chọn lựa kháng sinh ban đầu trong điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện tại một số bệnh viện tp.hcm

1




ỦY BAN NHÂN DÂN TP. HCM ĐẠI HỌC Y DƯC TP. HCM
SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ




BÁO CÁO NGHIỆM THU



CHỌN LỰA KHÁNG SINH BAN ĐẦU
TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN BỆNH VIỆN
TẠI MỘT SỐ BỆNH VIỆN TP. HCM




CHỦ NHIỆM ĐỀ TÀI : GS-TS. NGUYỄN THANH BẢO
PGS-TS. CAO MINH NGA

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
THÁNG 02/2011



2
THAM GIA NGHIÊN CỨU:



- BS.CKI. Trần Thò Thanh Nga (BV Chợ Rẫy)
- ThSBS. Vũ Thò Kim Cương (BV Thống Nhất)
- ThSBS. Nguyễn Sử Minh Tuyết (BV Nhân Dân Gia Đònh)
- TS.BS. Vũ Bảo Châu (BV 175)
- ThSBS. Huỳnh Minh Tuấn (BV Đại Học Y Dược)



TÓM TẮT NỘI DUNG

Qua khảo sát 1.528 trường hợp NKBV tại các bệnh viện Chợ Rẩy, bệnh
viện Nhân Dân Gia Đònh, bệnh viện Thống Nhất, bệnh viện 175 và bệnh viện
Đại học Y Dược Tp. HCM từ tháng
08 – 2009 đến 08 – 2010, chúng tôi có được các kết quả như sau:
Trong các loại NKBV thì nhiễm khuẩn hô hấp có tỷ lệ cao nhất
(51,55%), kế đến là nhiễm khuẩn vết mổ–mô mềm (21,42%), nhiễm khuẩn

đường tiểu ở vò trí thứ 3 (16,68%), nhiễm khuẩn máu xếp thứ 4 (7,25%) và
nhiễm khuẩn các loại khác là (3,1%).
Về các loại vi khuẩn gây NKBV, thì trực khuẩn Gram (-) chiếm ưu thế
(79,25%), các cầu khuẩn Gram (+) chỉ chiếm (20,75%). Có 6 loại vi khuẩn
thường gặp nhất trong tất cả các loại NKBV và chiếm đến (86,06%) đó là:
Klebsiella spp (25,39%), E. coli (16,23%), Acinetobacter spp (17,8%),
Pseudomonas spp (9,95%), S. coagulase (-) (9,03%) và S. aureus (7,66%). Các
loại vi khuẩn khác ít gặp hơn, gồm có: Proteus spp (4,25%), Enterococcus spp
(2,62%), Enterobacter spp (2,16%), Citrobacter spp (1,18%), Streptococcus spp
(1,44%), Stenotrophomonas maltophila (0,52%), , trực khuẩn Gram (-) không lên
men đường (0,39%), Providencia spp (0,33%), Hafnia spp (0,33%), Morganella
morganii (0,20%), Pantoea agglomerans (0,92%), Salmonella spp (0,13%),
Aeromonas spp (0,13%) và Burkholdenia cepacia (0,07%).
Tình hình kháng thuốc của các loại vi khuẩn phân lập được ghi nhận như
sau:

3
- S. aureus: Có đến 86,73% chủng thuộc MRSA, nhạy cảm thấp với
hầu hết các loại kháng sinh được khảo sát, chỉ còn một số có thể xem
xét trong điều trò đó là Vancomycin (theo y văn hiện nay tỷ lệ kháng
rất thấp), Chloramphenicol (76,11%), Rifampin (84,95%) và
Linezolid (94,69%).
- S. coagulase (-): Các chủng MRS chiếm đến 83,87%. Ngoài
Vancomycin (theo y văn hiện nay tỷ lệ kháng rất thấp), chỉ còn 5 loại
kháng sinh có tỷ lệ nhạy cao > 50% là Linezolid (89,51%),
Netilmicin (66,93%), Minocycline (60,40%), Rifampin (58,66%),
Chloramphenicol (52,41%) và Amikacin (50,81%)
- Enterococcus spp: Chỉ còn 3 loại kháng sinh có tỷ lệ nhạy > 50% đó
là Vancomycin (67,74%), Chloramphenicol (67,74%) và Linezolid
(51,61%).

- Với các vi khuẩn đường ruột: Tỷ lệ nhạy thấp với hầu hết các loại
kháng sinh, nhưng còn nhạy cao với Imipenem và Meropenem (90–
100%) và một số kháng sinh khác mà đa số chủng có tỷ lệ nhạy
>50% như: Netilmicin, Cefoxitin, Amikacin, Cefepime,
Nitrofurantoin, Ticarcillin/ Clavulanic acid, Piperacillin/Tazobactam
và Ceftazidime.
- Pseudomonas spp: Đã giảm nhạy với Imipenem (67,39%) và
Meropenem (78,26%). Một số kháng sinh khác còn nhạy > 50%:
Piperacillin/Tazobactam (64,49%), Ceftazidime (55,42%), Cefepime
(55,79%), Amikacin (56,52%), Norfloxacin (55,07%), Tobramycin
(55,62%) và Netilmicin (51,45%).
- Acinetobacter spp: Kháng cao với các kháng sinh, với Carbapenems
thì tỷ lệ nhạy cảm với Imipenem và Meropenem chỉ còn (54,39%) và
(57,14%).
Các trực khuẩn Gram (-) có tỷ lệ sinh ESBL khá cao như: E. coli
(52,30%), Klebsiella spp (53,42%), Proteus spp (31,75%), Citrobacter spp
(38,89%), Enterobacter spp (51,72%). Các vi khuẩn này đều là những vi khuẩn
đa kháng thuốc. So với nhóm vi khuẩn ESBL
-
, thì nhóm ESBL
+
có tỷ lệ nhạy
cảm giảm đáng kể với hầu hết các loại kháng sinh được khảo sát.
Từ kết quả khảo sát, một phác đồ sử dụng kháng sinh ban đầu theo kinh
nghiệm cho những trường hợp NKBV nặng được đề nghò gồm:
Imipenem/Meropenem + Aminoglycosides (Netilmicin/Amikacin) +
Vancomycin/Linezolid.


