnh Xquang xương tốt sau điều trị của bệnh nhân nữ 21
tháng, (A) và nữ 18 tháng (B) ..................................................... 50
Hình 3.9. Hình ảnh biến dạng xương của trẻ nữ lúc 19 tháng tuổi và 8 tuổi,
bỏ điều trị ................................................................................... 52


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Còi xương kháng vitamin D là một nhóm bệnh gây loạn dưỡng xương
do nhiều nguyên nhân gây nên, bệnh thường xuất hiện muộn và điều trị bằng
vitamin D2 liều thông thường không kết quả [1], [2].
Còi xương là bệnh hay gặp và được phát hiện từ rất lâu (khoảng 100 năm
sau công nguyên). Bệnh còi xương kháng vitamin D tuy không nhiều nhưng
không phải là quá hiếm [3]. Tần xuất mắc bệnh còi xương kháng vitamin D vào
khoảng 1/20.000 [3].
Còi xương kháng vitamin D có nhiều thể bệnh, có thể gặp từ nhẹ đến
nặng. Đặc biệt, từ khi tìm ra vitamin D và hiểu rõ được bản chất, sự chuyển
hoá vitamin D trong cơ thể, việc ứng dụng vitamin D để điều trị cũng như
phòng bệnh còi xương cho trẻ đã làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc bệnh, nhất là
các thể bệnh nặng [4], [5], [6]. Thể bệnh nặng biểu hiện rối loạn quá trình
khoáng hóa, hậu quả để lại di chứng nặng nề như biến dạng xương nặng,
cân nặng và chiều cao thấp, sẽ ảnh hưởng đến khả năng lao động, học tập
và thẩm mỹ của trẻ [3], [7], [8]. Nhận thức được vấn đề này, đã có nhiều
nghiên cứu và thấy rằng nếu trẻ được phát hiện sớm, điều trị đúng, kịp thời
sẽ hạn chế biến dạng xương, cân nặng và chiều cao phát triển tương đối tốt,
đặc biệt trẻ học tập, lao động và hòa nhập cộng đồng tốt hơn [8], [9], [10].
Ở nước ta, trong thập niên 80 của thế kỷ XX có một số công trình
nghiên cứu về nguyên nhân, lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị bệnh còi
xương kháng vitamin D bằng vitamin D2 liều cao của các tác giả Lê Nam
Trà và Lê Thị Hoà. Năm 2002, Nguyễn Thị Hồng Thanh đã có nghiên cứu
về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị bệnh còi xương kháng
vitamin D bằng vitamin D2 và 1,25-(OH)2-D.


2

Cho đến nay, nghiên cứu về bệnh còi xương kháng vitamin D còn ít.
Đặc biệt là đánh giá kết quả điều trị và một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả
điều trị bệnh còn chưa được quan tâm nghiên cứu.
Chính vì vậy, chúng tôi nghiên cứu đề tài này với 2 mục tiêu:
1.

Mô tả đặc điểm dịch tễ học lâm sàng bệnh còi xương kháng vitamin
D tại bệnh viện Nhi Trung ương.

2.

Kết quả điều trị bệnh còi xương kháng vitamin D ở trẻ em.


3

Chƣơng 1
TỔNG QUAN
1.1. Một số thuật ngữ
1.1.1. Bệnh còi xương thiếu vitamin D
Bệnh còi xương thiếu vitamin D hay còn gọi là còi xương dinh dưỡng là
bệnh còi xương do ăn uống và thiếu ánh sáng, gồm thể còi xương ở trẻ sơ sinh; thể
ở trẻ bú mẹ; thể muộn; Thiếu vitamin D do rối loạn hấp thụ, như các bệnh kém
hấp thụ (còn gọi là bệnh còi xương đường ruột) hoặc do tắc mật [1], [2].
1.1.2. Bệnh còi xương kháng vitamin D
Còi xương kháng vitamin D là một nhóm bệnh gây loạn dưỡng xương
do nhiều nguyên nhân gây nên, bệnh thường xuất hiện muộn và điều trị bằng
vitamin D2 liều thông thường không kết quả [1], [2].
1.1.3. Còi xương kháng vitamin D hạ phospho máu có tính chất gia đình
(còi xương kháng vitamin D)

