Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của một số hợp chất 4(2arylideneheterylidenehydrazinyl)7chloroquinoline (Luận văn thạc sĩ)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HỒ CHÍ MINH

Lê Trọng Đức

TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC CỦA
MỘT SỐ HỢP CHẤT
4-(2-ARYLIDENE/HETERYLIDENE
HYDRAZINYL)-7-CHLOROQUINOLINE

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC VẬT CHẤT

Tp. Hồ Chí Minh – 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HỒ CHÍ MINH

Lê Trọng Đức

TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC CỦA
MỘT SỐ HỢP CHẤT
4-(2-ARYLIDENE/HETERYLIDENE
HYDRAZINYL)-7-CHLOROQUINOLINE
Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
Mã số: 60 44 01 14

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC VẬT CHẤT

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
PGS. TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

Tp. Hồ Chí Minh – 2017


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi.
Tất cả các số liệu trình bày trong luận văn là trung thực, có nguồn gốc rõ ràng.
Những kết luận khoa học của luận văn chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công
trình nào khác.
Tác giả luận văn

Lê Trọng Đức


LỜI CẢM ƠN
Trong thời gian thực hiện luận văn, dưới sự hướng dẫn tận tình của giáo viên
hướng dẫn, và được phía nhà trường, phòng sau đại học cũng như khoa Hóa học tạo
điều kiện thuận lợi, tôi đã có một quá trình nghiên cứu, tìm hiểu và học tập nghiêm túc
để hoàn thành luận văn này. Kết quả thu được không chỉ do sự nổ lực cá nhân mà còn
có sự giúp đỡ từ quý thầy cô, gia đình và bạn bè.
Lời đầu tiên, em xin được gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất đến
PGS. TS. Nguyễn Tiến Công – người đã hướng dẫn em rất tận tình trong suốt thời gian
thực hiện luận văn. Thầy rất nhiệt tình, chu đáo, luôn khuyến khích, động viên, quan
tâm đến tiến trình thực hiện của em để cho em những lời khuyên quý báu nhất trong
suốt thời gian thực hiện nghiên cứu.
Em cũng xin gửi lời cảm ơn đến Ban chủ nhiệm khoa, các thầy cô trong khoa
đặc biệt là tổ bộ môn Hóa hữu cơ cùng các thầy cô quản lí phòng thí nghiệm khoa Hóa
học, trường Đại học Sư phạm TP.HCM đã tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất để em có
thể hoàn thành luận văn này.
Mình xin cảm ơn tất cả các bạn lớp Hóa hữu cơ K26, các anh, chị, em làm việc

tại phòng thí nghiệm Tổng hợp hữu cơ M101 đã động viên, góp ý và giúp đỡ mình
hoàn thành tốt đề tài.
Cuối cùng, lời cảm ơn chân thành nhất gửi đến gia đình. Ba, mẹ đã tạo cho con
động lực và niềm tin về tương lai, từ đó con mới có đủ bản lĩnh để hoàn thành tốt luận
văn này.
Tp. Hồ Chí Minh, tháng 9 năm 2017
Lê Trọng Đức


MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Lời cảm ơn
Mục lục
Danh mục các từ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình
MỞ ĐẦU .................................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ...................................................................................... 3
1.1. Vài nét về hydrazone ......................................................................................... 3
1.1.1. Cấu tạo ....................................................................................................... 3
1.1.2. Hoạt tính sinh học của các hợp chất hydrazone........................................... 4
1.2. Tổng hợp và chuyển hóa 7-chloro-4-hydrazinylquinoline.................................. 9
1.3. Tổng hợp một số aldehyde thơm và dị vòng thơm ........................................... 16
1.3.1. Phản ứng iodine hóa phenol...................................................................... 16
1.3.2. Tổng hợp 6-substituted 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde ....................... 17
1.3.3. Tổng hợp 3-aryl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde ........................... 18
CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM ............................................................................... 21
2.1. Hóa chất .......................................................................................................... 21
2.2. Thiết bị, dụng cụ ............................................................................................. 22

2.3. Sơ đồ thực nghiệm .......................................................................................... 22
2.4. Tổng hợp các chất ........................................................................................... 23
2.4.1. Tổng hợp các hợp chất aldehyde .............................................................. 23
2.4.2. Tổng hợp các hợp chất 4-(2-arylidene/heterylidenehydrazinyl)
-7-chloroquinoline (4a–m) ................................................................................. 26
2.5. Xác định cấu trúc, một số tính chất vật lý và hoạt tính sinh học....................... 29
2.5.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy .................................................................... 29
2.5.2. Phổ hồng ngoại (IR) ................................................................................. 29
2.5.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) ........................................................ 29


