LUẬN văn CÔNG NGHỆ hóa sản XUẤT CHẤT độn TRONG dược PHẨM BẰNG PHẢN ỨNG THỦY PHÂN CELLULOSE

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA CÔNG NGHỆ
------------

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

SẢN XUẤT CHẤT ĐỘN TRONG
DƯỢC PHẨM BẰNG PHẢN ỨNG
THỦY PHÂN CELLULOSE

CÁN BỘ HƯỚNG DẪN

SINH VIÊN THỰC HIỆN

ThS. Phan Thế Duy

Chử Thị Thanh Vân
MSSV: 2064040
Ngành: Công Nghệ Hóa Học-Khóa 32

Cần Thơ, 11/2010


LỜI CẢM ƠN
Trong suốt quá trình thực hiện đề tài luận văn này, em đã nhận được sự giúp
đỡ rất quí báu về mọi mặt của thầy cô, gia đình và bạn bè. Em muốn gửi lời cảm ơn
đến Thầy hướng dẫn vì sự tận tình chỉ bảo và hỗ trợ về mọi mặt. Tuy Thầy không
dạy chúng em môn học cụ thể nào, nhưng thái độ làm việc nghiêm túc, sự sáng tạo
và nhiệt tình trong công việc của Thầy đã cho chúng em những bài học rất có ý
nghĩa. Em cũng xin gửi lời cảm ơn đến Bộ môn Công Nghệ Hóa Học vì đã tạo mọi

điều kiện tốt nhất về thời gian và thiết bị thí nghiệm. Em cảm ơn bạn bè đã hỗ trợ
trong suốt quá trình thực nghiệm. Em muốn cám ơn gia đình đã tạo mọi điều kiện
về vật chất và động viên tinh thần trong thời gian qua. Một lần nữa em xin cảm ơn
tất cả mọi người đã giúp đỡ em hoàn thành bài tốt nghiệp.

ii


GIỚI THIỆU
Trong sản xuất dược phẩm, bên cạnh dược chất thì tá dược cũng là thành
phần tạo nên chế phẩm thuốc. Vấn đề nghiên cứu tạo ra những chất thay thế tá
dược đắt tiền mà vẫn đảm bảo chất lượng dược phẩm sẽ đem đến nhiều lợi ích.
Microcrystalline cellulose (MCC) là một loại bột trắng, không mùi và trơ về
mặt hóa học. Nhờ có những đặc tính độc đáo như vậy, MCC đã được sử dụng
nhiều năm trong nhiều ngành công nghiệp khác nhau như dược phẩm, mỹ phẩm,
nhựa, thực phẩm,...Nhiều tá dược khác cung cấp nhiều lợi thế và có thể phục vụ
mục đích kép nhưng MCC đã nổi lên như một tá dược đa năng trong nghiên cứu
thuốc mọi thời đại. MCC được sử dụng như là một chất độn, chất làm tan, chất kết
dính, chất bôi trơn, và sử dụng trong nén trực tiếp của hầu hết các loại thuốc. Thời
gian gần đây, các nhà khoa học vật liệu còn khám phá MCC như chất độn xanh
trong sự phát triển các hợp chất polymer thân thiện môi trường. Việc sử dụng
MCC trong sản xuất thuốc có thể tiết kiệm nguyên liệu, vốn, thiết bị, và lao động.
Tuy nhiên, vì các sản phẩm thương mại hiện có giá cao, nên việc nghiên cứu ra
những sản phẩm thay thế tốt sẽ đem lại lợi ích kinh tế và môi trường.
Đề tài luận văn ‘Sản xuất chất độn trong dược phẩm bằng phản ứng thủy
phân cellulose’ với mục đích khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố đến phản ứng thủy
phân tạo MCC, tìm ra điều kiện tối ưu. Bên cạnh đó, sản phẩm MCC tạo ra sẽ
được đánh giá về khả năng đáp ứng làm tá dược độn dùng trong dược phẩm theo
qui trình xây dựng.

iii


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1 Cấu trúc phân tử của cellulose................................................................ 4
Hình 1.2 Vị trí và sắp xếp các microfibril cellulose trong thành tế bào thực vật .... 5
Hình 1.3 Nhớt kế Ostwalt ..................................................................................... 7
Hình 1.4 Sự phụ thuộc độ nhớt rút gọn vào nồng độ ............................................. 8
Hình 1.5 Cấu trúc Microcrystalline Cellulose ..................................................... 14
Hình 1.6 Cơ chế phản ứng thủy phân cellulose ................................................... 21
Hình 1.7 Sơ đồ nhiễu xạ kế tia X ........................................................................ 23
Hình 1.8 Giản đồ nhiễu xạ .................................................................................. 24
Hình 2.1 Qui trình tiến hành thí nghiệm.............................................................. 28
Hình 2.2 Qui trình xác định hàm lượng α-cellulose............................................. 29
Hình 2.3 Qui trình xác định chỉ số DP ................................................................ 30
Hình 2.4 Máy đo pH ........................................................................................... 33
Hình 2.5 Qui trình xác định lượng chất tan trong nước ....................................... 36
Hình 2.6 Máy đo cỡ hạt Microtrac S3500 ........................................................... 37
Hình 3.1 Ảnh hưởng của thời gian phản ứng thủy phân đối với DP .................... 39
Hình 3.2 Ảnh hưởng của nồng độ acid thủy phân đối với DP ............................. 40
Hình 3.3 Ảnh hưởng của tỉ lệ thể tích phản ứng thủy phân đối với DP................ 41
Hình 3.4 Ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng thủy phân đối với DP ..................... 42
Hình 3.5 Phổ nhiễu xạ tia X của mẫu MCC77 .................................................... 44
Hình 3.6 Phổ nhiễu xạ tia X của mẫu MCC133 .................................................. 45
Hình 3.7 Phổ nhiễu xạ tia X của mẫu MCC152 .................................................. 46
Hình 3.8 Phổ nhiễu xạ tia X của mẫu Avicel MCC ............................................. 47
Hình 3.9 Phân bố kích thước hạt mẫu MCC77 .................................................... 52
Hình 3.10 Phân bố kích thước hạt mẫu MCC133 ................................................ 52
Hình 3.11 Phân bố kích thước hạt mẫu MCC152 ................................................ 53
Hình 3.12 Phân bố kích thước hạt mẫu Avicel PH101 ........................................ 53