Là một hội chứng lâm sàng, sinh học của rất nhiều bệnh lý khác nhau
về mặt sinh bệnh học và di truyền học. Triệu chứng lâm sàng biểu hiện còi
xương nặng, hạ phospho máu nặng, tăng phospho niệu, enzym phosphatase
kiềm tăng. Nguyên nhân do tổn thương ống thận, gây đái tháo PO 4. Bệnh
thường gặp là di truyền trội có liên quan đến nhiễm sắc thể X [3], [5], [12].
1.1.4. Bệnh còi xương phụ thuộc vitamin D
Đây là nhóm bệnh do rối loạn chuyển hóa vitamin D tiên phát. Có hai
type, type I và II, nguyên nhân đều là di truyền lặn, nhiễm sắc thể thường. Sự
kháng vitamin D thể hiện ở chỗ có một số bệnh nhân được điều trị khỏi hoàn
toàn bằng liều cao vitamin D. Tuy nhiên, sau khi ngừng điều trị vitamin D


4

một thời gian thì bệnh tái phát trở lại. Do vậy một số tác giả gọi bệnh này là
bệnh còi xương phụ thuộc vitamin D, còi xương kháng vitamin D của Prader,
còi xương di truyền giả thiếu vitamin D …[3], [13].
1.2. Lịch sử nghiên cứu bệnh còi xƣơng kháng vitamin D
1.2.1. Lịch sử nghiên cứu
Còi xương là một bệnh thường gặp ở trẻ em và đã được biết đến từ lâu
[3]. Khoảng 100 năm sau công nguyên, Sormus đã có những mô tả đầu tiên
về còi xương và cho đây là bệnh của người sống ở thành phố [5].
Năm 1972 Deluca và cộng sự tổng hợp được 1,25-dihydroxyvitamin D
(1,25-(OH)2-D). Năm 1973, Holick và cộng sự tổng hợp được 1-αdihydroxyvitamin D. Từ đó cho tới nay, có nhiều công trình nghiên cứu về
cấu trúc hóa học cũng như tác dụng sinh học của các chất chuyển hóa của
vitamin D trong bệnh còi xương [14], [15]. Tuy nhiên, vào những năm 30 của
thế kỷ XX, người ta lại nhận thấy ở một số trẻ, mặc dầu được điều trị bằng
vitamin D nhưng bệnh còi xương vẫn tiến triển. Những công trình đầu tiên về
còi xương kháng vitamin D đã được Bornschauer, Stearns, Wilson, Shelling,
Mc Cune và Halberstman công bố, nhưng còn có tính chất lẻ tẻ từng trường

hợp [5], [16]. Cho đến năm 1937, khi Albright, Butler và Bloomberg công bố
về bệnh còi xương giảm phospho có tính chất gia đình, thì thuật ngữ bệnh còi
xương kháng vitamin D mới được dùng rộng rãi. Cũng trong thời gian này,
một loạt các nghiên cứu của Van Crefeld, Arons (1957), Salter (1958), Royer
(1960) đã nêu ra một loại còi xương khác với còi xương kháng vitamin D
giảm phospho máu có tính chất gia đình, bởi các triệu chứng lâm sàng, sinh
học cũng như đáp ứng điều trị. Nhờ nghiên cứu của Prader, Illig và Heierli
(1961) mà còi xương giả thiếu vitamin D có tính chất gia đình được xác định
rõ như là một dạng mới của còi xương kháng vitamin D có tính chất gia đình.


5

Rối loạn chức năng các bộ phận trong bệnh còi xương cũng được Flechter
(1910), Apert (1928), Detoni (1933), Debre (1934), Fanconi (1936), Albright
(1935), Lowe (1952) nghiên cứu và các tác giả cho rằng, nguyên nhân các
bệnh còi xương kháng vitamin D là do bộ phận đích không cảm thụ hoặc
kháng lại vitamin D. Vì vậy, một số thuật ngữ khác dùng để chỉ các bệnh còi
xương kháng vitamin D như còi xương thận, còi xương ruột, còi xương mật ra
đời. Sau này nhờ những thành tựu nghiên cứu về chuyển hóa vitamin D mà
nhiều cơ chế bệnh sinh của các bệnh còi xương, đặc biệt là nhóm còi xương
kháng vitamin D đã được sáng tỏ [8], [17], [18].
1.2.2. Một số nghiên cứu bệnh còi xương kháng vitamin D
1.2.2.1. Ở Việt Nam
Năm 1981, Lê Nam Trà và Lê Thị Hòa [8], khi nghiên cứu về
nguyên nhân, lâm sàng và điều trị qua 20 bệnh án còi xương kháng vitamin
D. Kết quả cho thấy không có sự khác biệt giữa nam và nữ, tuổi trung bình
49,9 ± 24,89 tháng, lâm sàng có biểu hiện biến đổi xương rõ rệt đặc biệt là
chi dưới và sự chậm lớn, cận lâm sàng thấy có dấu hiệu giảm phospho máu
và tăng enzym phosphatase kiềm, ngoài ra thường có tình trạng nhiễm toan