2.5.4. Phổ khối lượng (HR-MS) ......................................................................... 29
2.5.5. Hoạt tính kháng vi sinh vật ....................................................................... 29
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ........................................................... 31
3.1. Tổng hợp các aldehyde.................................................................................... 31
3.1.1. Tổng hợp hợp chất 4-hydroxy-3-iodo-5-methoxybenzaldehyde (3f) ......... 31
3.1.2. Tổng hợp các hợp chất 6-substituted 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde
(3hj) ................................................................................................................. 34
3.1.3. Tổng hợp các hợp chất 3-aryl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde
(3km) ............................................................................................................... 37
3.2. Tổng hợp hợp chất 7-chloro-4-hydrazinylquinoline (2) ................................... 41
3.2.1. Cơ chế phản ứng ...................................................................................... 41
3.2.2. Phân tích cấu trúc ..................................................................................... 41
3.3. Tổng hợp các hợp chất 4-(2-arylidene/heterylidenehydrazinyl)
-7-chloroquinoline (4am) ..................................................................................... 45
3.3.1. Cơ chế phản ứng ...................................................................................... 45
3.3.2. Phân tích cấu trúc ..................................................................................... 46
3.4. Hoạt tính sinh học của các hợp chất (4hm) .................................................... 70
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................. 73
1. Kết luận............................................................................................................. 73

1.1. Về mặt tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc ...................................................... 73
1.2. Về hoạt tính sinh học ................................................................................... 74
2. Kiến nghị .......................................................................................................... 75
DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ ......................................................... 76
TÀI LIỆU THAM KHẢO ....................................................................................... 77
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
AcOH

Acid acetic

Ac2O

Anhydride acetic

br

Mũi tù

13

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C

C-NMR

d

Mũi đôi

dd

Mũi đôi – đôi

DMF

N,N-Dimethylfomamide

DMSO

Dimethyl sulfoxide

EtOH

Ethanol

GI %

Phần trăm ức chế tăng trưởng

1

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H

H-NMR

HMBC

Phổ phổ tương tác xa 13C–1H

HR-MS

Phổ khối lượng phân giải cao

HSQC

Phổ phổ tương tác gần 13C–1H

IC50

Nồng độ/liều lượng của mẫu tác dụng tối đa 50 % đối tượng thử

IR

Phổ hồng ngoại

m

Mũi đa

MIC

Nồng độ ức chế tối thiểu

MW

Vi sóng

NOESY

Phổ hiệu ứng hạt nhân

Reflux

Đun hồi lưu

r.t

Nhiệt độ phòng

s

Mũi đơn

Stir

Khuấy

t

Mũi ba


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1. Kết quả tổng hợp các hợp chất 6-substituted 2-chloroquinoline
-3-carbaldehyde (3hj)............................................................................................... 26
Bảng 2.2. Kết quả tổng hợp các hợp chất 3-aryl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde
(3km) ....................................................................................................................... 26
Bảng 2.3. Kết quả tổng hợp các hợp chất 4-(2-arylidene/heterylidenehydrazinyl)-7chloroquinoline (4a–m) .............................................................................................. 28

Bảng 3.1. Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR của các hợp chất (3hj) ............................. 37
Bảng 3.2. Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR của các hợp chất (3km) ........................... 40
Bảng 3.3. Một số tín hiệu trên phổ IR của các hợp chất (4a–m) ................................. 47
Bảng 3.4. Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các hợp chất (4ag) 54
Bảng 3.5. Các tín hiệu trên phổ 13C-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các hợp chất (4ag) 55
Bảng 3.6. Các peak ion phân tử trên phổ HR-MS của các hydrazone (4a–g) .............. 56
Bảng 3.7. Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR và 13C-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các hợp
chất (4hj) ................................................................................................................. 62
Bảng 3.8. Các peak ion phân tử trên phổ HR-MS của các hợp chất (4h–j) ................. 63
Bảng 3.9. Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR và 13C-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các hợp
chất (4km) ............................................................................................................... 67
Bảng 3.10. Các peak ion phân tử trên phổ HR-MS của các hợp chất (4km) ............. 68
Bảng 3.11. Khả năng kháng vi sinh vật của các hợp chất (4hm) ............................... 71


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 2.1. Sơ đồ tổng hợp các hợp chất 4-(2-arylidene/heterylidenehydrazinyl)-7chloroquinoline. ......................................................................................................... 22
Hình 3.1. Phổ IR của hợp chất (3f)............................................................................. 32
Hình 3.2. Phổ 1H-NMR của hợp chất (3f) .................................................................. 33
Hình 3.3. Phổ 1H-NMR của hợp chất (3i) .................................................................. 36
Hình 3.4. Phổ 1H-NMR của hợp chất (3l) .................................................................. 39
Hình 3.5. Phổ IR của hợp chất (2) .............................................................................. 42
Hình 3.6. Phổ 1H-NMR của hợp chất (2).................................................................... 43
Hình 3.7. Phổ 13C-NMR của hợp chất (2) .................................................................. 44
Hình 3.8. Phổ IR của hợp chất (4a) ............................................................................ 46
Hình 3.9. Phổ 1H-NMR của hợp chất (4a) .................................................................. 48
Hình 3.10. Phổ HSQC của hợp chất (4a) .................................................................... 51
Hình 3.11. Phổ HMBC của hợp chất (4a)................................................................... 52
Hình 3.12. Phổ 13C-NMR của hợp chất (4a) ............................................................... 53
Hình 3.13. Phổ HR-MS của hợp chất (4a) .................................................................. 56