iv


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Giá trị DP của một số loại cellulose ...................................................... 6
Bảng 1.2: Ứng dụng của MCC ............................................................................. 9
Bảng 1.3: Tiêu chuẩn MCC theo một số dược điển ............................................. 10
Bảng 1.4: Thuộc tính của một số loại MCC thương mại hiện có ......................... 11
Bảng 1.5: Ứng dụng chính của một số loại MCC phổ biến ................................. 20
Bảng 2.1: pH của dung dịch đệm chuẩn ở nhiệt độ khác nhau ............................ 35
Bảng 3.1: Kết quả xác định hàm lượng α-cellulose ............................................. 38
Bảng 3.2: Kết quả nồng độ axit và thể tích nước rửa sau thủy phân .................... 43
Bảng 3.3: Kết quả nồng độ axit và thể tích nước rửa sau thủy phân ................... 44
Bảng 3.4: Tổng hợp kết quả phổ nhiễu xạ tia X .................................................. 49
Bảng 3.5: Giá trị pH của các mẫu ....................................................................... 50
Bảng 3.6: Giá trị độ ẩm của các mẫu .................................................................. 50
Bảng 3.7: Giá trị độ tan trong nước của các mẫu ................................................ 50
Bảng 3.8: Kết quả phân tích kích cỡ hạt của các mẫu ........................................ 53
Bảng 3.9: Tổng hợp kết quả tính chất MCC tạo thành ........................................ 54

v


DANH MỤC NHỮNG TỪ VIẾT TẮT
DP: Degree of Polymerization.
LODP: Level-off Degree of Polymerization.
MCC: Microcrystalline Cellulose.
JP: Japanese Pharmacopeia.
BP: British Pharmacopoeia (dược điển Anh).

USP: The United States Pharmacopeia.
USPNF:The United States Pharmacopeia National Formulary.
PHEur: European Pharmacopeia.
Pa: pascal(s).
pH: the negative logarithm of the hydrogen ion concentration.
ppm: parts per million.
v/v: volume in volume.
v/w: volume in weight.
w/v: weight in volume.
w/w: weight in weight.

vi


MỤC LỤC
Trang
LỜI CẢM ƠN .....................................................................................................ii
GIỚI THIỆU .....................................................................................................iii
DANH MỤC HÌNH ........................................................................................... iv
DANH MỤC BẢNG .......................................................................................... vi
DANH MỤC NHỮNG TỪ VIẾT TẮT ............................................................ vii
CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN
1.1 Một số vấn đề cơ bản về tá dược trong dược phẩm .................................. 1
1.1.1 Một vài khái niệm ...................................................................................... 1
1.1.2 Vai trò, tác dụng và tầm quan trọng của tá dược ........................................ 1
1.1.2.1 Tá dược ảnh hưởng tới sinh khả dụng và hiệu lực điều trị của thuốc....... 1
1.1.2.2 Tá dược ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc......................................... 3
1.1.2.3 Vấn đề độc tính của tá dược .................................................................... 3
1.2 Cellulose ...................................................................................................... 4
1.2.1 Cấu trúc và tính chất cellulose ................................................................... 4

1.2.2 Độ trùng hợp (Degree of polymerization) .................................................. 5
1.2.3 Xác định khối lượng phân tử trung bình qua độ nhớt dung dịch ................. 6
1.2.3.1 Tổng quan ............................................................................................... 6
1.2.3.2 Nguyên tắc .............................................................................................. 6
1.3 Microcrystalline Cellulose (MCC) .............................................................. 8
1.3.1 Giới thiệu về MCC .................................................................................... 8
1.3.1.1

Tên theo một số dược điển ..................................................................... 8

1.3.1.2

Tên khác ................................................................................................ 8

1.3.1.3

Tên hóa học ........................................................................................... 8

1.3.1.4

Công thức tổng quát và khối lượng phân tử ........................................... 8

1.3.1.5

Công thức cấu tạo .................................................................................. 9

1.3.1.6

Phân loại theo chức năng....................................................................... 9

1.3.1.7

Mô tả ..................................................................................................... 9

1.3.1.8 Ứng dụng trong dược phẩm, mỹ phẩm và thực phẩm .............................. 9
1.3.1.9

Tiêu chuẩn MCC theo một số dược điển.............................................. 10

1.3.1.10 Đặc tính ............................................................................................... 11
1.3.1.11 Độ ổn định và điều kiện bảo quản ........................................................ 13
1.3.1.12 Tương kỵ ............................................................................................... 13
1.3.1.13 Phương pháp sản xuất .......................................................................... 13
1.3.1.14 Tính an toàn .......................................................................................... 13
1.3.1.15 Thận trọng khi xử lý .............................................................................. 13
1.3.1.16 Các chất liên quan ................................................................................ 13
1.3.1.17 Bình luận .............................................................................................. 14
1.3.2 Cấu trúc MCC ........................................................................................... 14
1.3.3 Tính chất lý hóa của MCC ......................................................................... 15
1.4 Vai trò của MCC trong dược phẩm ........................................................ 16
1.4.1 Chất độn ................................................................................................... 16
1.4.2 Chất kết dính ............................................................................................ 17
1.4.2.1 Chất kết dính khô .................................................................................... 17
1.4.2.1 Chất kết dính ướt .................................................................................... 15
1.4.3 Chất làm tan rã.......................................................................................... 17
1.4.4 Chất bôi trơn .............................................................................................. 18
1.4.5 Tăng cường cảm quan ............................................................................... 18
1.4.6 Chống trào ngược ..................................................................................... 19
1.5 Thủy phân cellulose .................................................................................. 20