chuyển hóa nhẹ. Không tìm thấy nguyên nhân rõ rệt, hầu hết chỉ gặp tản phát.
Điều trị với vitamin D2 liều cao kéo dài trong nhiều tháng tối thiểu trên 6 tháng
có thể điều trị khỏi bệnh hoàn toàn hay một phần.
Năm 2002, Nguyễn Thị Hồng Thanh khi nghiên cứu về đặc điểm lâm
sàng và cận lâm sàng của trẻ còi xương kháng vitamin D [4], thấy bệnh
xuất hiện nhiều ở trẻ 2-3 tuổi, với các biến dạng xương nặng nề đặc biệt là
xương chi và lồng ngực. Bệnh ảnh hưởng rất lớn đến sự phát triển thể chất
và vận động của trẻ, có 89,7% trẻ SDD thể còi cọc, 70,7% trẻ SDD thể nhẹ
cân. 36,2% trẻ có tiền sử gia đình với 2 hoặc 3 thế hệ bị bệnh. Đặc điểm


6

cận lâm sàng có nồng độ canxi, phospho máu giảm, phosphatase kiềm tăng
rất cao, hầu hết các bệnh nhân đều thấy có hình ảnh còi xương điển hình
trên phim xquang. Kết quả điều trị tốt còn thấp 22,4%. Thời gian điều trị
ngắn trung bình là 12,25%. Sự tuân thủ điều trị còn chưa tốt, điều trị liên
tục sau khi chẩn đoán xác định chỉ có 25,9%. Khi so sánh kết quả điều trị
giữa 2 nhóm dùng vitamin D 2 liều cao và 1,25-(OH)2-D thì thấy trẻ dùng
1,25-(OH)2-D có sự phục hồi xương tốt hơn.
1.2.2.2. Trên thế giới
Nghiên cứu của Beck Nielsen 2009 tại Đan Mạch [28] nghiên cứu
trên 59 trẻ còi xương hạ phospho máu: 47 trẻ có tiền sử gia đình (nam/nữ là
16/31), 12 trẻ không có tiền sử gia đình (nam/nữ là 4/8). Kết quả điều trị
cho thấy cải thiện chiều cao đứng, chiều cao ngồi có ý nghĩa. Phẫu thuật
xương chi dưới cho 18 (47%) ở người lớn và 5 (24%) trẻ em. 4 bệnh nhân
hạn chế vận động nghiêm trọng nhưng đều trên 40 tuổi, không nhận thấy
trường hợp nào ở trẻ em. Tiền sử gãy một hoặc nhiều xương ở 7 (18%)
người lớn và 1 (5%) ở trẻ em. Gen PHEX đã được tìm thấy chiếm 83% và
đã xác định thêm một gen mới ở trẻ em là DMP1.

Năm 2014, tại Pháp đã có một nghiên cứu của Agnefs Linglart và
cộng sự [38] theo dõi quá trình điều trị bệnh còi xương hạ phospho máu từ
tuổi ấu thơ đến tuổi trưởng thành. Kết quả cho thấy ngoài đột biến gen
PHEX còn có các gen khác như DMP1, ENPP1, FGF23… việc tìm ra các
gen khác gây bệnh đã mở ra một tương lai mới cho điều trị cũng như tư vấn
di truyền nhằm hạn chế tỷ lệ bệnh.