Hình 3.14. Phổ 1H-NMR của hợp chất (4i)................................................................. 58
Hình 3.15. Phổ 13C-NMR của hợp chất (4i) ............................................................... 59
Hình 3.16. Phổ HSQC của hợp chất (4i) .................................................................... 60
Hình 3.17. Phổ HMBC của hợp chất (4i) ................................................................... 60
Hình 3.18. Phổ HR-MS của hợp chất (4i) .................................................................. 61
Hình 3.19. Phổ 1H-NMR của hợp chất (4l)................................................................. 63
Hình 3.20. Phổ 13C-NMR của hợp chất (4l) ............................................................... 64
Hình 3.21. Phổ HSQC của hợp chất (4l) .................................................................... 65
Hình 3.22. Phổ HMBC của hợp chất (4l) ................................................................... 65
Hình 3.23. Phổi HR-MS của hợp chất (4l) ................................................................. 68
Hình 3.24. Phổ NOESY của hợp chất (4l) .................................................................. 69
Hình 3.25. Phổ NOESY của hợp chất (4k) ................................................................. 69
Hình 3.26. Phổ NOESY của hợp chất (4i) .................................................................. 70


1

MỞ ĐẦU
1. Lý do chọn đề tài
Cùng với sự tiến bộ của khoa học kỹ thuật nói chung và hóa học nói riêng, hóa
học về tổng hợp các hợp chất hữu cơ cũng ngày càng phát triển nhằm tạo ra các hợp
chất mới phục vụ đời sống con người. Trong lĩnh vực y học, các hợp chất này góp
phần vào việc chữa trị các căn bệnh hiểm nghèo, nâng cao sức khỏe con người.
Hợp chất chứa khung sườn quinoline (loại khung sườn phổ biến trong các hợp
chất thiên nhiên) trở thành vấn đề quan tâm lớn đối với các nhà nghiên cứu hóa học
bởi chúng có nhiều ứng dụng trong y dược học và trong công nghiệp.
Các hợp chất hydrazone chứa quinoline cũng được biết đến với hoạt tính sinh
học phong phú như: kháng khuẩn [4], kháng ung thư [7], kháng lao [8], [17], [38],
kháng nấm [12], kháng viêm [9], điều trị sốt rét [19] và kháng các loại vi sinh vật
[20], [39].

Thêm vào đó, các hợp chất chứa dị vòng pyrazole cũng thu hút sự chú ý của
nhiều nhóm nghiên cứu trong và ngoài nước. Những hợp chất này có phổ hoạt tính
rộng bao gồm: kháng lao [3], kháng kí sinh trùng [36] và kháng khuẩn [42].
Ngoài ra, việc tổng hợp nên các hợp chất hydrazone cũng khá đơn giản và cho
hiệu suất cao [8]. Các hydrazone này cũng là một tiền chất để tổng hợp nên các hợp
chất thiazolidinone [12].
Với mong muốn tổng hợp được những hợp chất hydrazone mới có chứa dị vòng
quinoline và pyrazole, đồng thời nghiên cứu một cách có hệ thống cấu trúc của chúng
thông qua các dữ liệu phổ, cũng như làm cơ sở để nghiên cứu chế tạo các loại dược
phẩm đáp ứng nhu cầu của đời sống, đề tài: TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU
TRÚC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT 4-(2-ARYLIDENE/HETERYLIDENE
HYDRAZINYL)-7-CHLOROQUINOLINE đã được lựa chọn để thực hiện.
2. Mục đích nghiên cứu
Tổng hợp một số hợp chất 4-(2-arylidene/heterylidenehydrazinyl)-7-chloro
quinoline
Xác định tính chất vật lý (trạng thái, dung môi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy,
màu sắc,…) của các hợp chất đã tổng hợp.


2

Xác định cấu trúc của các hợp chất đã tổng hợp được thông qua các phương
pháp phổ hiện đại: phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) và khối
phổ phân giải cao (HR-MS).
Khảo sát hoạt tính kháng vi sinh vật của một số hợp chất tổng hợp được.
3. Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:
- Đối tượng nghiên cứu: một số hợp chất 4-(2-arylidene/heterylidene
hydrazinyl)-7-chloroquinoline.
.- Phạm vi nghiên cứu: phương pháp tổng hợp, tinh chế và cấu trúc của các hợp
chất 4-(2-arylidene/heterylidenehydrazinyl)-7-chloroquinoline (cụ thể xác định qua

phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân và khối phổ phân giải cao).
4. Nhiệm vụ đề tài
-

Xuất phát từ 4,7-dichloroquinoline, tổng hợp nên 7-chloro-4-hydrazinyl

quinoline rồi sau đó ngưng tụ với các aldehyde thơm để tạo thành các hợp chất 4-(2arylidene/heterylidenehydrazinyl)-7-chloroquinoline.
-

Khảo sát tính chất vật lý (trạng thái, dung môi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy, màu

sắc) của các chất tổng hợp được.
-

Khảo sát cấu trúc của các hợp chất điều chế được bằng các phổ hồng ngoại

(IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) và khối phổ phân giải cao (HR-MS).
-

Khảo sát hoạt tính sinh học của các hợp chất đã tổng hợp.

5. Phương pháp nghiên cứu
-

Tổng hợp các tài liệu khoa học liên quan.

-

Thực nghiệm tổng hợp 7-chloro-4-hydrazinylquinoline và các hợp chất

4-(2-arylidene/heterylidenehydrazinyl)-7-chloroquinoline.
-

Tinh chế các hợp chất tổng hợp được bằng phương pháp kết tinh lại, sắc kí, …

-

Khảo sát cấu trúc của các hợp chất thu được thông qua các phổ hồng ngoại (IR),

phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR), phổ khối lượng (HR-MS).
-

Khảo sát hoạt tính sinh học của các hợp chất đã tổng hợp.