4

ABSTRACT

1,528 nosocomial infection cases at Cho Ray Hospital, Nhan Dan Gia Dinh
Hospital, Thong Nhat Hospital, Hospital 175 and University of Medicine and
Pharmacy Hospital were investigated from 8.2009 to 8.2010. We found the
following results:
Among types of nosocomial infections, the pulmonary infection had the
highest rate (51.55%). The secondly high rate was surgical site and soft tissue
infections (21.42%); the urinary tract infection was at the third place (16.68%); the
blood stream infection was fourth (7.25%); and other types infections were 3.1%.
For the categories of bacteria causing the nosocomial infection, Gram-
negative bacilli were most (79.25%), Gram-positive spherical bacteria were only
20.75%. 6 categories of bacteria most known were responsible for 86.06% of all
types of nosocomial infections. They were Klebsiella spp (25.39%), E. coli
(16.23%), Acinetobacter spp (17.8%), Pseudomonas spp (9.95%), S. coagulase (-)
(9.03%) and S. aureus (7.66%). Lesser known bacteria included: Proteus spp
(4.25%), Enterococcus spp (2.62%), Citrobacter spp (1.18%), Streptococcus spp
(1.44%), Stenotrophomonas maltophila (0.52%), nonfermenting Gram-negative
bacilli (0.39%), Providencia spp (0.33%), Hafnia spp (0.33%), Morganella
0 morganii (0.22%), Pantoea agglomerans (0.92%), Samonella spp
(0.13%), Aeromonas spp (0.13%), and Burkholdenia cepacia (0.77%).

The drug resistances of isolated bacteria were found in this study as follow:
- S. aureus: 86.73% of isolated strains of Staphylococcus aureus bacteria
were MRSA. The findings showed a low sensitivity with most observed
kinds of antibiotics. Just several antibiotics could be considered to use
in treatment such as Vancomycin (current literature,resistance rate is
very low)), Chloramphenicol (76.11%), Rifampin (84.95%), and
Linezolid (94.69%).
- S. coagulase (-): The rate of MRS was 83.87%.Beside

Vancomycin,5kinds of antibiotics having sensitivity >50% were
Linezolid (89.51%),Netilmicn(66,93%),Minocyclines(60,40%),
Rifampin(58,66%),Chloramphenicol(52,41%),and Amikacin(50,81%).
- Enterococcus spp: Only three kinds of antibiotics having the sensitivity
rate more than 50% were Vancomycin (67.74%), Chloramphenicol
(67.74%), and Linezolid (51.61%).
- Enterobacteriaceae: They were showed lowly sensitive with most
observed kinds of antibiotics, but highly sensitive with Imipenem and

5
Meropenem (90-100%). Several antibiotics having the sensitivity rate
more than 50% with most strains were Netilmicin, Cefoxitin, Amikacin,
Cefepime, Nitrofurantoin, Ticarcillin/ Clavulanic acid,
Piperacillin/Tozobactam and Ceftazidime.
- Pseudomonas spp: They were showed a decreasing sensitivity with
Imipenem (67.39%) and Meropenem (78.26%). Several antibiotics
having the sensitivity rate more than 50% were Piperacillin/Tazobactam
(64.49%), Ceftazidime (55.42%), Cefepime (55.79%), Amikacin
(56.52%), Norfloxacin (55.07%), Tobramycin (55.62%) and Netilmicin
(51.45%).
- Acinetobacter spp: A high sensitivity with antibiotics. For
Carbapenems, the sensitivity rates with Imipenem and Meropenem were
only 54.39% and 57.14%.
Gram-negative bacilli showed a relatively high rate of ESBL producing
strains such as E.Coli (52.30%), Klebsiella spp (53.42%), Proteus spp (31.75%),
Citrobacter spp (38.89%), Enterobacter spp (58.72). These bacteria were
multidrug-resistant. In comparison with ESBL (-) bacteria, ESBL (+) bacteria had
a significantly decreasing sensitivity rate with most observed kinds of antibiotics.
Based on the findings of the study, a suggested initial empiric regimen for
severe nosocomial infection cases included: Imipenem/Meropenem +

Aminoglycosides (Netilmicin/Amikacin) + Vancomycin/Linezolid.















6
MỤC LỤC


Trang
Tóm tắt đề tài I
3
Mục lục II
5
Danh sách các chữ viết tắt III
6
Danh sách bảng IV
7
Danh sách hình V

Bảng quyết toán (giám đònh giai đoạn 1) VI
8
Bảng dự trù kinh phí giai đoạn 2 VII

(dành cho báo cáo giám đònh)

PHẦN MỞ ĐẦU
11
Chương I : TỔNG QUAN TÀI LIỆU
12
A. Nhiễm khuẩn bệnh viện
13
B. Sự đề kháng kháng sinh
20
C. Điều trò nhiễm khuẩn bệnh viện với kháng sinh thích hợp
theo kinh nghiệm
30
Chương II : NỘI DUNG NGHIÊN CỨU
40
2.1. Nội dung 1, 2, 3, 4
41
2.2. Phương pháp nghiên cứu, cách tiếp cận vấn đề
Chương III : KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN, KẾT LUẬN VÀ ĐỀ
NGHỊ
46
3.1. Nội dung 1
47
3.2. Nội dung 2
60
3.3 Nội dung 3

79
3.4 Nội dung 4
95
TÀI LIỆU THAM KHẢO
108
PHỤ LỤC
114



7



DANH SÁCH CÁC CHỮ VIẾT TẮT


VIẾT TẮT THUẬT NGỮ VIẾT TẮT
1. AMOX : Amoxicillin
2. AMPI : Ampicillin
3. CAZ : Ceftazidime
4. CDC : Centers For Disease Control and Prevention
5. CIP : Ciprofloxacin
6. Clav : Clavulanic acid
7. CLSI : Clinical and Laboratory Standards Institute
8. CRO : Ceftriaxone
9. ESBL : Esxtended-Spectrum -lactamase: Men -lactamase phổ
rộng
10. ICU : Intensive Care Unit: đơn vò săn sóc đặc biệt
11. MRS : Methicillin Resistant Staphylococcus : Tụ cầu kháng

Methicillin
12. MRSA : Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus : Tụ cầu vàng
kháng Methicillin
13. NK : Nhiễm khuẩn
14. NKBV : Nhiễm khuẩn bệnh viện
15. Piper : Piperacillin
16. Sulbac : Sulbactam
17. Tazo : Tazobactam
18. Ticar : Ticarcillin
19. VK : Vi khuẩn

8
20. VKĐR : Vi khuẩn đường ruột
21. VRE : Vancomycin Resistant Enterococci: Enterococci kháng
Vancomycin


