Các thuốc kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn do MRSA

Các thuốc kháng sinh điều trị
nhiễm khuẩn do MRSA
ANTIMICROBIALS FOR MRSA INFECTIONS

9/12/2017

PGS.TS. Trần Quang Bính


Nội dung
 Các thuốc điều trị MRSA có thể phân làm 2 nhóm chính:
 Peptid:
 Glycopeptid: gồm vancomycin, teicoplanin, các Lipoglycopeptide

mới như dalbavancin, oritavancin, telavancin
 Lipopeptid vòng: daptomycin (Cubicin®)
 Các kháng sinh khác:
 Oxazolindione: Linezolid, Tedizolid
 Glycylcycline: Tygecycline
 Streptogramin: Quinupristin/dalfopristin (Synercid®)
 DHFR inhibitor (iclaprim)
 Fluoroquinolone (Delafloxacin)
 Cephalosporin thế hệ 5: Ceftaroline, Ceftobiprole
 Carbapenems kháng MRSA (Tomopenem, razupenem, telipenem,
…)


Nhiễm khuẩn do MRSA
Các loại NK thường gặp do MRSA:

 Nhiễm trùng da và mô mềm như nhọt, áp xe, hoại tử cân mạc

 Nhiễm trùng hệ thống và tạng sâu: nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng
xương, các vật dụng cấy ghép, và viêm phổi (CAP, HAP, VAP).

 Nhiễm trùng cục bộ nặng


Methicillin resistant S. aureus (MRSA)
 Liên quan đến chăm sóc y tế
 Gây các vụ dịch trong BV, nhà dưỡng lão
 Các yếu tố nguy cơ
 Nhập viện 1 năm trước
 Vừa phẫu thuật
 Ở nhà dưỡng lão
 Lọc thận
 Có đặt các thiết bị xâm lấn
 Nhân viên trong các cơ sở y tế

 Không có các yếu tố nguy cơ liên quan đến

Clindamycin

HA-MRSA, liên quan đến NK da & mô mềm
và viêm phổi hoại tử
 Thường gặp trong các trường hợp
 Trẻ con có bệnh da mãn tính
 Tù nhân
 Quân nhân
 Thổ dân
 Nghiện thuốc đường tiêm
 Vô gia cư

 Vận động viên thể thao

Aminoglycosides

 Thường vẫn nhạy cảm với

 Đa kháng với





 Liên quan đến cộng đồng

Tetracyclines
Fluoroquinolones






Clindamycin
Aminoglycosides
Tetracyclines
Fluoroquinolones


MRSA, VISA, VRSA và GISA
 MRSA: methicillin resistant S. aureus

 VISA: vancomycin-intermediate S. aureus
 VRSA: vancomycin-resistant S. aureus
 GISA: glycopeptide-intermediate S. aureus
 Phân loại dựa trên MIC (minimum inhibitory concentration)
 (Định nghĩa CDC)

 VISA: vancomycin MIC từ 4-8 µg/ml
 VRSA: vancomycin MIC từ >16 µg/ml

 (HA Central Committee on Infectious Diseases)
 Susceptible: vancomycin MIC từ ≤ 4µg/ml
 VISA: vancomycin MIC từ 8-16 µg/ml
 VRSA: vancomycin MIC từ >32 µg/ml