3

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Vài nét về hydrazone
1.1.1. Cấu tạo
Hydrazone là những hợp chất thuộc nhóm azomethine và được phân biệt với
những hợp chất khác trong nhóm này (oxime, imine,…) bởi chúng có 2 nguyên tử
nitrogen liên kết với nhau [48].

Các nghiên cứu về cấu trúc tinh thể chỉ ra rằng, nhóm >C=N–N< trong
hydrazone có cấu trúc phẳng, liên kết C=N có độ dài phụ thuộc vào các nhóm thế khác
gắn xung quanh, thường có giá trị khoảng 1,27 – 1,35Å [48].
Đồng phân hình học của hydrazone cũng là vấn đề được rất nhiều tác giả nghiên
cứu. Trong những năm gần đây, các vấn đề về xác định cấu trúc lập thể chính xác của
các hợp chất hydrazone này được giải quyết thông qua các phương pháp vật lý hiện đại

trong đó phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân, hồng ngoại và tử ngoại được sử dụng
nhiều nhất [48].

Theo tài liệu [45], đồng phân syn và anti của hydrazone được xác định thông qua
phổ cộng hưởng từ hạt nhân, đồng phân syn có tín hiệu carbon của nhóm >C=N< dịch
chuyển về vùng từ trường cao hơn đồng phân anti. Bên cạnh đó, nếu nhóm thế Y là H,
thì tín hiệu của nhóm –NH– trên phổ 1H-NMR của đồng phân syn cũng dịch chuyển về
vùng từ trường cao hơn đồng phân anti.
Hydrazone được tổng hợp bởi phản ứng của hydrazine hoặc hydrazide với
aldehyde hoặc ketone. Liên kết đôi C=N trong hydrazone đóng vai trò quan trọng
trong việc làm phối tử để tạo phức với kim loại, xúc tác và tổng hợp một số hợp chất
hữu cơ khác. Liên kết đôi C=N này liên hợp cùng với cặp electron trên nguyên tử
nitrogen còn lại quyết định tính chất vật lý và hóa học của hydrazone. Nguyên tử


4

nitrogen trong hydrazone có tính nucleophile còn nguyên tử carbon trong hydrazone
có cả tính nucleophile lẫn electrophile [5].
1.1.2. Hoạt tính sinh học của các hợp chất hydrazone
Một số lượng lớn các hợp chất hydrazone đã được tổng hợp và nghiên cứu bởi
nhiều tác giả cho thấy chúng có rất nhiều hoạt tính sinh học như: có tác dụng hạ đường
huyết, kháng vi khuẩn, kháng nấm, kháng viêm, kháng lao, chống co giật, gây độc các
dòng tế bào ung thư; một số hợp chất đã được nghiên cứu sử dụng làm thuốc giảm
đau, làm thuốc điều trị sốt rét, …[23].
Trong khuôn khổ của đề tài, chúng tôi chỉ tập trung giới thiệu 2 hoạt tính tiêu
biểu của hydrazone là hoạt tính kháng vi sinh vật và hoạt tính kháng ung thư.
1.1.2.1. Hoạt tính kháng vi sinh vật
Sự gia tăng đáng kể tỷ lệ nhiễm khuẩn kháng thuốc trong vài năm gần đây trở
thành một vấn đề chăm sóc sức khỏe đặc biệt nghiêm trọng. Việc tìm kiếm các loại

thuốc mới có khả năng kháng vi khuẩn là nhiệm vụ quan trọng và đầy thách thức đối
với các nhà hóa dược [37].
Các dẫn xuất ethyl 2-arylhydrazono-3-oxobutyrate (1a–f) đã được tổng hợp bởi
S. Güniz Küçükgüzel cùng cộng sự [21] và khảo sát hoạt tính kháng 1 chủng vi khuẩn
gram (+): Staphylococcus aureus cùng 2 chủng vi khuẩn gram (–): Escherichia coli,
Pseudomonas aeruginosa.

X

X

(1a)

(1d)

(1b)

(1e)

(1c)

(1f)


5

Kết quả nghiên cứu cho thấy, tất cả các hợp chất đã tổng hợp đều không có hoạt
tính kháng khuẩn ngoại trừ hợp chất (1d) cho hoạt tính kháng chủng vi khuẩn
Staphylococcus aureus với giá trị MIC = 7,8 g/mL.
14 dẫn xuất hydrazone (2a–n) chứa dị vòng thiazole cũng đã được Leyla Yurttaş

cùng cộng sự [49] tổng hợp và khảo sát hoạt tính kháng 12 chủng khuẩn và nấm bao
gồm S. aureus, L. monocytogenes, E. coli, P. aeruginosa, Y. enterocolitica, E. faecalis,
K. pneumoniae, S. typhimurium, C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis.
2a
2b
2c
2d
2e
2f
2g