DANH SÁCH BẢNG

Số
Tên bảng số liệu
Trang
1.
Tỷ số nam/ nữ

2.
Lứa tuổi

3.
Tỷ lệ các loại nhiễm khuẩn

4.
Tỷ lệ các loại vi khuẩn gây nhiễm khuẩn bệnh viện

5.
Tỷ lệ các loại vi khuẩn gây nhiễm khuẩn máu trong NKBV

6.
Tỷ lệ các loại vi khuẩn gây nhiễm khuẩn đường hô hấp trong
NKBV

7.
Tỷ lệ các loại vi khuẩn gây nhiễm khuẩn vết mổ–mô mềm trong
NKBV

8.
Tỷ lệ các loại vi khuẩn gây nhiễm khuẩn đường tiểu trong NKBV

9.
Tỷ lệ các loại vi khuẩn gây các loại nhiễm khuẩn khác trong
NKBV

10.
Tỷ lệ nhạy cảm kháng sinh của Staphylococcus aureus

11.
Tỷ lệ nhạy cảm kháng sinh của Staphylococcus coagulase (-)

12.
Tỷ lệ nhạy cảm kháng sinh của Enterococcus spp

13.
Tỷ lệ nhạy cảm kháng sinh của E. coli

14.
Tỷ lệ nhạy cảm kháng sinh của Klebsiella spp

15.
Tỷ lệ nhạy cảm kháng sinh của Proteus spp, Citrobacter spp và
Enterobacter spp

16.
Tỷ lệ nhạy cảm kháng sinh của Pseudomonas spp

17.
Tỷ lệ nhạy cảm kháng sinh của Acinetobacter spp

18.
Tỷ lệ các vi khuẩn sinh ESBL

19.
Tỷ lệ nhạy cảm kháng sinh của E. coli có ESBL so sánh với E.
coli không có ESBL

20.
Tỷ lệ nhạy cảm kháng sinh của Klebsiella spp có ESBL so sánh
với Klebsiella không có ESBL

21.
Tỷ lệ nhạy cảm kháng sinh các chủng có ESBL và không có

ESBL của Proteus spp, Citrobacter spp và Enterobacter spp


9
22.
Các phương pháp phát hiện vi khuẩn sinh ESBL

23.
Tiêu chuẩn đường kính vòng vô khuẩn để phát hiện ESBL



DANH SÁCH HÌNH
Trang
Hình 1: Minh họa xét nghiệm khuyếch tán đóa đôi và E. test


PHẦN MỞ ĐẦU

1. PHẦN MỞ ĐẦU
Tên đề tài : Chọn lựa kháng sinh ban đầu trong điều trò NKBV tại
một số bệnh viện Tp.HCM.
Chủ nhiệm đề tài : - GS.TS Nguyễn Thanh Bảo – Đại Học Y Dược Tp.
HCM
- PGS.TS Cao Minh Nga – Đại Học Y Dược Tp. HCM
Cơ quan chủ trì đề tài : Đại Học Y Dược Tp. HCM – Bộ Y Tế
Cơ quan quản lý đề tài : Sở khoa học và Công nghệ Tp. HCM
Thời gian thực hiện : Từ tháng 04 – 2009 đến tháng 04 – 2010
Kinh phí được duyệt : 400.000.000 đồng
Kinh phí đã cấp : Theo TB số: TB – SKHCN ngày

2. MỤC TIÊU ĐỀ TÀI
1. Khảo sát tỷ lệ từng loại vi khuẩn gây NKBN.
2. Khảo sát tình hình kháng thuốc của các loại vi khuẩn lưu hành trong
NKBV đối với các loại kháng sinh đang sử dụng hoặc khuyến cáo sử
dụng.
3. Khảo sát tỷ lệ trực khuẩn Gram (-) sản xuất ESBLs.
4. Đưa ra được khuyến cáo điều trò cho việc chọn lựa sử dụng kháng sinh
ban đầu trong điều trò NKBV (nhiễm khuẩn đường hô hấp, nhiễm khuẩn
máu, nhiễm khuẩn đường tiểu và nhiễm khuẩn vết mổ – mô mềm, và
nhiễm khuẩn các loại khác).
3. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU
Nội dung 1: Phân lập và đònh danh vi khuẩn các trường hợp NKBV đã được xác
đònh (nhiễm khuẩn đường hô hấp, nhiễm khuẩn máu, nhiễm khuẩn đường tiểu,

10
nhiễm khuẩn vết mổ–mô mềm, và nhiễm khuẩn các loại khác). Tính tỷ lệ từng
loại vi khuẩn gây NKBV.
Nội dung 2: Thực hiện các thử nghiệm nhạy cảm kháng sinh của những vi
khuẩn phân lập được, đối với các loại kháng sinh đang sử dụng hoặc được
khuyến cáo sử dụng theo hướng dẫn của CLSI.
Nội dung 3: Thực hiện phương pháp phát hiện trực khuẩn Gram (-) sinh ESBLs
theo CLSI. Tính tỷ lệ từng loại vi khuẩn có sinh ESBLs. Khảo sát tính đa kháng
thuốc của những vi khuẩn này.
Nội dung 4: Từ kết quả nghiên cứu của các nội dung 1, 2, 3 sẽ rút ra tỷ lệ từng
loại vi khuẩn gây NKBV, tình hình kháng thuốc hiện nay của các loại vi khuẩn
và tần suất các trực khuẩn Gram (-) có ESBLs, làm cơ sở cho việc phân tích,
chọn lựa kháng sinh ban đầu sử dụng trong điều trò NKBV phù hợp nhất để có
hiệu quả cao nhất.

11
CHƯƠNG I

TỔNG QUAN TÀI LIỆU


A. NHIỄM KHUẨN BỆNH VIỆN

1. TÌNH HÌNH NHIỄM KHUẨN BỆNH VIỆN TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC
Các bệnh viện khắp nơi trên thế giới đang phải đối mặt với sự xuất hiện
và
lan rộng ngày càng tăng của các vi khuẩn kháng thuốc. Các vi khuẩn Gram (-)
và Gram (+) kháng kháng sinh đều được báo cáo như những tác nhân quan
trọng gây NKBV.

Thống kê hàng năm của nhiều quốc gia trên thế giới cho thấy: tỷ lệ
NKBV tại Anh là 9,2% (1980), Đan Mạch: 12,1% (1979), Úc: 6,3% (1984),
Pháp: 7,5% (1990). Theo kết quả điều tra quốc gia về tỷ lệ NKBV của CDC
(Mỹ) thì NKBV xảy ra trên 5% người bệnh nhập viện. Ngoài những tác động
làm gia tăng tần suất bệnh và
tỷ lệ tử vong, NKBV còn làm gia tăng chi phí điều trò. Theo một báo cáo đăng
trong “Chiến lược phòng chống sự trỗi dậy của bệnh nhiễm trùng ở thế kỷ 21”
của Mỹ, một trường hợp NKBV mắc tại khoa nội làm tăng thêm chi phí 2.000
USD. Mỗi năm, Mỹ phải tiêu tốn 4,2 tỷ USD chi phí về thiệt hại do NKBV,
trong khi đó ở châu Âu là 5 tỷ franc. Tử vong do NKBV tại Mỹ hàng năm là
80.000 người [Starfield, JAMA 284(4), 2000], trong khi ở châu Âu là khoảng
90.000 người mỗi năm.
Ở Việt Nam, theo kết quả kiểm tra của Bộ Y tế tại 11 bệnh viện: Bạch
Mai, Chợ Rẫy, BV. E, BV đa khoa (ĐK) Bến Tre, BVĐK Kiên Giang, BVĐK
Nam Đònh, Việt Đức, Hữu Nghò, Viện Nhi, Xanh-Pôn, BV phụ sản Thanh Hóa,
tỷ lệ NKBV chung là 6,8%. Trong một nghiên cứu hợp tác giữa Sở Y tế
Tp.HCM và Sở Y tế Paris thực hiện năm 2000: Tỷ lệ NKBV tại Tp.HCM là
8,1%. Tầm quan trọng của NKBV đã được ngành y tế rất quan tâm, Bộ Y tế đã
chính thức ban hành quy chế
chống NKBV trong Quy chế bệnh viện, thành lập khoa Chống nhiễm khuẩn
trong hệ thống tổ chức của bệnh viện và ra Chỉ thò 06/2005/CT-BYT ngày
29/12/2005 về việc “Tăng cường công tác chống nhiễm khuẩn bệnh viện”.[25,
3]