1.6 Những nghiên cứu gần đây....................................................................... 21
1.7 Phương pháp phân tích tinh thể XRD (X-Ray Powder Diffraction) ...... 23
1.7.1 Cấu tạo và nguyên lý hoạt động của nhiễu xạ kế ....................................... 23
1.7.2 Phân tích phổ nhiễu xạ .............................................................................. 24
1.7.2.1 Những đặc trưng của phổ nhiễu xạ tia X ................................................ 24


1.7.2.2 Phổ chuẩn và ứng dụng trong phân tích định tính chất pha ................... 25
1.7.2.3 Phân tích định tính pha, chất ................................................................. 25
Chương 2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THÍ NGHIỆM
2.1 Nội dung nghiên cứu .................................................................................. 27
2.2 Nguyên liệu, hóa chất và thiết bị thí nghiệm ............................................ 27
2.2.1 Nguyên liệu ............................................................................................... 27
2.2.2 Hóa chất .................................................................................................... 27
2.2.3 Thiết bị thí nghiệm .................................................................................... 27
2.3 Phương pháp thực hiện .............................................................................. 27
2.3.1 Các bước tiến hành thí nghiệm ................................................................... 28
2.3.2 Phương pháp xác định hàm lượng α-cellulose ............................................ 29
2.3.3 Phản ứng thủy phân cellulose..................................................................... 30
2.3.4 Phương pháp sấy sản phẩm ........................................................................ 30
2.3.5 Phương pháp xác định độ trùng hợp (DP) .................................................. 30
2.3.6 X-Ray Powder Diffraction (XRD) ............................................................. 31
2.4 Bố trí thí nghiệm ........................................................................................ 32
2.4.1 Khảo sát ảnh hưởng của thời gian phản ứng............................................... 32
2.4.2 Khảo sát ảnh hưởng nồng độ axit ............................................................... 32
2.4.3 Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ thể tích......................................................... 32
2.4.4 Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ ............................................................... 32
2.5 Các tính chất có thể đáp ứng làm tá dược ................................................. 33
2.5.1 pH.............................................................................................................. 33
2.5.1.1 Xác định chỉ số pH.................................................................................. 33

2.5.1.2 Máy đo pH .............................................................................................. 33
2.5.1.3 Phương pháp đo ..................................................................................... 34
2.5.2 Xác định độ ẩm .......................................................................................... 36
2.5.3 Xác định lượng chất tan trong nước ........................................................... 36
2.5.4 Kích cỡ hạt và sự phân bố kích cỡ hạt ........................................................ 37


CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
3.1 Đánh giá nguyên liệu .................................................................................. 38
3.2 Kết quả khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng
thủy phân cellulose .................................................................................... 38
3.2.1 Sự ảnh hưởng của thời gian phản ứng thủy phân đối với DP ...................... 39
3.2.2 Sự ảnh hưởng của nồng độ axit thủy phân đối với DP ................................ 40
3.2.3 Sự ảnh hưởng của tỉ lệ thể tích phản ứng thủy phân đối với DP ................. 41
3.2.4 Sự ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng thủy phân đối với DP ....................... 42
3.2.5 Thể tích nước rửa và nồng độ axit sau thủy phân ....................................... 43
3.3 Các kết quả phân tích và kiểm tra tính chất sản phẩm ............................ 45
3.3.1 Kết quả XRD ............................................................................................ 45
3.3.2 Các tính chất đáp ứng làm tá dược ......................................................... 49
3.3.2.1 pH........................................................................................................... 50
3.3.2.2 Độ ẩm ..................................................................................................... 50
3.3.2.3 Độ tan trong nước ................................................................................... 50
3.3.2.4 Sự phân bố kích cỡ hạt ........................................................................... 51
KẾT LUẬN ....................................................................................................... 56
KIẾN NGHỊ ...................................................................................................... 57
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC BẢNG


Chương 1: Tổng quan

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1 Một số vấn đề cơ bản về tá dược trong dược phẩm[1]
1.1.1 Một vài khái niệm
Dạng thuốc (dạng bào chế - Dosage form) là sản phẩm cuối cùng của quá
trình bào chế, trong đó dược chất được bào chế và trình bày dưới dạng thích hợp để
đảm bảo an toàn và hiệu lực điều trị, thuận tiện cho người dùng, dễ bảo quản và có
giá thành hợp lý.
Trong thực tế, dược chất ít khi được dùng riêng trực tiếp cho người bệnh, bởi
vì riêng một dược chất chưa thể tạo thành dạng thuốc mà phải kết hợp với các tá
dược được nhà bào chế cho thêm vào một cách có chủ định để tạo thành dạng thuốc.
Như vậy, dạng thuốc bao gồm các dược chất và tá dược.
Dược chất (hay hoạt chất) là một chất có hoạt tính (có tác dụng dược lý, có
tác dụng điều trị) được nhà sản xuất sử dụng để sản xuất ra các chế phẩm thuốc.
Tá dược là các chất không có hoạt tính ở lượng sử dụng, được nhà bào chế
cho thêm vào một cách có chủ định để xây dựng công thức chế phẩm thuốc.
Như vậy, dược chất và tá dược đều giữ vai trò là nguyên liệu, là thành phần
tạo nên chế phẩm thuốc.
Nguyên liệu (raw material) là các chất có hoạt tính hoặc không có hoạt tính,
không bị biến đổi hoặc bị biến đổi, được sử dụng vào quá trình bào chế và không
phải tất cả các chất này nhất thiết phải còn lại trong sản phẩm.
1.1.2 Vai trò, tác dụng và tầm quan trọng của tá dược
Tá dược có vai trò, tác dụng và tầm quan trọng rất lớn trong bào chế thuốc:
 Tá dược ảnh hưởng tới sinh khả dụng và hiệu lực điều trị của thuốc.
 Tá dược ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc.
 Độc tính của các tá dược.
1.1.2.1 Tá dược ảnh hưởng tới sinh khả dụng và hiệu lực điều trị của thuốc
Trước khi sinh dược học ra đời và phát triển, người ta thường quan niệm tá
dược là chất trơ về hóa học và dược lý, không ảnh hưởng đến sinh khả dụng và hiệu