R
H
H
H
H
H
H
H

R’
H
CH3
OCH3
Br
Cl
F
NO2

2h

2i
2j
2k
2l
2m
2n

R
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3

R’
H
CH3
OCH3
Br
Cl
F
NO2

Theo kết quả nghiên cứu, các hợp chất (2a–n) cho hoạt tính mạnh với hai chủng
Staphylococcus aureus (MIC từ 12,5 – 50 g/mL) và Enterococcus faecalis (MIC từ
6,25 – 12,5 g/mL).
Cũng là những hợp chất hydrazone chứa dị vòng thiazole, nhóm tác giả Fatma
S. Elsharabasy cùng cộng sự [14] đã tổng hợp thành công 6 hợp chất (3a–f) bằng

phương pháp sử dụng siêu âm. Các hydrazone này được khảo sát hoạt tính trên 2
chủng vi khuẩn gram (+) là Staphylococcus aureus và Bacillus subtilis, 2 chủng vi
khuẩn gram (–) là Salmonella sp và Esherichia coli và 2 chủng nấm là Aspergillus
fumigates và Candida albicans.

Nhìn chung, những hợp chất (3a–f) này đều có hoạt tính, nhưng khi so sánh với
các chứng dương tính như Ampicillin (gram (+)), Gentamycin (gram (–)),


6

AmphotericinB (nấm) thì chúng có hoạt tính không bằng. Tuy nhiên, trong số các hợp
chất trên, đáng chú ý nhất là hợp chất (3d) kháng chủng Salmonella sp với tỉ lệ 117 %
so với chứng dương tính gentamycin.
Các hydrazone (4a–i) đã được Paola Vicini cùng cộng sự [47] tổng hợp và khảo
sát hoạt tính kháng các chủng khuẩn và nấm.

Kết quả cho thấy, các hợp chất trên thể hiện hoạt tính kháng tốt trên chủng vi
khuẩn Bacillus subtilis (MIC có giá trị từ 3 – 25 g/mL).
Anas J.M. Rasras cùng nhóm nghiên cứu của mình [35] đã tổng hợp một số
hydrazone có chứa acid cholic (5a–k), các hydrazone này được khảo sát hoạt tính trên
các chủng vi khuẩn gram (+): Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis và
Bacillus megaterium, gram (–): Esherichia coli, Pseudomonas aeruginosa và
Enterobacter aerogens.

Hầu hết các hợp chất trên đều cho hoạt tính kháng tốt trên các chủng vi khuẩn
khảo sát ngoại trừ hai chủng vi khuẩn gram (–) là Pseudomonas aeruginosa và
Enterobacter aerogens thì các hợp chất trên không thể hiện hoạt tính.
Những hợp chất hydrazone 5-acylpyrimidinetrione (6a–h) cũng đã được tổng
hợp bởi nhóm nghiên cứu của Donna M. Neumann [32].

7

R1
H
6a
6b CH3
H
6c
6d CH3
H
6e
H
6f
6g CH3
6h CH3
Kết quả khảo sát hoạt tính kháng 2 chủng nấm C.

R2
R3
H
H
CH3
H
H
CH3
CH3 CH3
H
H

H
CH3
CH3
H
CH3 CH3
albicans và C.

R4
H
H
H
H
CH3
CH3
CH3
CH3
glabrata cho

thấy, chỉ có hợp chất (6a–b) và (6f–g) là thể hiện hoạt tính kháng 2 chủng nấm trên.
Ba hợp chất hydrazone chứa dị vòng thiazolidine (7a–c) kháng chủng vi khuẩn
Esherichia coli (MIC từ 20 – 25 g/mL) đã được Ovidiu oniga cùng nhóm nghiên cứu
của mình [33] tổng hợp.

Hai hợp chất hydrazone khác (8a–b) kháng tụ cầu khuẩn Staphylococcus
aureus đã được tổng hợp bởi nhóm nghiên cứu của Thaís Moreira Osório [28].

1.1.2.2. Hoạt tính kháng ung thư
Ung thư là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong trên toàn thế
giới. Số liệu thống kê năm 2007 cho thấy có 7,9 triệu người chết và con số này ước
tính là khoảng 12 triệu người vào năm 2030. Trong 50 năm qua, nhiều loại thuốc đã

được nghiên cứu và phát triển để chống lại căn bệnh này, tuy nhiên sự thành công của
các loại thuốc ấy vẫn chưa cao do chúng chưa có tác dụng điều trị chọn lọc chỉ riêng
với tế bào ung thư cũng như gây tác dụng phụ khi sử dụng quá nhiều. Đến thời điểm


8

hiện tại, việc tìm ra các hợp chất mới có hoạt tính kháng ung thư vẫn là mối quan tâm
hàng đầu bởi nhiều nhà hóa học, dược học trên toàn thế giới [29].
N. S. Hari Narayana Moorthy cùng cộng sự [29] đã tổng hợp các hợp chất
hydrazone (9a–b) có khả năng gây độc 4 dòng tế bào ung thư là Butkitt (bạch cầu ác
tính), CCRF-CEM (bạch cầu), HeLa (cổ tử cung) và HT-29 (đại tràng).

Với khả năng gây độc dòng tế bào ung thư đại tràng (HTC-116) cùng với khả
năng kháng lao, các hợp chất là dẫn xuất của isonicotinoyl hydrazone (10a–d) đã được
tổng hợp bởi H. S. Naveen Kumar cùng cộng sự [31].