12
2. NGUỒN LÂY NHIỄM VÀ ĐƯỜNG LÂY NHIỄM
2.1. Nguồn lây nhiễm:
- Ngoại sinh (exogenous source): từ một bệnh nhân khác hoặc từ chính
nhân viên y tế (cross-infection) hoặc từ môi trường bên ngoài vào, hoặc qua
trung gian của các dụng cụ y tế chưa được thanh trùng đúng mức.

- Nội sinh (endogenous source): từ một ổ vi khuẩn ở một nơi khác trên
chính cùng cơ thể đó (self hoặc auto-infection).
Nguồn nhiễm khuẩn trong các bệnh viện có thể là
- Con người: Các bệnh nhân khác hoặc nhân viên y tế, một vài khi là
những người thăm bệnh. Có thể là những người đang nhiễm khuẩn, những
người đang trong thời kỳ ủ bệnh, hoặc là người lành mang vi khuẩn.
Những người mang những dòng vi khuẩn độc tính như Staphylococcus
aureus, hoặc Streptococcus pyogenes là những nguồn nhiễm khuẩn rất quan
trọng, mặc dù bản thân họ không có những biểu lộ bệnh lâm sàng. Các tình
trạng mang vi khuẩn có thể tồn tại trong một thời gian rất dài mà không được
lưu ý tới cho đến khi có một dòch nhiễm khuẩn bùng nổ thì các trường hợp
mang vi khuẩn này có thể mới được lần theo dấu vết.[53]
- Môi trường: Nguồn nhiễm cũng có thể là các đồ vật, thực phẩm, nước
và không khí trong môi trường bệnh viện bò nhiễm khuẩn. Các nguồn này có
thể bò nhiễm từ các ổ chứa vi khuẩn bên ngoài môi trường ví dụ như các dung
dòch sát khuẩn được phân phối đến trại bệnh trong các thùng chứa vô trùng.
NKBV lây lan theo các giọt nhỏ hoặc các hạt bụi lơ lửng trong không khí, gân
đây người ta còn chú ý tới vai trò của các máy điều hòa nhiệt độ trong sự lây
truyền vi khuẩn Legionella pneumophila gây viêm phổi. [75]
2.2. Đường lây nhiễm :
NKBV được lây lan theo đường không khí hoặc do tiếp xúc với các
dụng cụ y tế dùng trong bệnh viện. Có một điều rất quan trọng cần nhớ rằng,
cùng một loại vi khuẩn có thể được lây lan theo nhiều đường khác nhau. Ví dụ
Streptococcus pyogenes có thể được lây lan từ bệnh nhân này qua bệnh nhân
khác qua đường không khí qua các giọt nhỏ hoặc bụi nhưng cũng có thể được
lây truyền qua đường tiếp xúc với các thương tổn bò nhiễm khuẩn ví dụ như ở
tay của các nhân viên y tế. [75, 30]
3. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG
NKBV phụ thuộc vào các yếu tố:
 Vi khuẩn gây bệnh: Số lượng, độc tính, hoạt lực.

13
 Kí chủ: Yếu tố kí chủ đóng một vai trò đặc biệt quan trọng trong các
bệnh nhiễm khuẩn đặc biệt là tại bệnh viện, nơi tập trung của nhiều bệnh nhân
có sức đề kháng chống nhiễm khuẩn thấp.
Sự lây lan của các vi khuẩn gây nhiễm khuẩn đến các kí chủ mới có thể
là các kết quả của sự thích ứng và nẩy nở của các vi khuẩn qua các nhiễm
khuẩn thứ phát trên một cơ đòa có bệnh cảnh lâm sàng rõ ràng và có thể đưa tới
tử vong.
Mức độ đáp ứng của các kí chủ có thể khác nhau phụ thuộc vào mức độ
đề kháng của cơ thể. Những cơ thể của trẻ nhỏ thì rất nhạy cảm do hệ miễn
dòch của chúng chưa trưởng thành. Ở những người lớn tuổi lại phải đương đầu
với những nguy cơ nhiễm khuẩn lớn hơn nhiều do các bệnh tật đang mắc phải,
do sự cung cấp máu không đầy đủ và do nằm bất động đó là những yếu tố nguy
cơ đưa đến nhiễm khuẩn tại phổi. Đối với tất cả các lứa tuổi việc sử dụng các
thuốc gây độc tế bào và các loại steroid có thể đưa đến sự nhiễm khuẩn, trong
khi các thủ thuật xâm lấn lại tạo điều kiện cho các vi khuẩn dễ dàng xâm nhập
qua hàng rào bảo vệ đầu tiên. [30]

NHỮNG YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA NHIỄM KHUẨN BỆNH VIỆN: [75]
1. Tuổi : Quá nhỏ hoặc quá lớn.
2. Tình trạng miễn dòch : Thiếu các kháng thể bảo vệ ví dụ như
bệnh sởi, thủy đậu, ho gà.
3. Các bệnh đang mắc : Bệnh gan, tiểu đường, ung thư, rối loạn
ngoài da, giảm bạch cầu đa nhân trung
tính…
4. Các nhiễm trùng khác : HIV, bệnh cúm và viêm phổi sau cúm, các
tổn thương do virus herpes có thể đưa đến
nhiễm Staphylococcus thứ phát…
5. Các thuốc điều trò đặc hiệu : Các thuốc gây độc tế bào (gồm các thuốc

làm giảm miễn dòch sau ghép) các steroid
làm giảm sức đề kháng, các loại kháng
sinh làm rối loạn hệ vi khuẩn thường trú
và đưa đến sự xâm lấn của các vi khuẩn
kháng thuốc tại bệnh viện.
6. Chấn thương do tại nạn : (vết thương do bỏng, dao đâm, tai nạn giao
thông ) hay do chủ ý (phẫu thuật, đặt ống
xông tiểu hoặc xông tónh mạch, thẩm phân