lực điều trị của thuốc. Do vậy, người ta lựa chọn, thay thế tùy tiện và tác hại đã xảy
ra mà không thể giải thích được.

SVTH: Chử Thị Thanh Vân

1


Chương 1: Tổng quan

Trước đây người ta coi thuốc là một thứ hàng hóa đơn thuần và cũng chỉ đề
ra những tiêu chí cho thành phẩm thuốc dựa trên tính chất lý hóa như: độ chảy, dộ
nhớt, độ trong, màu sắc, mùi vị, thời gian rã, thời gian biến dạng,...và quan trọng
nhất chỉ là hàm lượng dược chất ở trong chế phẩm. Vì vậy, khi chọn tá dược để lập
công thức bào chế, người ta chỉ chú ý sao cho bào chế được thuốc thành phẩm đạt
các tiêu chuẩn lý hóa mà thôi. Quan niệm hàng hóa đó đã dẫn đến những kết luận
sai lầm cho rằng tác dụng của thuốc chỉ là do dược chất quyết định. Người ta không
thấy được thuốc là một hệ thống lý hóa phức tạp, trong đó có sự liên quan chặt chẽ
và có sự tác động tương hỗ giữa nhiều thành phần (dược chất với dược chất, tá dược
với tá dược, dược chất với tá dược), chịu tác động của nhiều yếu tố (kỹ thuật bào
chế, bao bì, điều kiện bảo quản). Người ta cũng ít quan tâm đến quan hệ hữu cơ
giữa thuốc (một hệ thống hóa lý phức tạp) và người bệnh (một hệ thống sinh học vô
cùng phức tạp).
Ngày nay, từ khi sinh học hình thành và phát triển, coi thuốc là một hệ thống
các thành phần, các yếu tố tương tác với nhau trong dạng thuốc (một hệ thống hóa
lý phức tạp) và sau đó là sự tương tác với cơ thể (một hệ thống sinh học vô cùng
phức tạp) thì sinh dược học là cơ sở lý thuyết và thực hành để giúp chúng ta hiểu
được vị trí, vai trò của tá dược và kỹ thuật bào chế, giải quyết đúng đắn các vấn đề
liên quan đến nghiên cứu thiết kế công thức chế phẩm, xây dựng qui trình sản xuất
và triển khai sản xuất.

Với quan điểm sinh dược học, việc nghiên cứu tác dụng dược lý của bất kỳ
dược chất nào sẽ không có ý nghĩa nếu không có các tá dược tham gia thành phần
công thức để tạo nên một dạng thuốc cụ thể của dược chất được nghiên cứu. Trong
một dạng thuốc, khái niệm dược chất, tá dược và chất phụ là không còn chính xác
nữa. Mà tất cả đều là nguyên liệu, là thành phần của dạng thuốc và mỗi chất có vai
trò cụ thể, tác động tương hỗ với nhau tạo nên dạng thuốc- một hệ thống lý hóa
phức tạp. Nói cách khác, tá dược cần phải được nghiên cứu sử dụng một cách cụ thể
đối với từng dược chất ở một chế phẩm thuốc cụ thể. Bởi vì tá dược ảnh hưởng đến
khả năng giải phóng và hấp thụ dược chất và hiệu lực điều trị của thuốc, nghĩa là
không thể có tá dược chung cho tất cả mọi dược chất, mọi dạng thuốc. Việc sử dụng
các tá dược thiếu cơ sở khoa học có thể dẫn tới việc làm giảm, đảo ngược hay mất
hoàn toàn tác dụng điều trị của dược chất. Điều này xảy ra chủ yếu là vì có sự tương
tác giữa các dược chất, giữa các dược chất với tá dược và giữa tá dược với tá dược
khi bào chế thuốc và cả trong quá trình bảo quản. Cơ sở của tương tác như vậy là lợi
thế cho việc tạo phức và hấp thụ có khả năng làm thay đổi tốc độ và mức hấp thu
dược chất từ dạng thuốc vào cơ thể.

SVTH: Chử Thị Thanh Vân

2


Chương 1: Tổng quan

1.1.2.2 Tá dược ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc
Khi bào chế thuốc, yêu cầu cần đạt được là thuốc phải đảm bảo an toàn và
hiệu lực cho người dùng, nghĩa là thuốc phải đảm bảo chất lượng trong suốt quá
trình bảo quản từ khi xuất xưởng tới khi hết hạn dùng. Xét về mặt kỹ thuật bào chế,
thuốc phải ổn định trong quá trình bảo quản. Thuốc được coi là ổn định khi tất cả
các tiêu chí chất lượng về vật lý, hóa lý, hóa học, vi sinh, độc tính, sinh dược học và

đặc biệt là hiệu lực điều trị không thay đổi hoặc thay đổi trong giới hạn cho phép.
Độ ổn định của thuốc chịu tác động của nhiều loại yếu tố. Các yếu tố cụ thể
khác nhau tùy dạng thuốc, nhưng khái quát có 3 nhóm yếu tố chính sau:
-

Yếu tố nội tại của dạng thuốc (dược chất, tá dược, kỹ thuật bào chế).