7

1.3. Tổng quan về chất khoáng và xƣơng
1.3.1. Chuyển hóa xương
1.3.1.1. Các tế bào xương
Xương được cấu thành từ 4 loại tế bào chính: tế bào tạo xương
(osteoblast), tế bào hủy xương (osteoclast), cốt bào (ostocyte), và tế bào liên
kết (lining cells) [15], [19]. Ở điều kiện bình thường, tế bào hủy xương và tế
bào tạo xương hoạt động song song với mức độ tương đương, tín hiệu của tế
bào này ảnh hưởng đến loại tế bào kia.
1.3.1.2. Quá trình chu chuyển xương
Quá trình tạo hình xương: Là quá trình chu chuyển xương diễn ra lúc
còn nhỏ (tuổi vị thành niên). Kết quả của quá trình này là tạo chiều dài và tạo
hình dạng cho xương. Quá trình này xảy ra trên bề mặt xương, trong đó sự tạo
và phân hủy xương xảy ra một cách độc lập [15].
Quá trình tái cấu trúc xương: Bộ xương liên tục sửa chữa và đổi
mới trong quá trình tái cấu trúc xương, xảy ra theo trình tự 4 bước: khởi
động, phân hủy, tạm dừng và tạo xương [15]. Quá trình tái cấu trúc xương
diễn ra suốt cuộc đời và theo chu kỳ. Một chu kỳ này kéo dài từ 6 đến 9
tháng. Thời kỳ trưởng thành (trên 30 tuổi) xương được thay thế theo chu kỳ
khoảng 10 năm/ lần.
Xương cần những chất dinh dưỡng như canxi, phospho, magie, và

vitamin D để xây dựng mô xương [15], [20]. Một hệ thống phức tạp gồm các
hormon đảm bảo sự cung cấp các chất khoáng cần thiết trong nhiều trường
hợp khác nhau. Những hormon này hoạt động không chỉ trên xương mà còn
trên các mô khác (ruột, thận) để cung cấp các yếu tố cần thiết cho cơ thể.
1.3.2. Canxi
Canxi là cation phổ biến nhất trong cơ thể. Canxi tự do là dạng hoạt
động sinh lý của canxi. Nồng độ canxi trong máu được điều hòa chặt chẽ bởi


8

parathyroid hormon (PTH) và vitamin D3. Do canxi gắn vào vị trí tích điện âm
của protein nên quá trình gắn này phụ thuộc vào pH của huyết tương [15], [19],
[21]. Canxi phức hợp, chiếm khoảng 10%, gắn với những chất anion vô cơ.
Về sinh lý, bộ xương là nguồn cung cấp chính canxi cho cả khu vực nội
bào và ngoại bào. Canxi nội bào có vai trò quyết định trong nhiều chức năng
sinh lý, bao bồm: co cơ, bài tiết hormon, chuyển hóa glycogen và phân chia tế
bào. Canxi ngoại bào duy trì tính ổn định của canxi nội bào, quá trình khoáng
hóa xương, đông máu và điện thế màng tế bào. Canxi giúp ổn định màng bào
tương, ảnh hưởng đến tính thấm và tính kích thích màng. Giảm nồng độ canxi
máu tự do gây ra tăng kích thích thần kinh cơ và co giật.
Hạ canxi máu có thể gặp trong bệnh suy thận mạn, giảm protein máu
đặc biệt giảm albumin, tăng phospho máu ... Một số nguyên nhân hạ canxi
máu cấp như bù khoáng nhanh sau phẫu thuật, điều trị cường giáp hoặc điều
trị u máu. Đặc điểm lâm sàng, canxi máu giảm gây sự kích thích thần kinh cơ,
trên lâm sàng bệnh nhân biểu hiện có thể co giật, tetani, nặng có thể rối loạn
nhịp tim, ngừng tim, suy tim. Nguyên nhân tăng canxi máu có thể do: tăng
hấp thu ở thận (ngộ độc vitamin D), tăng giữ canxi ở thận (dùng thuốc lợi tiểu
thiazide), tăng hấp thu của xương hoặc kết hợp nhiều cơ chế (cường cận giáp
nguyên phát). Triệu chứng của tăng canxi máu không đặc hiệu, bao gồm mệt

mỏi, yếu cơ với tăng canxi máu nhẹ, mất tập trung, trầm cảm khi mức độ tăng
canxi máu cao hơn.
1.3.3. Phospho
Phospho của cơ thể gồm hợp chất phospho vô cơ và hữu cơ [15].
Phospho có nhiều chức năng, nhưng nó đóng vai trò quan trọng trong sự hình
thành và phát triển của xương ở thời thơ ấu và giúp duy trì độ cứng của xương
của tuổi trưởng thành. Phospho vô cơ là thành phần chính của hydroxyapatit
của xương, do đó đóng vai trò quan trọng trong nâng đỡ cơ thể và cung cấp
phospho cho các khoang nội bào và ngoại bào.