14
phúc mạc): làm rối loạn cơ chế đề kháng
tự nhiên của ký chủ.
4. CÁC LOẠI NHIỄM KHUẨN BỆNH VIỆN THƯỜNG GẶP
Theo Robert Gaynes (2005) [48] các loại NKBV thường gặp là: viêm
phổi, nhiễm khuẩn vết mổ, nhiễm khuẩn đường tiểu và nhiễm khuẩn máu.
Theo David Syndman (2004) các vò trí thường gặp trong NKBV là: nhiễm
khuẩn đường tiểu 40%, nhiễm khuẩn vết mổ 25%, nhiễm khuẩn hô hấp 20%,
nhiễm khuẩn máu 3%.
Theo Vũ Thò Kim Cương (2007) [3], tác nhân vi khuẩn gây NKBV đứng
đầu là nhiễm khuẩn hô hấp (182/276), nhiễm khuẩn đường tiểu (50/276),
nhiễm khuẩn da và tổ chức dưới da (21/276), nhiễm khuẩn vết mổ (17/276)
nhiễm khuẩn máu (6/276).
Theo Phạm Lê Tuấn và cộng sự (2006) [22], điều tra cắt ngang tại 5
bệnh viện và trung tâm y tế tại Hà Nội, tỷ lệ NKBV chung là 10%. Nhiễm
khuẩn hô hấp 36,5%, nhiễm khuẩn vết mổ 29,9% và nhiễm khuẩn tiêu hóa
19,6%.
Nói chung, các loại NKBV được hầu hết các tác giả trong và ngoài nước
đề cập đến là: nhiễm khuẩn hô hấp, nhiễm khuẩn đường tiểu, nhiễm khuẩn vết
mổ và nhiễm khuẩn máu.
4.1. Nhiễm khuẩn máu:

Các tác nhân thường gặp là trực khuẩn Gram (-), S. coagulase (-), S.
aureus, Enterococci, Candida sp [53].
Các yếu tố nội tại từ phía bệnh nhân làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn
máu:
 Tuổi ( 1 và 60)
 Suy dinh dưỡng
 Dùng thuốc giảm miễn dòch
 Mất sự toàn vẹn của da
Các yếu tố từ phía điều trò
 Đang mang các thiết bò y khoa
 Nằm tại khoa săn sóc đặc biệt (ICU)
 Nằm điều trò lâu dài tại bệnh viện
Tỷ lệ tử vong của nhiễm khuẩn máu

15
 30 – 40% do trực khuẩn Gram (-) và Enterococci
 30% do S. coagulase (-)
 5 – 7% Candida spp
4.2. Viêm phổi:
Các tác nhân gây viêm phổi bệnh viện thường gặp là các trực khuẩn
Gram (-) (E. coli, Klebsiella, Acinetobacter, Pseudomonas và
Staphylococci).
Các yếu tố nguy cơ của viêm phổi bệnh viện gồm: [44]
- Tuổi cao
- Bệnh phổi mạn tính
- Giảm tri giác
- Nằm tại trại săn sóc đặc biệt
- Thở máy
Viêm phổi do NKBV kéo dài thời gian nằm viện và tỷ lệ thay đổi 20 –
50%.

4.3. Nhiễm khuẩn vết mổ [17, 63]:
Là loại NKBV rất thường gặp.
Các vi khuẩn Gram (+) là nguyên nhân của 50% các nhiễm khuẩn vết
mổ
(S. aureus, S. coagulase (-), Enterococci). Các vi khuẩn Gram (-) chiếm khoảng
35% trường hợp nhiễm khuẩn vết mổ.








Các yếu tố nguy cơ cho nhiễm khuẩn hậu phẫu
Thời gian chờ mổ
Càng dài càng dễ nhiễm các dòng vi khuẩn độc tính
và kháng thuốc tại bệnh viện
Sự có mặt của các
nhiễm khuẩn đang
Phẫu thuật ở những chỗ đã có nhiễm khuẩn sẵn (ví dụ
cắt túi mật do viêm cấp, phẫu thuật qua vùng có mủ
hoặc thủng tạng rỗng) có thể làm phát tán rộng sự

16
có
nhiễm khuẩn này
Thời gian mổ
Càng dài càng có nguy cơ cao bò nhiễm với các vi
khuẩn từ không khí, từ nhân viên y tế và từ những chỗ

khác của bệnh nhân
Bản chất của phẫu
thuật
Bất cứ phẫu thuật nào trên các vùng mô có nhiễm bẩn
thì đều có nguy cơ nhiễm khuẩn cao (hậu phẫu bệnh
hoại thư), các phẫu thuật bên ngoài bệnh viện cũng có
nguy cơ nhiễm khuẩn cao
Sự có mặt của các
vật thể lạ
Ví dụ làm cầu nối, các thiết bò chỉnh hình cũng làm
suy yếu sức đề kháng
Tình trạng của các
mô
Sự cung cấp máu không đủ tạo điều kiện cho các vi
khuẩn yếm khí, sự dẫn lưu không thích hợp hoặc sự có
mặt của các mô hoại tử cũng thường đưa đến sự
nhiễm khuẩn
4.4. Nhiễm khuẩn đường tiểu (Urinary Tract Infection: UTI)
Đây là loại nhiễm khuẩn bệnh viện thường gặp nhất
Vi khuẩn thường gặp là Gram (-) 59%, Gram (+) 26%, Candida sp và
nấm 13%
Yếu tố nội tại từ bệnh nhân làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn tiểu là tuổi
già, phụ nữ, có mắc bệnh nặng. Có mang ống thông sẽ làm tăng nguy cơ phát
triển vi khuẩn trong đường tiểu và gây nên nhiễm khuẩn tiểu. Tỷ lệ mắc bệnh
ở các trường hợp có mang ống thông tăng 5% theo mỗi ngày có mang ống
thông. Bệnh nhân có vi khuẩn đường ruột gây bệnh tại các vùng lân cận hoặc
tiêu chảy sẽ làm tăng nguy cơ phát triển vi khuẩn niệu khi đang mang ống
thông. Trong khi 70% bệnh nhân có vi khuẩn niệu loại trừ được vi khuẩn khi
đang mang ống thông thì 30% sẽ phát triển thành nhiễm khuẩn tiểu có triệu
chứng. [11, 53, 75]

5. CÁC VI KHUẨN THƯỜNG HAY GÂY NHIỄM KHUẨN BỆNH VIỆN
Phần lớn các vi khuẩn đều có thể gây NKBV. Kiểu mẫu của NKBV thay
đổi theo từng năm phản ánh sự tiến bộ của y học và sự phát triển của các loại
thuốc kháng sinh. Gần đây, khoảng cách giữa những lần thay đổi đang ngắn lại
dần.
Trong những năm 1940 và 1950, sau khi Penicillin và Sulfonamides được
giới thiệu, S. aureus đã thay thế cho Streptococcus pyogenes và Streptococcus