-

Bao bì thuốc.

-

Điều kiện bảo quản (nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng,...).

Dưới ảnh hưởng của 3 nhóm yếu tố đã nêu, cụ thể là dưới ảnh hưởng của các
tương tác giữa dược chất với dược chất, dược chất với tá dược, tá dược với tá dược;
ảnh hưởng của kỹ thuật bào chế; ảnh hưởng của tương tác giữa dạng thuốc và bao bì
cũng như khả năng bảo vệ của bao bì khỏi ảnh hưởng của các yếu tố bên ngoài như
nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng,...trong điều kiện bảo quản, thuốc sẽ mất ổn định (hỏng)
và sự mất ổn định được biểu hiện dưới dạng các biến đổi khác nhau như:
-

Biến đổi vật lý.

-

Biến đổi hóa học.

-

Biến đổi về độ nhiễm khuẩn.

-

Biến đổi về độc tính.

-

Biến đổi về sinh khả dụng.

Do vậy, khi nghiên cứu công thức và kỹ thuật bào chế, việc lựa chọn các tá
dược, kỹ thuật bào chế và bao bì phù hợp với từng dược chất và dạng thuốc trong
một dạng thuốc cụ thể để tạo ra chế phẩm có độ ổn định cao là hết sức quan trọng.
Ở đây vai trò, tác dụng của tá dược là vô cùng lớn. Nhiều công trình nghiên cứu
khoa học đã chứng minh điều đó.
1.1.2.3 Vấn đề độc tính của tá dược
Như đã biết, sử dụng tá dược không chỉ tính đến yêu cầu kỹ thuật bào chế,
các tiêu chí lý hóa của dạng thuốc mà phải tính đến độc tính của tá dược. Độc tính
của tá dược được xem xét trên 2 phương diện:

SVTH: Chử Thị Thanh Vân

3


Chương 1: Tổng quan

-

Về mặt hiệu lực điều trị: làm thay đổi hoạt tính của dược chất và sinh khả
dụng của thuốc, dẫn tới thay đổi hiệu lực điều trị.

-

Về mặt sinh lý: có độc tính, khả năng gây đột biến gen và ung thư...

1.2 Cellulose[3]
1.2.1 Cấu trúc và tính chất cellulose
Cellulose (tiếng Việt phiên âm và viết xenlulo, xenlulozơ, xenluloza hoặc
xenlulô) là hợp chất cao phân tử được cấu tạo từ các liên kết các mắt xích β-DGlucose, có công thức cấu tạo là (C6H10O5)n hay [C6H7O2(OH)3]n trong đó n có thể
nằm trong khoảng 5000-14000. Những chuỗi cellulose tuyến tính được bó lại với
nhau như microfibril xoắn trong thành tế bào thực vật.

Hình 1.1 Cấu trúc phân tử của cellulose
(Nguồn: Comprehensive Cellulose Chemistry, Volume 1: Fundamentals and
Analytical Methods)
Cellulose là một hợp chất hữu cơ phổ biến nhất trên trái đất. Khoảng 33%
trong các loài thực vật là cellulose (cellulose trong bông vải là 90% và trong gỗ là
40-50%).
Nhiều tính chất của cellulose phụ thuộc vào độ dài chuỗi hoặc mức độ trùng
hợp số lượng các đơn vị glucose tạo thành một phân tử polymer. Cellulose từ bột gỗ
có chiều dài chuỗi điển hình khoảng 300 đến 1700 đơn vị; bông và sợi thực vật khác
cũng như cellulose vi khuẩn có chiều dài chuỗi khác nhau, khoảng từ 800 đến
10.000 đơn vị. Cellulose có nguồn gốc từ thực vật thường bị nhiễm hemicellulose,
lignin, pectin và các chất khác.
Cellulose được hòa tan trong cupriethylenediamine (CED),
cadmiumethylenediamine (Cadoxen), N-methylmorpholine N-oxide và lithium
chloride/dimethylformamide. Cho một vật liệu có chứa cellulose, phần carbohydrate
không hòa tan trong NaOH 17,5% ở 20°C là α-cellulose.

SVTH: Chử Thị Thanh Vân

4


Chương 1: Tổng quan

Trái ngược với cellulose, hemicellulose có nguồn gốc từ một số loại đường
như glucose, đặc biệt là xylose và còn bao gồm cả mannose, galactose, rhamnose và
arabinose. Hemicellulose bao gồm các chuỗi ngắn hơn, khoảng 200 đơn vị glucose.
Hơn nữa, hemixenluloza là nhánh, trong khi cellulose là cành.

Hình 1.2 Vị trí và sắp xếp các microfibril cellulose trong thành tế bào thực vật
( Nguồn: />Cellulose được sử dụng để tạo ra nước hòa tan chất kết dính, chất kết dính
như là cellulose methyl và carboxymethyl cellulose được sử dụng trong nền dán.
Microcrystalline cellulose và cellulose bột được sử dụng làm chất độn trong thuốc
dạng viên, chất làm đặc và ổn định trong thực phẩm chế biến.
1.2.2 Độ trùng hợp (Degree of Polymerization_DP)
Kích thước phân tử của cellulose có thể được xác định bởi mức độ trùng hơp
trung bình của nó (DP). Các giá trị của DP của các mẫu cellulose rất khác nhau,
tùy thuộc vào nguồn gốc và sự tiền xử lý. Giá trị DP của một số loại cellulose tự
nhiên và tái sinh được trình bày trong Bảng 1.1.