9

Nồng độ phospho được kiểm soát chính bởi thận [15], [19]. Thận bình
thường bài tiết phospho theo nước tiểu và sẽ hấp thu trở lại tuần hoàn máu khi
cần thiết. Tuy nhiên ở những bệnh nhân còi xương hạ phospho máu, thận
không thể tái hấp thu phospho hiệu quả và quá nhiều phospho bị thải ra ngoài
theo nước tiểu. Vì thế, nồng độ phospho máu không đủ để duy trì và phát
triển xương bình thường.
Trên lâm sàng có thể gặp hạ phospho máu. Biểu hiện lâm sàng của hạ
phospho máu phụ thuộc vào mức độ thiếu hụt phospho. Hạ phospho mức độ
trung bình (0,48-0,77mmol/l) thường không có biểu hiện lâm sàng. Khi nồng
độ thấp hơn 0,48mmol/l có thể có biểu hiện lâm sàng. Bởi vì phospho cần để
hình thành ATP, thủy phân glucose và chức năng tế bào bị ảnh hưởng bởi
nồng độ phospho thấp. Nhược cơ, suy hô hấp cấp và giảm cung lượng tim có
thể xảy ra trong tình trạng hạ phospho máu. Ở mức độ phospho máu rất thấp,
dưới 0,32mmol/l, globin niệu có thể xảy ra. Hạ phospho máu nặng
<0,16mmol/l có thể gây ra tan máu. Rối loạn tinh thần và hôn mê có thể đến
sau thiếu ATP và thiếu oxy mô. Nếu hạ phospho mạn tính, quá trình khoáng
hóa xương bị suy giảm dẫn tới bệnh còi xương ở trẻ em và loãng xương ở

người trưởng thành.
1.3.4. Các hormon điều hòa chuyển hóa chất khoáng và xương
PTH và 1,25-hydroxyvitaminD là những hormon chủ yếu điều hòa
chuyển hóa xương và chất khoáng.
1.3.4.1. Vitamin D
 Nguồn gốc của vitamin D trong cơ thể
- Vitamin D là một nhóm của các tiền hormon tan trong dầu. Một số
dạng của vitamin D đã được phát hiện.
Vitamin D1: Phức hợp phân tử của ergocalciferol với lumisterol, 1:1
Vitamin D2: Ergocalciferol (sản xuất từ ergosterol)


10

Vitamin D3: Cholecalciferol (sản xuất từ 7-dehydrocholesterol trong
da). Vitamin D4: 22-dihydroergocalciferol
Vitamin D5: Sitocalciferol (sản xuất từ 7-dehydrositosterol)
Hai dạng chính là vitamin D2 (ergocalciferol) và vitamin D3 (hoặc
cholecalciferol) được gọi chung là calciferol [15], [19], [22].
- Vitamin D thu được từ những nguồn sau:
+ Cơ thể tổng hợp vitamin D3 từ chất 7 dehydrocholesterol ở dưới da
dưới tác dụng quang hóa của tia cực tím trong ánh sáng mặt trời.
+ Trong thức ăn và các chất bổ sung dưới dạng vitamin D hoặc tiền
vitamin D.
+ Ngoài ra, ở trẻ nhũ nhi có lượng vitamin D dự trữ trong thời kỳ bào thai.
- Nhu cầu hàng ngày của vitamin D
Nhu cầu vitamin D cho trẻ đẻ non và đủ tháng vào khoảng 100-400
IU/ngày. Tuổi càng tăng thì nhu cầu vitamin D càng thấp nhưng phụ nữ khi
mang thai và cho con bú có thể tăng lên 200 IU/ngày [1].
 Chuyển hóa của vitamin D trong cơ thể