17
pneumoniae, các vi khuẩn chủ yếu gây NKBV trong thời kỳ chưa có kháng sinh
và trở thành một căn nguyên thường gặp nhất.
Trong những năm 1970, khi các thầy thuốc lâm sàng nhận thức được
rằng các vi khuẩn kỵ khí là những tác nhân gây bệnh quan trọng và bắt đầu sử
dụng các Cephalosporins phổ hẹp và Aminoglycosides để chống lại các vi
khuẩn này, thì các vi khuẩn Gram (-) đã thay thế S. aureus trong vai trò là
những tác nhân gây bệnh quan trọng nhất.
Cuối những năm 1970 và đầu những năm 1980, các Cephalosporins phổ
rộng được sử dụng thì các vi khuẩn Gram (+) một lần nữa lại trở nên những vi
khuẩn gây NKBV quan trọng.
Từ các kháng sinh lần đầu tiên được giới thiệu, các vi khẩn đã tìm ra rất
nhiều cách để đối phó với tác động gây chết của các thuốc kháng sinh. Trong
năm 1941, khi các bác só bắt đầu điều trò nhiễm khuẩn do Staphylococci bằng
Penicillin, thì tất cả
các chủng vi khuẩn Staphylococci đều nhạy cảm, nhưng chỉ đến cuối thập kỷ,
có tới 60% S. aureus gây nhiễm khuẩn tại bệnh viện đã kháng thuốc. Tương tự
như vậy, Methicillin đã được giới thiệu năm 1959, và S. aureus kháng
Methicillin đã xuất hiện ngay lập tức sau đó. Ngày nay, các dòng vi khuẩn S.
aureus đa kháng thuốc và sự xuất hiện của các chủng vi khuẩn có mức đề
kháng trung gian với Vancomycin đang đặt ra cho nhân loại những thử thách
mới. [34, 61, 85]

Bên cạnh các vi khuẩn Gram (+), các trực khuẩn Gram (-) cũng thường
gây NKBV, đặc biệt là viêm phổi, nhiễm khuẩn máu và nhiễm khuẩn đường
tiểu do đặt sonde tiểu. Nhiều tác giả ghi nhận các vi khuẩn gây NKBV quan
trọng gồm có
S. aureus kháng Methicillin (MRSA), Enterococcus kháng Vancomycin (VRE),
và các trực khuẩn Gram (-) sinh ESBL. Hầu hết các trực khuẩn Gram (-) đều có
khả năng sinh ESBL, đặt biệt là E. coli, K. pneumoniae và P. mirabilis. Theo
David Syndman (2004), các trực khuẩn Gram (-) có mặt ở hầu hết các loại
NKBV, trong đó viêm phổi và nhiễm khuẩn đường tiểu thường có tỷ lệ cao K.
pneumoniae, E. coli.
Phân tích dữ liệu hơn 410.000 chủng vi khuẩn từ hệ thống theo dõi
NKBV quốc gia của Mỹ (National Nosocomial Infections Surveillance – NNIS)
từ 1986 – 2003, các trực khuẩn Gram (-) gây NKBV chiếm 23,8% trong nhiễm
khuẩn máu, 65,2% trong viêm phổi, 33,8% nhiễm khuẩn vết mổ và 71,1%
trong nhiễm khuẩn đường tiểu. Các trực khuẩn Gram (-) thường gây NKBV ở
các đơn vò săn sóc tăng cường. Tỷ lệ A. baumannii gây viêm phổi NKBV ở ICU
đã tăng từ 4% (1986) lên 7% (2003).

18
Tại BV Thống Nhất (2005), tỷ lệ vi khuẩn gây NKBV là: Vi khuẩn
Gram (-) không lên men đường 40,7%, vi khuẩn đường ruột 36,8%, cầu khuẩn
19,7%,
nấm 2,8%. Tác giả Hoàng Trọng Kim (BV Nhi Đồng I) cũng ghi nhận vi khuẩn
Gram (-) là chiếm ưu thế trong các tác nhân gây NKBV. [3, 48, 73, 16]

6. HẬU QUẢ NHIỄM KHUẨN BỆNH VIỆN
Nhiễm khuẩn bệnh viện có thể gây tác dụng xấu không những cho bệnh
nhân mà còn cho cộng đồng.
Nhiễm khuẩn bệnh viện có thể đưa đến kết quả: [87, 88]
 Làm cho bệnh nặng hơn hoặc tử vong. Một nghiên cứu tại châu Âu

năm 1995 tại các trại hồi sức cấp cứu (ICU) ở các bệnh viện ở châu Âu đã cho
thấy có mối liên hệ khá chặt chẽ giữa tỷ lệ lưu hành nhiễm khuẩn mắc phải tại
ICU với tỷ lệ tử vong (R
2
= 0,68)
 Làm kéo dài thời gian nằm viện giảm khả năng lao động làm giảm thu
nhập, kéo dài sự vất vả cho bệnh nhân và gia đình bệnh nhân.
 Bệnh nhân bò nhiễm khuẩn sẽ trở thành một nguồn nhiễm quan trọng
cho những người khác tại bệnh viện và cộng đồng.
 Sự cần thiết phải sử dụng kháng sinh điều trò làm tăng thêm chi phí,
đưa bệnh nhân đến những nguy cơ nhiễm độc, làm tăng áp lực chọn lọc kháng
thuốc cho các dòng vi khuẩn gây bệnh tại bệnh viện, góp phần tạo nên những
dòng vi khuẩn kháng thuốc mà không còn thuốc kháng sinh điều trò.











19

B. SỰ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH

1. KHÁI NIỆM VỀ THUỐC KHÁNG SINH
Thuốc kháng sinh là những chất có tác động chống lại sự sống của vi
khuẩn, ngăn vi khuẩn nhân lên bằng cách tác động ở mức phân tử, hoặc tác
động vào một hay nhiều giai đoạn chuyển hóa cần thiết của đời sống vi khuẩn
hoặc tác động vào sự cân bằng lý hóa.
Kháng sinh có tác dụng đặc hiệu nghóa là một loại kháng sinh sẽ tác
động lên một vi khuẩn hay một nhóm vi khuẩn nhất đònh. Như vậy thuốc kháng
sinh không có cùng một hoạt tính như nhau đối với tất cả các loại vi khuẩn.
Một số kháng sinh có hoạt phổ rộng, nghóa là chúng có hoạt tính đối với
nhiều loại vi khuẩn gây bệnh khác nhau, một số có hoạt phổ hẹp thì chỉ có
hoạt tính đối với một hay một số ít loại vi khuẩn.
Kháng sinh có nhiều nguồn gốc khác nhau, có thể tổng hợp bằng
phương pháp hóa học, có thể ly trích từ động vật, thực vật hoặc vi sinh vật. [58]
2. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH
Có rất nhiều công trình nghiên cứu về vấn đề này. Một số cơ chế đã biết
khá chi tiết, một số khác chưa giải thích hoàn hảo và còn nhiều cơ chế chưa rõ.
Tuy nhiên có thể chia làm 4 loại chơ chế: [58]
2.1. Ức chế sự thành lập vách tế bào:
Gồm các kháng sinh như Bacitracin, Cephalosporins, Cycloserine,
Penicillins, Rostocetin, Vancomycin. Khác với tế bào động vật, vi khuẩn có
một lớp vỏ cứng bên ngoài gọi là vách tế bào, có nhiệm vụ giữ hình dạng tế
bào được nguyên vẹn trước áp lực thẩm thấu cao ở bên trong tế bào. Áp lực nội
bào ở vi khuẩn Gram (+) lớn hơn ở Gram (-) từ 3 – 5 lần. Khi sự tổng hợp vách
tế bào bò ức chế do tác dụng kháng sinh, các vi khuẩn Gram (+) biến thành
dạng hình cầu không có vách (protoplast), và các vi khuẩn Gram(-) có vách