Newly registered anti – Gram (+) antibiotics since 2013

5

✓
✓
✓
✓
✓

Ceftobiprole
Oritavancin
Dalbavancin
Tedizolid
Delafloxacin

20132017

Số KS mới được FDA/EMA phê duyệt – KS dùng đường toàn thân trên lâm sàng


Anti Gram positive recently approved drugs
Company

Drug

Class

Lipoglyco peptide

Approved
indications

Useful activity against
MRSA

cSSSI/HAP/ VAP

√

√

VanB only

MDRSP VRE

Theravance

Telavancin

Durata Ther

Dalbavancin

ABSSSI

√

√

VanB only

The MedCo

Oritavancin

ABSSSI

√

√

√

MSD/Bayer

Tedizolid

Oxazolidinone

ABSSSI

√

√

√

Forrest
Astra Zeneca

Ceftaroline

β - Lactams

ABSSSI /CAP

√

√

√

Basilea

Ceftobiprole

CAP/HAP

√

√

√

Melinta

Delafloxacin

ABSSSI

√

√

Fluoro quinolone

1 FDA (US Food and Drug Administration) and/or EMA (European Medicines Agency) unless indicated otherwise
MRSA: Methicillin resistant Staphylococcus aureus
2 approved by 13 EU countries: AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, IT, LU, NO, SE, UK
MDRSP: Multi drug resistant Streptococcus pneumoniae
3 approved by FDA only at this stage
VRE: Vancomycin resistant Enterococci
4 activity also demonstrated against several Gram negative organisms
New and Future Antibiotics for Gram positive Infections –

November 2017


GLYCOPEPTIDE (Vancomycin & Teicoplanin)

| 8

Preobrazhenskaya M.N., Expert Opin. Ther. Patents, 2004;4(2):141-173.


Vancomycin
 Glycopeptide
 Là KS kềm khuẩn (Bacteriostatic agent)
 Liều dùng 15 -20 mg/kg – điều chỉnh tần suất dùng theo chức
năng thận
 Nồng độ đáy mục tiêu 15-20 mcg/ml cho viêm phổi hoặc nhiễm
trùng xương
 Phản ứng phụ : “HC người đỏ”, độc tính thận, tai
 Thời gian điều trị 10-14 ngày trừ trường hợp viêm nội tâm mạc
hoặc viêm xương tủy (6 tuần)



Teicoplanin tương tự Vancomycin trong Rx
khỏi về lâm sàng , vi sinh học và tử vong
Teicoplanin giảm được nguy cơ độc thận so
với Vancomycin


Teicoplanin

 Liều tải: 400mg mỗi 12 giờ x 3 liều, bệnh nặng 800mg
mỗi 12 giờ x 3 liều; TM, TTM

 Liều duy trì: 400mg mỗi 24 giờ, bệnh nặng 800mg mỗi
24 giờ

 Tác dụng phụ trên da và thận ít hơn vancomycin


Vai trò của liều tải Teicoplanin


Telavancin

H
N

H3C

 Dẫn xuất lipoglycopeptide bán tổng hợp của có một

HO

- Ức chế tổng hợp peptidoglycan (vách tế bào)
- Rối loạn chức năng màng tế bào

 Hoạt tính tốt kháng MSSA, MRSA (gồm cả GISA và 
VRSA) và các trực khuẩn Gram + khác

 Diệt khuẩn nhanh

 Tác động nhanh với cSSTI và HAP
Higgins et al. AAC 49:1127, 2005

OH

O

H3C

O
OH

chuỗi bên kỵ nước (decylaminoethyl) gắn vào đường
vancosamine và nhóm kỵ nước (phosphomethyl)
aminoethyl trên vị trí 4 resorcinol của amino acid

 Cơ chế tác động đôi duy nhất :

CH 3

N
H

HO

O
O
O
Cl

HO

O
HO

O
NH

Cl
O

H

N
H

O H
H
N

O
N
H H
O
H2N

N
O H H
O

OH
HO

OH
OH
N
H

P
O

OH

H
N

OH
O

H3C
NH
CH 3
H3C


Telavancin: ATLAS Trials – Pooled Data
2 RCT phase 3 mù đôi, Telavancin 10 mg/kg mỗi 24h vs vancomycin 1 g IV mỗi 12h. Kết quả có 719 BN
MRSA trong số liệu tổng hợp. Có 579 BN có kết quả vi sinh học với MRSA, khoảng 85% có PVL +

Khỏi lâm sàng

MRSA

Telavancin

Vancomycin

95% CI

88.3%
(n=745)

87.1%
(n=744)

(-2.1, 4.6)

90.6%
(n=278)

86.4%
(n=301)

(-1.1, 9.3)

Đáp ứng điều trị toàn bộ
MRSA

89.9%
(n=278)

84.7%
(n=301)

Corey et al. Presented at: 44th Annual Meeting of the IDSA; October 12-15, 2006;
Toronto, Ontario, Canada. Poster #LB-17.