Vitamin D là một tiền hormon, có nghĩa là tự nó không có hoạt tính
hormon [15]. Nhưng sau hai phản ứng hydroxy hóa vitamin D được chuyển
thành 1,25-dihydroxycholecalciferol là dạng có hoạt tính hormon của vitamin
D tìm thấy trong cơ thể thông qua một cơ chế tổng hợp được điều hòa chặt
chẽ [19], [22].
- Sự sản xuất ở trong da: Vitamin D3 được sản xuất bằng cách quang
hóa trong da từ 7-dehydrocholesterol.
- Cơ chế tổng hợp:
Vitamin D được hydroxyl hóa ở vị trí C25 xẩy ra chủ yếu ở microsome
gan để tạo thành 25-OH-D và ở ruột, thận. Sau khi tạo thành ở gan, 25-OH-D
gắn với protein vận chuyển tới thận để hydroxyl hóa thêm hoặc ở vị trí C1


11

hoặc C24 để tạo thành 1,25-(OH)2-D hoặc 24,25-(OH)2-D. Yếu tố điều hòa
sinh tổng hợp 1,25-(OH)2-D chính là nồng độ của nó, nồng độ canxi, phospho
và hormon cận giáp trạng trong huyết thanh. Khi canxi máu giảm, tuyến cận
giáp bị kích thích tiết ra nhiều PTH, PTH kích thích hoạt tính enzym 1,αhydroxylase ở thận làm tăng tổng hợp 1,25-(OH)2-D do đó làm tăng hấp thu
canxi ở ruột và huy động canxi ở xương vào máu. Khi canxi máu tăng, lại ức
chế bài tiết PTH, do đó làm giảm tổng hợp 1,25-(OH)2-D. Giảm phospho máu
sẽ kích thích enzym 1,α-hydroxylase. Một số chất như prolactin, GH,
oestrogen, glucocorticoid, insulin và calcitonin cũng kích thích tổng hợp 1,25(OH)2-D. Sau khi được tổng hợp, 1,25-(OH)2-D được giải phóng vào hệ tuần
hoàn và bằng cách gắn với một protein mang trong huyết tương, protein gắn
vitamin D, nó được chuyển tới các cơ quan đích. 1,25-(OH)2-D thể hiện tác
dụng sinh học của nó bằng các gắn với receptor của vitamin D (VDR), thường
ở trong nhân của tế bào đích. Sự kết hợp của 1, 25-(OH)2 –D với VDR cho
phép VDR hoạt động như một yếu tố phiên mã điều hòa gen tổng hợp các
protein vận chuyển liên quan đến quá trình hấp thụ vitamin D ở ruột [23].
- Hấp thu canxi ở ruột và cân bằng canxi

Ở trẻ em, sự điều hòa tổng hợp 1,25-(OH)2-D này ít chặt chẽ hơn với
người lớn. 1,25-(OH)2-D cũng tham gia điều hòa 1,α-hydroxylase. 1,25-(OH)2D cũng ảnh hưởng đến chuyển hóa 25-OH-D ở thận bằng giảm hoạt động 1,αhydroxylase và tăng chuyển hóa 24R,25-dihydroxy vitamin D [24, 25 (OH)2D].
24,25 (OH)2D là chất chuyển hóa lưu hành của 25-OH-D và cũng là chất nền
cho 1,α-hydroxylase ở thận để chuyển thành 1α,24,25-trihydroxyvitamin D
[1,24,25 (OH)3D]. Thận cũng chuyển hóa 25-OH-D thành 25,26 dihydroxyvitamin
D [25,26 (OH)2D], rồi 25,26 (OH)2D cũng được chuyển hóa ở thận thành
1α,25,26-trihydroxyvitamin D [1,25,26(OH)3D] [15].


12

- Bài tiết vitamin D
Vitamin D và các chất chuyển hóa của nó được bài tiết chủ yếu qua
đường mật vào ruột và được tái hấp thu tại ruột.
 Vai trò sinh học của vitamin D
- Vai trò sinh học của vitamin D đối với chuyển hóa canxi, phospho
trong cơ thể:
1, 25-(OH)2 –D đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì hoạt động của
một số cơ quan. Tuy nhiên vai trò chính của nó là tăng canxi máu bằng cách
tăng hấp thụ canxi tại ruột, tăng tái hấp thụ canxi tại thận, cho phép sự khoáng
hóa bình thường của xương và ngăn chặn các cơn tetani hạ canxi [15], [19]. Nó
cũng cần thiết đối với sự phát triển xương và tái tạo (remodeling) xương bởi
các tạo cốt bào và hủy cốt bào.
+ Vai trò của 1,25-(OH)2-D tại ruột: Chức năng hormon chính của 1,25(OH)2-D là kích thích vận chuyển canxi và phospho từ ruột vào máu. Quá trình
hấp thu canxi tích cực xảy ra suốt chiều dài của ruột nhưng chủ yếu ở tá tràng.
1,25-(OH)2-D cũng kích thích sự hấp thụ phospho tại ruột nhưng kém hơn
canxi rất nhiều. Cho nên khi thiếu vitamin D hoặc rối loạn chuyển hóa vitamin
D như trong suy thận mãn tính thì sự hấp thụ phospho tại ruột vẫn bình thường
trong khi sự hấp thụ canxi gần như bị ngừng lại. 1,25-(OH)2-D có tác dụng làm
tăng tổng hợp protein vận chuyển canxi, tăng sự tổng hợp enzym Ca++.