20

không hoàn chỉnh (spheroplast). Những hình thức này làm tế bào dễ bò vỡ ở
môi trường có trương lực bình thường.
Tất cả các loại thuốc Penicillins và Cephalosporins đều là những chất ức
chế sự tổng hợp vách tế bào của vi khuẩn. Giai đoạn tác động đầu tiên của
thuốc là gắn vào các thụ thể PBPs (Penicillin-Binding-Protein) của tế bào. Có
khoảng 3 – 6 thụ thể PBP, trong đó một số thụ thể là những enzym
transpeptidase.
Sau khi gắn vào một hay nhiều thụ thể thuốc sẽ phong bế
transpeptidase, làm ngăn chặn việc tổng hợp peptidoglycan, một thành phần
quan trọng của vách tế bào. Cơ chế của việc phong bế transpeptidase có lẽ do
enzym này gắn vào Penicillins hoặc Cephalosporins có nhân cấu trúc tương tự
với acyl-D-alanyl-D-alanyl, một phân tử mà enzym bình thường vẫn tác động,
nên tác động của enzym bò phong bế.
Giai đoạn tiếp theo có liên quan đến việc hoạt hóa các enzym tự tiêu
(autolytic enzymes) gây ra sự ly giải của tế bào ở môi trường đẳng trương
(isotonic).
Trong môi trường ưu trương những tế bào bò biến đổi thành protoblast
hay spheroblast chỉ được bao bọc bởi một màng tế bào nên rất dễ vỡ.
2.2. Ức chế nhiệm vụ của màng tế bào:
Gồm Amphotericin B, Colistin, Imidazoles, Nystatin, Polymyxins.
Tế bào chất của tất cả tế bào sống đều được bao bọc bởi một màng tế
bào chất. Màng này được xem như là một hàng rào có khả năng thẩm thấu
chọn lọc, thực hiện chức năng vận chuyển chủ động và như vậy kiểm soát các
thành phần ở bên trong màng tế bào. Nếu sự toàn vẹn chức năng màng tế bào
chất bò phá vỡ thì những đại phân tử và những ions sẽ thoát khỏi tế bào làm tế
bào chết. Màng tế bào chất của vi khuẩn và vi nấm có cấu trúc khác với màng
tế bào chất của động vật và dễ dàng bò phá hủy bởi một số tác nhân.
2.3. Ức chế sự tổng hợp protein:
Có những kháng sinh như Chloramphenicol, Erythromycins,
Lincomycins, Tetracyclines, Aminoglycosides (Amikacin, Gentamicin,

Kanamycin, Neomycin, Netilmicin, Streptomycin, Tobramycin )
Các loại Chloramphenicol, Tetracyclines, Aminoglycosides,
Erythromycins và Lincomycins đã được biết là những thuốc có thể ức chế sự
tổng hợp protein của vi khuẩn. Trong việc tổng hợp protein vi khuẩn, thông tin
của mRNA được một số ribô thể đọc dọc theo chuỗi mRNA, đó là các
polysomes.

21
Aminoglycosides: Kiểu tác động của Streptomycin đã được nghiên cứu
kỹ hơn các loại Aminoglycosides khác, nhưng tất cả đều tương tự nhau. Giai
đoạn đầu thuốc gắn vào một loại protein là thụ thể chuyên biệt ở trên tiểu
đơn vò 30S của ribô thể vi khuẩn. Giai đoạn thứ hai thuốc phong bế hoạt tính
của phức hợp đầu tiên (initiation complex) của quá trình thành lập chuỗi
peptide (mRNA + formyl methionine + tRNA). Giai đoạn 3, thông tin mRNA
bò đọc sai ở vùng nhận diện (recognition region) của ribô thể, kết quả là một
acid amin không phù hợp được đưa vào chuỗi peptide, tạo ra một protein không
có chức năng. Giai đoạn 4, sự gắn của thuốc làm vỡ các polysomes thành các
monosomes không có khả năng tổng hợp protein. Các tác động này xảy ra ít
hay nhiều có tính đồng thời và kết quả chung cuộc là tế bào bò giết.
Tetracyclines: Những thuốc này gắn vào phần tiểu đơn vò 30S của ribô
thể. Thuốc ức chế sự tổng hợp protein bằng cách ngăn chặn các amino acids
mới nối vào chuỗi peptide mới thành lập.
Chloramphenicol: Thuốc này gắn vào tiểu đơn vò 50S của ribô thể, ức
chế enzym peptidyl transferase, làm ngăn chặn các amino acids mới gắn vào
chuỗi peptide mới thành lập.
Macrolides: (Erythromycin, Oleandomycin): Các thuốc này gắn vào
tiểu đơn vi 50S của ribô thể ở vò trí 23S rRNA, ngăn cản việc thành lập phức
hợp đầu tiên để tổng hợp chuỗi peptide. Một số vi khuẩn kháng Macrolides là
do thiếu thụ thể trên ribô thể, được kiểm soát bởi nhiễm sắc thể hay plasmid.
Lincomycins: (Lincomycin, Clindamycin): Lincomycins gắn vào tiểu

đơn vò 50S ribô thể, và tương tự như các Macrolides ở những điểm như vò trí
gắn, tác động kháng khuẩn và phương cách tác động. Kháng Lincomycin là do
đột biến nhiễm sắc thể làm mất vò trí gắn trên tiểu đơn vò 50S.
2.4. Ức chế sự tổng hợp acid nucleic:
Như Actinomycin, Mitomycin, Nalidixic acid, Novobiocin,
Pyrimethamine, Rifampin, Sulfonamides, Trimethoprim…
Những thuốc như Actinomycin là những chất ức chế hiệu quả sự tổng
hợp DNA. Thuốc gắn vào DNA tạo nên một phức hợp, phức hợp này ức chế
các polymerase tổng hợp các RNA tương ứng, đặc biệt là mRNA. Actinomycin
cũng ức chế việc sao chép DNA của virút. Mitomycin gắn vào hai chuỗi DNA
ngăn cản hai chuỗi tách rời và như vậy DNA không được sao chép. Cả
Actinomycin và Mitomycin đều ức chế tế bào vi khuẩn lẫn tế bào động vật nên
ít được dùng trong điều trò. Rifampin ức chế sự tăng trưởng của vi khuẩn bằng