SVTH: Chử Thị Thanh Vân

5


Chương 1: Tổng quan

Bảng 1.1: Giá trị DP của một số loại cellulose
Nguyên liệu

DP

Cotton tự nhiên

12000

Bông linter tẩy trắng

800-1800

Bột gỗ

600-1200

Sợi cellulose nhân tạo

250-500

Bột cellulose (do thủy phân một phần và tan rã cơ học)

100-200

(Nguồn: Comprehensive Cellulose Chemistry, Volume 1: Fundamentals and
Analytical Methods)

1.2.3 Xác định khối lượng phân tử trung bình qua độ nhớt dung dịch[2]
1.2.3.1

Tổng quan
Khi hòa tan polymer trong dung môi, polymer sẽ làm cho độ nhớt của dung
dịch tăng lên một cách đáng kể. Nguyên nhân của việc tăng độ nhớt chủ yếu
là do thể tích thủy động của polymer rất lớn làm cho các phân tử của dung
môi không còn không gian chuyển động một cách tự do (ngoài ra trong một
số trường hợp còn tương tác giữa polyme và dung môi).
Thực nghiệm cho thấy độ nhớt tỷ lệ thuận với chiều dài của mạch phân tử
polyme, mạch phân tử càng dài thì độ nhớt càng tăng khi có cùng một nồng
độ.
Độ nhớt là một đại lượng đặc trưng cho dung dịch polymer. Tùy theo dung
môi tốt, xấu, độ nhớt của dung dịch cũng có thay đổi tuy nhiên độ nhớt riêng
lại liên hệ với khối lượng phân tử trung bình của polymer.

1.2.3.2

Nguyên tắc

Một trong những ứng dụng của dung dịch polymer là mối liên quan của độ
nhớt với khối lượng phân tử trung bình. Nguyên tắc đo và mối quan hệ độ nhớt,
khối lượng phân tử trung bình như sau:
+ Pha nhiều nồng độ dung dịch của polymer cần xác định khối lượng phân tử
trung bình với một loại dung môi xác định.

SVTH: Chử Thị Thanh Vân

6


Chương 1: Tổng quan

+ Lần lượt đo thời gian cần thiết để một thể tích xác định đi từ vạch A đến
vạch B của nhớt kế (thường là nhớt kế Ostwalt) đối với các dung dịch trên và với
dung môi không có polymer.

Hình 1.3 Nhớt kế Ostwalt
Gọi t0: là thời gian chảy dung môi không có polymer
t : thời gian chảy của dung dịch ở một nồng độ cụ thể
Có các định nghĩa độ nhớt:
-

Độ nhớt tương đối ηtđ:

 tđ 

t
t0

-

Độ nhớt đặc trưng ηđt :

 đt 

t  t0
t

-

Độ nhớt rút gọn :

-

Khi biểu diễn biến thiên độ nhớt rút gọn theo nồng độ dung dịch polymer
ta có phương trình dạng:

 rg 

 đt
C

Y=mX+b
 rg  mC   

Với [η] gọi là độ nhớt riêng được định nghĩa: [ ]  lim  rg
C 0

SVTH: Chử Thị Thanh Vân

7


Chương 1: Tổng quan

ηrg

Hình 1.4 Sự phụ thuộc độ nhớt rút gọn vào nồng độ

-

1.3
1.3.1

Theo lý thuyết Mark-Houwink, ta có: [η]=KMa; với K và a là hằng số
Mark-Houwink, đặc trưng cho từng cặp polymer - dung môi cụ thể.

Microcrystalline Cellulose (MCC)
Giới thiệu về MCC[4]

1.3.1.1 Tên theo một số dược điển
BP: Microcrystalline cellulose
JP: Microcrystalline cellulose
PhEur: Cellulosum microcristallinum
USPNF: Microcrystalline cellulose
1.3.1.2 Tên khác
Avicel PH; Celex; gel cellulose; Celphere; Ceolus KG; cellulose tinh thể;
E460; Emcocel; Ethispheres; Fibrocel; Pharmacel; Tabulose; Vivapur.
1.3.1.3 Tên hóa học
Cellulose
1.3.1.4 Công thức tổng quát và khối lượng phân tử
(C6H10O5)n khi n=220, MW=36.000.
1.3.1.5 Công thức cấu tạo

SVTH: Chử Thị Thanh Vân

8


Chương 1: Tổng quan

1.3.1.6 Phân loại theo chức năng
Chất hấp phụ; tác nhân tạo dịch treo; tá dược độn, dính và rã trong thuốc viên
nén, viên nang.
1.3.1.7 Mô tả
MCC là bột kết tinh trắng. không màu, không vị, không mùi, gồm những hạt
xốp. Chất này có nhiều loại trên thị trường, khác nhau về cỡ hạt và độ ẩm
nên có tính chất và áp dụng khác nhau.
1.3.1.8 Ứng dụng trong dược phẩm, mỹ phẩm và thực phẩm
MCC được dùng rộng rãi trong công thức thuốc viên nén, viên nang làm tá
dược dính và độn, được dùng cả trong quá trình tạo hạt ướt và dập thẳng.
Chất này có phần làm trơn khi dập và rã cho viên, hữu ích trong dập viên.