Có hoạt tính trên dòng tế bào ung thư vú (HBL-100) và ung thư cổ tử cung
(HeLa), hợp chất hydrazone chứa đồng thời dị vòng indole và thiazole (11) đã được
Eggadi Venkateshwarlu cùng cộng sự [13] tổng hợp.

Một số hợp chất (E)-2-benzothiazole hydrazone đã được nhóm nghiên cứu của
Eric B. Lindgren [25] tổng hợp và nghiên cứu hoạt tính gây độc các dòng tế bào ung
thư HL-60 (bạch cầu), MDAMB-435 (vú) and HCT-8 (đại tràng).


9

Kết quả nghiên cứu cho thấy, 2 hợp chất (12a–b) có hoạt tính tốt và hứa hẹn là
các hợp chất đầy tiềm năng trong việc chữa trị các bệnh ung thư.

Jamatsing D. Rajput cùng cộng sự [34] đã tổng hợp các hợp chất hydrazone
(13) có hoạt tính gây độc dòng tế bào ung thư đại tràng (HCT-15) và hoạt tính chống
oxy hóa.

1.2. Tổng hợp và chuyển hóa 7-chloro-4-hydrazinylquinoline
Xuất phát từ 4,7-dichloroquinoline, André L. P. Candéa và cộng sự của mình
[8] đã tổng hợp các hợp chất 7-chloroquinolin-4-yl hydrazone (16a–u)

16a R1 = Cl; R2 = R3 = R4 = R5 = H

16l

R3 = OH; R1 = R2 = R4 = R5 = H

16b R2 = Cl; R1 = R3 = R4 = R5 = H

16m R1 = OCH3; R2 = R3 = R4 = R5 = H

R3 = Cl; R1 = R2 = R4 = R5 = H

16n

R2 = OCH3; R1 = R3 = R4 = R5 = H

16d R1 = Br; R2 = R3 = R4 = R5 = H

16o

R3 = OCH3; R1 = R2 = R4 = R5 = H

16e

R2 = Br; R1 = R3 = R4 = R5 = H

16p

R1 = NO2; R2 = R3 = R4 = R5 = H

16f

R3 = Br; R1 = R2 = R4 = R5 = H

16q

R2 = NO2; R1 = R3 = R4 = R5 = H

16r

R3 = NO2; R1 = R2 = R4 = R5 = H

16c

16g R1 = F; R2 = R3 = R4 = R5 = H


10

16h R2 = F; R1 = R3 = R4 = R5 = H

16s

R2 = CN; R1 = R3 = R4 = R5 = H

16i

R3 = F; R1 = R2 = R4 = R5 = H

16t

R3 = CN; R1 = R2 = R4 = R5 = H

16j

R1 = OH; R2 = R3 = R4 = R5 = H

16u

R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H

16k R2 = OH; R1 = R3 = R4 = R5 = H
Giai đoạn 1 thực hiện phản ứng hydrazine hóa bằng hydrazine hydrate 80 %,
dung môi phản ứng là ethanol, đun hồi lưu ở 80 oC trong 2 giờ. Giai đoạn này xảy ra
phản ứng thế nhóm chloro ở vị trí số 4 của hợp chất (14) bằng nhóm hydrazino. Sản
phẩm của phản ứng là hợp chất 7-chloro-4-hydrazinylquinoline (15) với hiệu suất phản
ứng đạt 80 %.
Giai đoạn 2 là phản ứng ngưng tụ của hợp chất (15) với 21 aldehyde thơm, sử
dụng dung môi ethanol, phản ứng thực hiện ở nhiệt độ phòng, thời gian phản ứng từ 4
– 24 h, sản phẩm của phản ứng là 21 dẫn xuất hydrazone với hiệu suất đạt 64 – 91 %.
Kết quả nghiên cứu còn chỉ ra rằng, trong 21 hợp chất hydrazone được tổng hợp

có 11 hợp chất mới (16d–f, 16k–n, 16p và 16r–t), đồng thời cả 21 hợp chất này đều
cho kết quả kháng Mycobacterium tuberculosis H37Rv rất tốt. 12 hợp chất (16a–c,
16e–g, 16i–j, 16m–o và 16s) cho giá trị MIC trong khoảng 2,5 – 12,5 g/mL.
Nhóm nghiên cứu của Marcelle de L. Ferreira [15] cũng đã tổng hợp một số
hợp chất hydrazone của 7-chloro-4-hidrazinylquinoline (15).


11

X

Y

R

X

Y

R

17a

O

CH

NO2

17e

NH

CH

H

17b

O

CH

H

17f

NH

N

H

17c

S

CH

NO2

17g

N

-

-

17d

S

CH

H

17h

CH

-

-

Thay vì sử dụng các aldehyde thơm, nhóm tác giả này đã thực hiện phản ứng
ngưng tụ hợp chất (15) với với các aldehyde dị vòng thơm để tạo thành hợp chất
(17a – h)
Các hợp chất sau khi tổng hợp đều cho thấy có hoạt tính kháng vi sinh vật
Mycobacterium tuberculosis. Không có sự khác biệt nào quá lớn về hoạt tính này đối

với các hợp chất gắn cùng dị vòng 5 cạnh nhưng khác dị tố (hầu hết có giá trị MIC =
3,12 g/mL). Tuy nhiên, nếu là dị vòng 6 cạnh thì hoạt tính giảm đi 4 lần đối với hợp
chất (17g) và hầu như không thể hiện hoạt tính đối với hợp chất (17h).
15 hợp chất 7-chloro-4-arylhydrazonequinoline cũng đã được nhóm nghiên cứu
của Auri R. Duval [12] tổng hợp.