(-0.3, 10.5)


CH2CH(CH3)2

O
NH
HO

Dalbavancin (Zeven®)

HO
O

 Thế hệ 2 của glycopeptide
 Thế hệ 1: vancomycin, teicoplanin
 Lipoglycopeptide có cấu trúc liên quan với teicoplanin
 Hoạt phổ KS
 Staphylococci và Streptococci, gồm cả các phân lập kháng thuốc






MRSA, PRSP, B. anthracis
Phủ được VISA, VRSA, S. aureus kháng linezolid, gồm cả
Clostridium spp., Peptostreptococcus spp., Actiniomyces spp.,
Corynebacterium spp. và Bacillus subtilis.
Có hoạt tính kháng các dòng Coagulase negative Staphylococci
nhạy cảm với methicillin, kháng methicillin và nhạy trung gian
vancomycin
Không có hoạt tính kháng với phần lớn GNB
Không có hoạt tính kháng VRE với Van A gene, nhưng có hoạt
tính kháng VanB, VanC liên quan đến thất bại do cảm ứng

O
HC
3

H3C

N

HHN
N

O

O
COOH
O

HO

O

Cl

O

N
H

N
H

O

O
HO

N
H
Cl
HO

O

OH

N
H CH
3

N
H

O
O

OH
CH2OH

O
OH

O
N
H

OH

OH

Courtesy of T. Henkel, Vicuron


Dalbavancin
 KS diệt khuẩn
 Điểm gẫy nhạy cảm đề nghị : 1 g/ml
 MIC  trong huyết thanh (~93% gắn kết với protein)
 Không xuất hiện kháng của staphylococci sau sử dụng hàng loạt
(<<

 Liều dùng: 1000mg TM x 1 liều
 sau đó 500mg TM x 1 liều 7 ngày sau
 NC trên NKH liên quan đến catheter và NK da và cấu trúc da
 Phản ứng phụ: buồn nôn, tiêu chảy, táo bón, bệnh candida miệng
 Các thuốc tương tự: Telavancin và Oritavancin


Oritavancin
2 RCT (pooled data) trên cSSSI của
1246 BN, chọn ngẫu nhiên 202 với
MRSA
- Oritavancin vs vancomycin/cephalexin

- Tỉ lệ khỏi lâm sàng trong phân nhóm
MRSA: 75% oritavancin vs 70%
vancomycin
Oritavancin có hoạt tính in vitro trên
MRSA, MRSE, VR E. fecalis, VR E.
feacium, E. gallinarum

CI

HN
HO
O HO
H3C
OH
CH3
O

H2 N
HO
O
H3 C
CH3

O
O
O

H

O

CH2OH
CI
O

H

OH
CI
OH
O
H
H
H
H
N

N
N
O
NH
N
H
NHCH3
HH
H
O
O
H NH
H
O O
HO
H2 N
O
OH
HO
OH

Giamarellou et al. Presented at: 43rd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; September 14-17, 2003; Chicago, Ill.
Abstract L-739a. Wasilewski et al. Presented at: 41st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; December 16-19, 2001;
Chicago, Ill. Abstract UL-18.


Hoạt tính In Vitro của Oritavancin
MIC90 (g/ml) for:
Vi sinh vật

#

Oritavancin

VR E. faecium

51

1

2

64

VS E. faecium

30

0.5

8

2

4

VR E. faecalis

30

2

32

32

1024

VS E. faecalis

30

1

32

1

4

E. gallinarum

11

0.5

8

2

16

MRSA

21

1

2

2

2

MRSE

21

1

1

8

2

Schwalbe et al. AAC 40:2416, 1996

Synercid

Teico Vanco
>1024


Tác động của Glycopeptides và Lipoglycopeptides trên
Vancomycin-Resistant MRSA (MIC-g/ml)
Dalbavancin

Oritavancin

Telavancin

0.25-2

0.03-0.06

0.25-0.5

0.125-1.0

32->1024

0.5, 16

0.12-0.5

2-8

0.06-2.0

2-8

0.5

Vancomycin

MRSA

VRMRSA
VISA/GISA

4-8

Vancomycin

0.5-2.
(NC gần đây *: 93%≥2!)