Bảng 1.2: Ứng dụng của MCC
Sử dụng

Nồng độ(%)

Chất hấp thụ

20-90

Chống dính vón

5-20

Tá dược dính và độn/nang

20-90

Tá dược rã trong viên nén

5-15

Tá dược dính và độn/viên nén

20-90

( Nguồn: Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2006)

SVTH: Chử Thị Thanh Vân

9


Chương 1: Tổng quan

1.3.1.9 Tiêu chuẩn MCC theo một số dược điển
Bảng 1.3: Tiêu chuẩn MCC theo một số dược điển
Thử nghiệm

JP 2001

PhEur 2005

USPNF

Định tính

+

+

+

Đặc tính

+

+

-

pH

5,0-7,0

5,0-7,5

5,0-7,5

Bulk density

+

-

+

Độ ẩm

≤ 7,0%

≤ 7,0%

≤ 7,0%

Residue on ignition

≤ 0,05%

-

≤ 0,1%

Conductivity

+

+

+

Tro sulfate

-

≤ 0,1%

-

≤ 0,1%

Chất tan trong ether

≤ 0,05%

≤ 0,05%

≤ 0,05%

≤ 0,05%

Chất tan trong nước

+

≤ 0,25%

≤ 0,25%

≤ 0,25%

Kim loại nặng

≤ 10ppm

≤ 10ppm

≤ 0,001%

≤ 10ppm

Tạp chất hữu cơ bay hơi

-

-

+

Giới hạn vi khuẩn

+

+

+

+

Aerobic

-

≤ 10 3/g

≤ 1000cfu/g

≤ 103/g

Molds and yeasts

-

≤ 10 2/g

≤ 100cfu/g

Tính tan

-

+

-

+

Sự phân bố kích thước hạt

-

-

+

+

Chú thích:

BP 2009

5,0-7,5

≤ 7,0%

- JP: Japanese Pharmacopeia
- PHEur: European Pharmacopeia
- USPNF: The United States Pharmacopeia National Formulary.
- BP: British Pharmacopoeia

( Nguồn: Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2006)
SVTH: Chử Thị Thanh Vân

10


Chương 1: Tổng quan

1.3.1.10 Đặc tính
Góc đọng: 34.4° cho Emcocel 90M.
Điểm nóng chảy: 260–270 °C.
Độ ẩm: ≤ 5% w/w. Tuy nhiên, những loại khác nhau có thể có những lượng
ẩm khác nhau. Microcrystalline cellulose là chất hút ẩm.
Cỡ hạt : 20-200 m .
Độ hòa tan: thực tế không tan trong nước, acid loãng và phần lớn dung môi
hữu cơ ; ít tan trong dung dịch NaOH 5% w/v.
Bảng 1.4: Thuộc tính của một số loại MCC thương mại hiện có
Kích thước
hạt danh

nghĩa trung
bình ( m )

Loại

Avicel PH-101(a)

Avicel PH-102

(a)

Avicel PH-103 (a)

Phân tích kích thước hạt
Kích thước
lưới

Lượng giữ
lại trên lưới
(%)

60

≤ 1.0

Độ ẩm
(%)

≤ 5.0

50
200

≤ 30.0

60

≤ 8.0

200

≥ 45.0

60

≤ 1.0

≤ 5.0

100

≤ 3.0

50
200

≤ 30.0

Avicel PH-105 (a)

20

400

≤ 1.0

≤ 5.0

Avicel PH-112 (a)

100

60

≤ 8.0

≤ 1.5

60

≤ 1.0

Avicel PH-113 (a)

50

Avicel PH-200

(a)

≤ 1.5
200

≤ 30.0

60

≥ 10.0
≤ 5.0

180
100

SVTH: Chử Thị Thanh Vân

≥ 50.0

11


Chương 1: Tổng quan

60
Avicel PH-301 (a)

Avicel PH-302

(a)

Celex 101(b)

Ceolus KG-802 (c)

≤ 1.0
≤ 5.0

50
200

≤ 30.0

60

≤ 8.0
≤ 5.0

100
200

≥ 45.0

60

≤ 1.0
≤ 5.0

75

50

200

≥ 30.0

60

≤ 0.5
≤ 6.0

Emcocel 50M(d)

50

200

≤ 30.0

60

≤ 0.25
≤ 5.0

Emcocel 90M(d)

91

200

≤ 30.0

60

≤ 8.0
≤ 5.0

Vivapur 101(d)

50

200

≥ 45.0

60

≤ 1.0
≤ 5.0

Vivapur 102(d)

90

200

≤ 30.0

60

≤ 8.0
≤ 5.0

Vivapur 12(d)

160

200

≥ 45.0

38

≤ 1.0
≤ 5.0

94

≤ 50.0

Nhà cung cấp : (a) FMC Biopolymer
(b) International Specialty Product
(c) Asahi Kasei Corporation
(d) J Rettenmaier & So¨hne GmbH

( Nguồn: Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2006)
SVTH: Chử Thị Thanh Vân

12


Chương 1: Tổng quan

1.3.1.11 Độ ổn định và điều kiện bảo quản
MCC là chất ổn định tuy thân nước.
Nguyên liệu cần được tồn trữ trong thùng kín, để nơi khô và mát.
1.3.1.12 Tương kỵ
Tương kỵ với chất oxy hóa mạnh.
1.3.1.13 Phương pháp sản xuất
MCC được sản xuất bằng quá trình thủy phân α-cellulose bằng acid loãng.
Sau đó, cellulose thủy phân được lọc rửa và sấy phun để tạo thành dạng khô, hạt
xốp, kích thước hạt phân bố rộng.
1.3.1.14 Tính an toàn
MCC được dùng rộng rãi trong công thức thuốc và thực phẩm; thường
được coi là không độc và không kích ứng. Khi uống, chất này không được phân bổ
toàn thân và khả năng gây độc nhỏ. Khi uống một lượng lớn, chất này có thể có tác
dụng nhuận tràng. Việc lạm dụng các công thức chứa nhiều cellulose, cả đường khí
dung hay tiêm, dẫn đến hình thành các tổ chức hạt xơ cellulose trong cơ thể.
1.3.1.15 Thận trọng khi xử lý
Tôn trọng những thận trọng thông thường thích hợp theo hoàn cảnh và khối
lượng phải xử lý. MCC có thể kích ứng với mắt. Cần có biện pháp chống bụi. Tại
Anh, giới hạn phơi nhiễm dài hạn (8 giờ) là 10mg/m 3 cho cellulose trong tổng
lượng bụi hít phải còn ngắn hạn là 20mg/m3.
1.3.1.16 Các chất liên quan
Microcrystalline cellulose và carrageenan; microcrystalline cellulose và
sodium carboxymethylcellulose; microcrystalline cellulose và guar gum, bột
cellulose; microcrystalline cellulose silic hóa.
Microcrystalline cellulose và sodium carboxymethylcellulose
+ Từ đồng nghĩa: Avicel CL-611; Avicel RC-581; Avicel RC-591; keo
cellulose, phân tán cellulose.
+ Hình thức: màu trắng, không mùi và không vị, bột hút ẩm.
+ Tính acid/ kiềm: dịch phân tán trong nước 1,2% w/w có pH= 6-8
+ Độ ẩm: không quá 6,0% w / w.