Ở giai đoạn 1, các tác giả cũng thực hiện phản ứng thế chloro bằng nhóm
hydrazino với điều kiện phản ứng tiến hành tương tự như tác giả khác. Tuy nhiên,
nhóm nghiên cứu này sử dụng dung môi phản ứng là methanol thay vì là ethanol và
tăng thời gian đun hồi lưu thành 4 giờ thay vì 2 giờ. Kết quả cho thấy, nhóm chloro ở
vị trí số 4 của hợp chất 4,7-dichloroquinoline đã bị thay thế bởi nhóm hydrazino tạo
thành hợp chất 7-chloro-4-hydrazinylquinoline (15) với hiệu suất phản ứng đạt 86 %.
Giai đoạn 2 vẫn là phản ứng ngưng tụ giữa hợp chất (15) với các aldehyde thơm
nhưng quy trình có cải tiến ở chỗ thay vì sử dụng dung môi phản ứng là ethanol và


12

thực hiện trong 4 – 24 giờ ở nhiệt độ phòng như tác giả André L. P. Candéa [8] thì
nhóm nghiên cứu này sử dụng dung môi phản ứng là toluene và đun hồi lưu trong 3
giờ. Tuy rằng dung môi phản ứng có phần độc hại nhưng phản ứng đã xảy ra nhanh
chóng hơn và hiệu suất cao hơn hẳn (92 – 98 %).
Cả 15 hợp chất trên được khảo sát hoạt tính kháng nấm và chỉ có hợp chất (16g)
cho kết quả kháng chủng nấm Candida albicans với MIC = 25 g/mL.
Xuất phát từ các dẫn xuất của 7-chloro-4-quinolinylhydrazone, Marcelle de L.
F. Bispo cùng cộng sự [7] nghiên cứu hoạt tính kháng ung thư trên 2 dãy hợp chất
mới, một dãy (19a–i) tiến hành dehalogen hóa ở vị trí C-7, còn 1 dãy (20a–i) tiến hành
methyl hóa tại nguyên tử nitrogen của quinoline.
Các dãy hợp chất (19a–i) và (20a–i) được nghiên cứu cấu trúc một cách cụ thể
bởi các dữ liệu phổ IR, NMR, MS và X-ray và cho thấy chúng đều có cấu hình (E).

Bên cạnh đó, nghiên cứu cũng chỉ ra các hợp chất này có hoạt tính gây độc các dòng tế
bào ung thư: HCT-116 (ruột), OVCAR-8 (u nang buồng trứng), HL-60 (bạch cầu), SF295 (u não).
Kết quả nghiên cứu còn cho thấy, nhóm thế chloro ở vị trí số 7 trên vòng
quinoline làm giảm hoạt tính và nhóm thế methyl ở nguyên tử nitrogen trên vòng
quinoline làm tăng hoạt tính của những chất này.


13

Từ hợp chất (15), thực hiện phản ứng ngưng tụ với các aldehyde dị vòng, nhóm
tác giả Raquel Carvalho Montenegro [27] đã tổng hợp thành công 6 hợp chất
hydrazone và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào ung thư của chúng.

X

Y

R

X

Y

R

17a

O

CH

NO2

17d

S

CH

H

17b

O

CH

H

17e

NH

CH

H

17c

S

CH

NO2

17f

NH

N

H

Cả 6 hợp chất đã tổng hợp được khảo sát hoạt tính gây độc các dòng tế bào ung
thư, trong đó chỉ có hợp chất (17b) và (17e) cho kết quả gây độc dòng tế bào ung thư
SF-295. Kết quả nghiên cứu còn cho thấy, ở nồng độ 25 g/mL, hợp chất (17e) có khả
năng gây độc dòng tế bào ung thư này với GI % = 100 %, còn hợp chất (17b) có GI %
= 61,92 %.
Với mong muốn khảo sát hoạt tính kháng loại kí sinh trùng Leishmania
amazonensis, Luciana Maria Ribeiro Antinarelli cùng cộng sự [6] cũng đã tổng hợp
thành công 10 hợp chất hydrazone chứa dị vòng quinoline với quy trình phản ứng
tương tự như tác giả André L. P. Candéa [8].

Kết quả hoạt tính sinh học của nhóm tác giả này cho thấy, chỉ có hợp chất (16l)
có hoạt tính kháng ký sinh trùng Leishmania amazonensis với IC50 = 52,5 M.


14

Cũng với mong muốn tổng hợp nên hợp chất (15) một cách có hiệu quả, nhóm

tác giả Sandra Gemma [16] đã sử dụng phương pháp tổng hợp bằng chiếu xạ vi sóng.