hGISA

1-8

*Patel JB et al. CID 42:1652, 2006
Leuthner K et al. JAC 58:338, 2006
Rybak M et al. AAC 44:1062, 2000

.12-2.0

(giữa: 0.5-1)

—

Diederen BMW et al. AAC 50:3189, 2006
Wootten M et al. AAC 50:4195, 2006
Streit JM et al. DMID 2005

—

0.125-1.0


DAPTOMYCIN
L-As
GI

D-Al

D-Se

L-As

3-Me-Glu(L-threo)
L-Ky

L-Or

C=O
Gl
L-Th
L-As

L-As
L-Tr

Q

Lipoglycopeptide vòng: sản phẩm lên
men của Streptomyces roseosporus,
KS diệt khuẩn, tan trong nước, ổn định.
Hoạt phổ KS:
 MSSA, MRSA, Strep. pyogenes,
Strep. agalactiae, Strep.
dysgalactiae subsp. equisimilis,
và Enterococcus faecalis (chỉ với
các phân lập nhạy cảm
vancomycin)

N
O
Decanoic acid

Balitz RH. In: Strohl WR,ed.
Biotechnology of Antibiotics 1997; 415-435


Daptomycin (Cubicin®)
 Cơ chế tác động: Tác động đặc hiệu trên màng bào tương của vi
khuẩn, tương tác trên màng cần có ion calcium, ức chế tổng hợp
lipoteichoic acid, ức chế tổng hợp peptidoglycan

 Chỉ định

 NK da và cấu trúc da có biến chứng do các VK gram + nhạy cảm
 NK huyết do Staphylococcus aureus gồm Viêm nội tâm mạc bên
phải (methicillin-susceptible và methicillin-resistant) (van tự nhiên)


Daptomycin
 Thuốc không thấm nhập tốt vào mô phổi và bị bất hoạt bởi

surfactants ở phổi – không dùng điều trị viêm phổi
 Liều dùng:
 4 mg/kg cho nhiễm trùng da và cấu trúc da
 6 mg/kg cho NKH hoặc viêm nội tâm mạc; Cần điều chỉnh theo
chức năng thận nếu CrCl <30 ml/phút
 Liều tấn công (bệnh nặng) 6 – 12 mg/kg 24 giờ đầu, TM trong > 2
phút, hoặc TTM trong 30 phút. Liều duy trì: 4 – 6 mg/kg/24 giờ
TTM trong 30 phút
 Phản ứng phụ: thiếu máu, hủy cơ. theo dõi CPK máu mỗi tuần,
ngưng thuốc nếu CPK tăng gấp 10 lần bình thường, hoặc có triệu
chứng bệnh lý cơ và CPK > 1.000 U/L. Không dùng chung với
nhóm Statin.


Tác động của Daptomycin kháng S. aureus

Phenotype

# Strains

Vancomycin
MIC50

MIC90

Daptomycin
MIC50
MIC90

GSSA/MSSA

11

1

2

0.25

0.5

GSSA/MRSA

95

1

2

0.25

0.5

hGISA

55

2

4

0.5

1.0

GISA

15

4

8

1

2

Wootton M, et al. AAC 50:4195, 2006


Linezolid (Zyvox®)
 Oxazolidinone
 Phổ kháng khuẩn và chỉ định

 NK do VRE gồm cả những trường hợp NK huyết đồng thời
 HAP do MSSA hoặc MRSA hoặc S. pneumoniae (gồm MDRSP)
 NK da và cấu trúc da có biến chứng, gồm cả bàn chân đái tháo

đường không kèm theo viêm xương tủy, do MSSA hoặc MRSA,
Strep pyogenes, hoặc Strep agalactiae
 NK da và cấu trúc da không biến chứng do MSSA hoặc Strep
pyogenes.
 CAP do Strep pneumoniae (gồm MDRSP), kể cả các trường hợp NK
huyết hoặc do MSSA.
 Xác định có hoạt tính kềm khuẩn (bacteriostatic) với VISA và VRSA