+ Vai trò của 1,25-(OH)2-D tại xương: 1,25-(OH)2-D tham gia tiêu hủy
xương cùng với tác dụng của PTH. Quá trình tiêu xương làm giải phóng ra
canxi, phospho đi vào dịch tế bào.
Trong xương, 1,25-(OH)2-D làm tăng hoạt động của các tế bào giống
hủy cốt bào và ức chế hoạt động của các tế bào giống tạo cốt bào. Sự huy
động canxi từ xương cần có tác dụng của PTH. Các tạo cốt bào có các
receptor 1,25-(OH)2-D và 1,25-(OH)2-D làm cho các tạo cốt bào có thể thay


13

đổi hình dạng, tổng hợp protein và bài tiết prostaglandin… Các hủy cốt bào
không có receptor 1,25-(OH)2-D và không nhạy cảm với 1,25-(OH)2-D khi
bị cô lập ra ngoài cơ thể. Quá trình khoáng hóa của xương không thể thiếu
sự có mặt của vitamin D nhưng cơ chế tác động của nó lên quá trình này còn
chưa rõ ràng.
+ Vai trò của 1,25-(OH)2-D tại thận: 1,25-(OH)2-D có tác dụng kích
thích hydroxy hóa vị trí C24 và ức chế hydroxy hóa vị trí C1của 25-OH-D.
Trong điều kiện sinh lý, vitamin D kích thích tái hấp thu canxi và ức chế tái
hấp thu phospho tại thận thông qua tác dụng của PTH tại ống thận là không
đáng kể. Sự tăng hấp thụ canxi ở ruột và tăng tiêu xương và thậm chí đến mức
tăng canxi niệu trong những trường hợp ngộ độc vitamin D là kết quả tác
dụng của vitamin D lên ruột và xương chứ không phải tác động lên thận. Như
vậy 1,25-(OH)2-D có vai trò rất quan trọng trong việc duy trì canxi của cơ thể.
Vai trò của vitamin D trong điều hòa miễn dịch: Có tác dụng chống tăng sinh,
tăng cường biệt hóa và điều hòa chức năng miễn dịch bao gồm cả chức năng
tăng cường miễn dịch và ức chế miễn dịch. Hormon vitamin D hoạt động
cũng tăng sự sản xuất cathelicidin, một peptid chống vi sinh vật được sản xuất
trong đại thực bào bị kích thích bởi vi khuẩn, virus và nấm [23].
 Ngộ độc vitamin D

Ngộ độc vitamin D được biết là gây ra huyết áp cao. Các triệu chứng dạ
dày ruột của ngộ độc vitamin D bao gồm chán ăn, buồn nôn và nôn. Tiếp theo
là đái nhiều, khát nhiều, mệt mỏi, kích thích, ngứa và thậm chí suy thận.
Những dấu hiệu của bệnh thận bao gồm tăng mức protein trong nước tiểu, trụ
niệu và cũng có thể tăng tích tụ chất thải trong máu [15]. Ngộ độc vitamin D
được điều trị bằng cách ngừng dùng vitamin D và hạn chế lượng canxi vào.
Nếu ngộ độc nặng, mức canxi máu có thể được giảm nhiều hơn bằng
corticosteroid hoặc biphosphanates.