Quá trình tối ưu hóa điều kiện phản ứng được các tác giả mô tả như sau: khi
thực hiện phản ứng giữa hydrazine monohydrate với 4,7-dichloroquinoline trong một
hệ hở với cùng 1 tỉ lệ đương lượng thì sau 2 giờ phản ứng chỉ có 20 % chuyển thành
sản phẩm (15).
Mặt khác, chiếu xạ vi sóng cùng một hỗn hợp phản ứng trên trong một hệ kín
với thời gian 15 phút thì có 5 % hợp chất (15) được tạo thành cùng với một sản phẩm
phụ không xác định. Khi tăng công suất lên tới 200 W dẫn đến sự phân hủy của chất
ban đầu. Khi có sử dụng DMF làm dung môi phản ứng vẫn xảy ra sự phân hủy của
chất ban đầu.
Ngược lại, khi dùng 2 đương lượng hydrazine monohydrate, chiếu xạ trong một
ống kín ở 80 W thì có 30 % chuyển sang hợp chất (15). Cuối cùng, sử dụng công suất
chiếu xạ là 150 W dẫn đến sự hình thành hợp chất (15) với hiệu suất đạt 95 % sau 5
phút và hợp chất mong muốn được tách ra đơn giản bằng cách lọc hỗn hợp sau
phản ứng.
Một năm sau nghiên cứu trên, cũng chính nhóm tác giả Sandra Gemma [17]
thực hiện phản ứng thế nucleophile nhóm chloro bởi hydrazine tại vị trí số 4 trên dị
vòng quinoline bằng cách chiếu xạ vi sóng trong 5 phút, công suất là 150 W.
Sau khi tạo được sản phẩm thế hydrazine, nhóm nghiên cứu tiếp tục thực hiện
phản ứng ngưng tụ với các aldehyde thơm bằng cách đun hồi lưu cùng dung môi
ethanol để tạo thành các dẫn xuất hydrazone tương ứng, hiệu suất đạt 60 – 80 %.


15

R1

R2

24a

H

OMe

24b

H

24c

R3

R1

R2

24l

H

OMe

OMe

24m

H

OEt

H

OMe

24n

H

OEt

24d

H

OMe

24o

H

OEt

24e

H

OMe

24p

Me

OMe

24f

H

OMe

24q

Me

OMe

24g

H

OMe

24r

Me

OMe

24h

H

OMe

24s

Me

OEt

24i

H

OMe

24t

Me

OEt

24j

H

OMe

24u

Me

OEt

24k

H

OMe

R3

Các dẫn xuất hydrazone đã tổng hợp cũng được nhóm tác giả này khảo sát hoạt
tính kháng chủng vi khuẩn gây bệnh lao Mycobacterium tuberculosis. Kết quả cho
thấy tất cả các hợp chất đều cho hoạt tính kháng chủng vi khuẩn này với giá trị MIC từ
0,6 – 19,5 M, trong đó hợp chất (24h) và (24i) cho hoạt tính mạnh nhất (MIC = 0,6
M), còn hợp chất (24p) cho hoạt tính yếu nhất (MIC = 19,5 M).


16

1.3. Tổng hợp một số aldehyde thơm và dị vòng thơm
1.3.1. Phản ứng iodine hóa phenol
Phản ứng iodine hóa phenol là phản ứng thế electrophile lên nhân thơm, theo
đó, proton của nhân thơm được thay thế bởi cation I+. Trong phản ứng này, nhóm
hydroxyl là một nhóm đẩy electron mạnh (+C) làm tăng mật độ điện tử ở nhân thơm.
Cation I+ đóng vai trò là một tác nhân electrophile thế vào nhân thơm tuy nhiên
phản ứng iodine hóa nhân thơm là phản ứng thuận nghịch. HI tạo thành sau phản ứng

có thể khử sản phẩm thế để trở về hợp chất phenol ban đầu. Chính vì vậy, để thực hiện
phản ứng iodine hóa một cách hiệu quả, cần sử dụng chất oxy hóa, hoặc trung hòa acid
HI tạo thành, hoặc tạo kết tủa AgI [40].

Nhóm hydroxyl là nhóm thế định hướng vị trí ortho/para, trong phản ứng này
phản ứng thế xảy ra với sự định hướng para, khi hợp chất phenol đã có sẵn nhóm thế ở
vị trí para thì phản ứng mới xảy ra tại vị trí ortho. Ngoài ra, phản ứng iodine hóa này
cũng có thể xảy ra sự thế ở nhiều hơn 1 vị trí trên vòng benzene và việc tạo ra sản
phẩm mong muốn với sự thế 1 nhóm iodo cần được kiểm soát bởi hệ số tỉ lượng của
phản ứng. Trong quá trình phản ứng có thể không tránh khỏi việc iodine hóa ở nhiều
hơn 1 vị trí trên vòng, tuy nhiên các sản phẩm này nếu kiểm soát tốt sẽ có hàm lượng
rất nhỏ và dễ dàng được loại bỏ bằng cách rửa sạch và kết tinh lại.
Trong khuôn khổ của đề tài, chúng tôi thực hiện phản ứng iodine hóa hợp chất
vanilin (4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde) theo phương trình phản ứng:

Iodine dùng cho phản ứng được tạo thành trong phản ứng giữa KI và NaClO
trong nước javel. Trong suốt thời gian phản ứng, nhiệt độ luôn được giữ ở mức 0 oC để
tránh sự phân hủy của NaClO đồng thời tránh sự tạo thành sản phẩm iodine hóa ở