SVTH: Chử Thị Thanh Vân

13


Chương 1: Tổng quan

+ Kích thước hạt phân phối:
Avicel CL-611: ≤ 0,1% giữ lại trên rây # 60 mesh và ≤ 50% giữ lại trên rây
# 325 mesh.
Avicel RC-581: ≤ 0,1% giữ lại trên rây # 60 mesh và ≤ 30% giữ lại trên rây
# 200 mesh.
Avicel RC-591: ≤ 0,1% giữ lại trên rây # 60 mesh và ≤ 45% giữ lại trên rây
# 325 mesh.
+ Độ hòa tan: thực tế không tan trong axit loãng và dung môi hữu cơ. Một
phần hòa tan trong kiềm loãng và nước.
1.3.1.17 Bình luận
Có nhiều loại microcrystalline cellulose thương mại khác nhau, khác nhau về
phương pháp sản xuất, kích thước hạt, độ ẩm, lưu lượng và những tính chất
vật lý khác. Các hạt có kích thước lớn hơn thường cho tính chất dòng chảy tốt
hơn trong máy móc dược phẩm. Loại có độ ẩm thấp được sử dụng với các vật
liệu ẩm nhạy cảm. Loại có mật độ cao hơn được dùng để cải thiện đặc tính
chảy.
1.3.2 Cấu trúc MCC[5]
Microcrystalline cellulose (MCC) là một hợp chất cao phân tử cellulose tự
nhiên bao gồm các đơn vị monomer β-D-glucose kết nối với nhau bằng các liên kết
β-1,4. Trong khi cellulose là vật liệu hữu cơ phong phú nhất thì microcrystalline
cellulose chỉ có thể được bắt nguồn từ một lớp đặc biệt của alpha cellulose.

Hình 1.5 Cấu trúc Microcrystalline cellulose
( Nguồn: )
SVTH: Chử Thị Thanh Vân

14


Chương 1: Tổng quan

Định nghĩa "microcrystalline" liên quan đến thứ tự của các chuỗi sợi
cellulose trong tự nhiên. Vùng có độ cao hơn được gọi là "microcrystalline", các
khu vực khác với mức độ thấp để được gọi là vô định hình. Cellulose tự nhiên chứa
khoảng 40-45% microcrystalline và 55-60% phần vô định hình. Sự cô lập của các
MCC được thực hiện bởi phản ứng thủy phân acid với HCl/H2O ở nhiệt độ cao.
Thực tế là quá trình thủy phân cellulose vô định hình nhanh hơn so với thủy phân
microcrystalline và có thể được loại bỏ bằng cách lọc. Do đó, độ nén và kết dính
được tăng lên. Mức độ kết tinh của MCC là khoảng 70%. Hình thái của các hạt
MCC rất quan trọng về mặt chức năng, thu được trong bước cuối cùng sau khi sấy.
Về mặt hóa học, MCC ổn định và phản ứng chậm. Chỉ có những tác nhân oxy
hóa mạnh mới có thể phá hủy các phân tử cellulose. Trong phần cuối của chuỗi
polymer vẫn còn những nhóm có đặc tính khử và có thể gây ra một số biến đổi.
Theo lý thuyết, MCC còn được mô tả thêm một số khả năng không tương thích với
các API (như Levothiroxine). Nhưng nhìn chung MCC được xem là ổn định và là tá
dược thích hợp hơn trong hầu hết các công thức nén trực tiếp và tạo hạt ướt.
Điều bất lợi lớn nhất của MCC là tính không hòa tan với nước của nó. Công
thức thuốc viên có hoạt tính hòa tan thấp trong đó MCC là chất độn chính không thể
tái tạo thành công (ví dụ như steroid). Microcrystalline cellulose là chất không
chuyển hóa và là chất có nguồn gốc thực vật dị ứng thấp.

1.3.3 Tính chất lý hóa của MCC

MCC được sử dụng ngày càng nhiều trong công thức thuốc viên. Loại tá dược
gần như là phổ biến, trơ về mặt hóa học, nén tốt và đa năng. MCC có thể được sử
dụng trong công thức liều cao hay thấp, tất cả các loại tạo hạt ướt, đùn và nén trực
tiếp.
Như đã đề cập ở mục 1.3.2 microcrystalline cellulose được tạo ra bằng phản
ứng thủy phân cellulose tự nhiên. Hai loại MCC được biết đến là bulk dried (BD) và
spray dried (SD). Sự khác biệt giữa là hai loại chỉ là bước làm khô và hình dạng hạt
tạo thành. Đặc trưng của BD là hạt xơ và đặc trưng của SD là những hạt hình tròn.
Yếu tố đó quan trọng đối với dòng chảy và trong một số trường hợp cho sự đồng
đều của các thành phần khác nhau ngoại trừ sự nén. Vì vậy, khi so sánh giữa BD và
SD của MCC sản xuất từ một loại bột gỗ, có cùng kích thước hạt và khối lượng hạt,
SD có chất lượng chảy tốt hơn vì nó hạt tròn.

SVTH: Chử Thị Thanh Vân

15