14

1.3.4.2. Parathyroid Hormon (PTH)
PTH được bài tiết bởi tuyến cận giáp.
- Cấu trúc và chức năng
PTH được tổng hợp dưới dạng tiền chất (pre - prohormon) gồm 115
acid amin. PTH là một peptid thẳng gồm 84 acid amin [24].
Nồng độ canxi tự do trong máu hoặc trong dịch ngoại bào điều hòa quá
trình tổng hợp, bài tiết, chuyển hóa PTH. Recepter ở màng bào tương của tế
bào tuyến giáp rất nhạy cảm với nồng độ canxi tự do, recepter này hoạt hóa
một loạt quá trình nội bào dẫn tới việc giải phóng canxi tự do từ kho dự trữ
bên trong tế bào và mở kênh canxi ở màng tế bào. Tăng canxi từ ngoài tế bào
ức chế tổng hợp và bài tiết PTH, tăng cường chuyển hóa PTH. Mối quan hệ
nghịch đảo giữa PTH và nồng độ canxi tự do luôn tồn tại. Khi nồng độ canxi
máu hạ sẽ kích thích bài tiết PTH. Khi nồng độ canxi còn bằng ½ nồng độ
canxi tối đa thì PTH sẽ được kích thích bài tiết.
Vitamin D3, phospho và magie cũng ảnh hưởng tới tổng hợp và bài tiết
PTH. Vitamin D3 cùng với recepter vitamin D ở tuyến cận giáp làm giảm sự
tổng hợp PTH bằng cách giảm sao chép gen PTH và do đó giảm bài tiết. Tăng
phospho và hạ phospho máu lần lượt làm tăng và giảm tổng hợp, bài tiết PTH.

- Chức năng sinh lý
Ở thận, PTH tăng cường tái hấp thu canxi ở ống thận, đoạn xa và giảm
bài xuất canxi, đồng thời bài xuất phospho và bicarbonat bằng cách ức chế tái
hấp thu ở ống thận, đoạn gần. Sự bài xuất phospho qua nước tiểu do PTH duy
trì hằng định nội môi của những ion - phospho ở dịch ngoài tế bào, và hoạt
động của 25-hydroxylase ở ống thận, do đó kích thích sự chuyển hóa vitamin
D3 thành dẫn xuất 1,25-dihydroxyvitamin D [1,25- (OH)2 D], một chất có tác
dụng làm tăng canxi huyết.


15

Ở ruột, PTH kích thích hấp thu canxi ở ruột, tác dụng này có thể do cơ
chế gián tiếp tác dụng của 1,25-(OH)2 D nói trên.
Ở xương, PTH tăng cường giải phóng canxi từ xương vào dịch
ngoài tế bào.
1.4. Vài nét về enzym phosphatase kiềm
1.4.1. Định nghĩa và nguồn gốc
Phosphatase kiềm (Phosphatases Alkalines - ALP) là enzym để thủy
phân các este phosphoric, rất cần cho chuyển hóa phospho trong cơ thể [15].
Phosphatase kiềm có nhiều ở tổ chức xương (tạo cốt bào), ở gan có ít
hơn và chỉ có một phần nhỏ ở thận, rau thai, biểu mô ruột. Nồng độ
phosphatase kiềm trong huyết thanh bình thường 42-406 U/l.
1.4.2. Tổng hợp
Tại gan, sự ứ mật đã kích thích tổng hợp phosphatase kiềm [20]. Tại
xương, sự hoạt động của enzym này do tạo cốt bào kích thích. Phosphatase
kiềm tăng trong một số trường hợp [25]:
- Sinh lý: Phosphatase kiềm tăng cao sinh lý gặp ở phụ nữ có thai 3
tháng cuối (vì phosphatase kiềm là một isoenzym của rau thai) và ở tuổi thiếu
niên khi hệ xương phát triển mạnh (vì enzym này cũng là một isoenzym của

xương). Phosphatase kiềm tăng cao trong huyết thanh ở thời điểm sơ sinh
nhưng giảm nhanh ngay sau đó. Phosphatase kiềm tăng trở lại trong suốt tuổi
vị thành niên phát triển rồi giảm về bằng mức bình thường ở người lớn vì lúc
này xương ngừng phát triển.
- Bệnh lý: Nồng độ phosphatase kiềm trong huyết thanh tăng cao rõ rệt
nhất (tăng cao gấp 5 lần trị số trung bình), thường gặp nhất trong bệnh ứ mật
trong và ngoài gan, các bệnh về xương như bệnh Paget (bệnh viêm xương
biến dạng), bệnh còi xương. Tăng ít hơn trong ưu năng tuyến cận giáp trạng,
xơ gan. Không tăng trong loãng xương trừ khi loãng xương nặng phải nằm