22
cách gắn chặt vào các polymerase tổng hợp các RNA, như thể ngăn chặn sự
tổng hợp RNA của vi khuẩn. Kháng thuốc Rifampin là do sự thay đổi của
enzym RNA polymerase, hậu quả của đột biến nhiễm sắc thể.
Nalidixic acid và Oxolinic là những chất ức chế sự tổng hợp DNA bằng
cách phong bế enzym DNA gyrase.
Đối với nhiều loại vi khuẩn, p-Aminobenzoic acid (PABA) là một chất
biến dưỡng cần thiết. Chất này được dùng như là một tiền chất để tổng hợp
folic acid, một giai đoạn quan trọng để tổng hợp nucleic acid. Các loại
Sulfonamides do cấu trúc tương tự như PABA nên có thể cạnh tranh với
PABA, tạo ra những chất tương tự như folic acid nhưng không có chức năng dẫn
đến việc cản trở sự phát triển của vi khuẩn. Tế bào động vật không thể tổng
hợp được folic acid mà chỉ dựa vào nguồn cung cấp từ bên ngoài nên không bò
ức chế bởi Sulfonamides.
Trực khuẩn lao không bò ức chế bởi Sulfonamides nhưng lại bò ức chế
bởi PAS (p-Aminosalicylic acid, một chất cấu trúc tương tự PABA và

Sulfonamides), ngược lại vi khuẩn nhạy cảm với Sulfonamides thì phần lớn
kháng PAS. Điều này có thể do vò trí thụ thể dành cho PABA ở những loại vi
khuẩn khác nhau thì khác nhau.
Trimethoprim (3,4,5-trimethoxybenzyl pyrimidine) ức chế enzym
dihydrofolic acid reductase có hiệu quả ở tế bào vi khuẩn hơn ở tế bào hữu
nhũ 50.000 lần. Enzym này khử dihydrofolic acid thành tetrahydrofolic acid,
một giai đoạn quan trọng để tổng hợp purines của DNA. Sulfonamides và
Trimethoprim có thể dùng riêng lẻ để ức chế vi khuẩn phát triển, nếu dùng
chung sẽ có tác dụng hiệp đồng. Pyrimethamine (Daraprim) cũng ức chế
dihydrofolate reductase nhưng có hoạt tính đối với enzym ở tế bào hữu nhũ hơn
nên độc hơn Trimethoprim. Pyrimethamine phối hợp với Sulfonamide là thuốc
chọn lọc hiện nay để điều trò bệnh do Toxoplasma và một số bệnh do nhiễm
một số động vật đơn bào khác.
3. SỰ KHÁNG THUỐC
3.1. Cơ chế đề kháng: [58]
3.1.1. Vi khuẩn sản xuất enzym để phá hủy hoạt tính của thuốc:
Thí dụ Staphylococci kháng Penicillin G là do sản xuất được -
lactamase, một số trực khuẩn Gram (-) cũng sản xuất được enzym này. Các vi
khuẩn Gram (-) kháng được Aminoglycosides là nhờ các enzym adenylylase,
phosphorylase hay acetylase, còn kháng với Chloramphenicol là do vi khuẩn
tiết chloramphenicol acetyltransferase.

23
3.1.2. Vi khuẩn làm thay đổi khả năng thẩm thấu của màng tế bào đối
với thuốc:
Thí dụ Tetracyclines thì tích tụ bên trong những vi khuẩn nhạy cảm,
trong khi đó ở những vi khuẩn đề kháng thì thuốc không tích tụ bên trong tế
bào được. Các vi khuẩn kháng Polymyxins, Amikacin và một số
Aminoglycosides khác cũng là do thiếu khả năng thẩm thấu của màng tế bào.
3.1.3. Điểm gắn của thuốc có cấu trúc bò thay đổi:

Một số vi khuẩn kháng Aminoglycosides do đột biến nhiễm sắc thể, làm
mất hoặc thay đổi một loại protein đặc biệt ở tiểu đơn vò 30S của ribô thể vi
khuẩn, được sử dụng như là điểm gắn của thuốc ở những vi khuẩn nhạy cảm.
Những vi khuẩn kháng Erythromycin cũng là do những thụ thể trên tiểu đơn vò
50S đã bò thay đổi, còn kháng Penicillins là do vi khuẩn có thể mất hay đã làm
thay đổi các PBPs.
3.1.4. Vi khuẩn thay đổi đường biến dưỡng làm mất tác dụng của thuốc:
Thí dụ, một số vi khuẩn kháng Sulfonamides, không còn cần PABA ở
ngoài tế bào nữa để tổng hợp folic acid, mà có thể sử dụng folic acid có sẵn,
cho quá trình biến dưỡng.
3.1.5 Vi khuẩn có enzym đã bò thay đổi:
Enzym bò thay đổi vẫn còn thực hiện được chức năng biến dưỡng, nhưng
ít bò ảnh hưởng của thuốc so với enzym ở vi khuẩn nhạy cảm. Thí dụ: ở vi
khuẩn nhạy cảm Sulfonamides, Tetrahydropteroic acid synthetase có ái lực với
Sulfonamides cao hơn nhiều so với PABA, còn ở vi khuẩn kháng Sulfonamides
do đột biến thì ngược lại.
3.2. Nguồn gốc của việc kháng thuốc:
3.2.1. Nguồn gốc không do di truyền: Sự nhân lên của vi khuẩn là yếu tố
cần thiết cho những tác động của thuốc kháng sinh. Khi vi khuẩn vì lý do nào
đó không nhân lên được và có thể trở thành kháng thuốc, nhưng những thế hệ
sau có thể nhạy cảm trở lại. Thí dụ vi khuẩn lao sau khi nhiễm không nhân lên
được do sự đề kháng của ký chủ, nhưng chúng có thể tồn tại nhiều năm trong
mô cơ thể; những vi khuẩn tồn tại không đáp ứng điều trò, tuy nhiên khi chúng
bắt đầu nhân lên (như sau khi dùng corticoides) thì có thể nhạy cảm hoàn toàn
với thuốc đã sử dụng trước đó.
Nguồn gốc không di truyền còn do vi khuẩn mất điểm gắn đặc biệt
dành cho thuốc. Thí dụ, vi khuẩn nhạy cảm Penicillins có thể biến đổi thành

24
dạng L trong quá trình sử dụng thuốc; vì thiếu phần lớn vách tế bào chúng trở

nên kháng các thuốc ức chế tổng hợp vách (Penicillins, Cephalosporins).
Những vi khuẩn này tồn tại nhiều thế hệ và khi chúng tổng hợp được vách thì
lại hoàn toàn nhạy cảm với Penicillins.
3.2.2. Nguồn gốc di truyền: Phần lớn vi khuẩn kháng thuốc là do thay đổi
về mặt di truyền và là hậu quả của quá trình chọn lọc bởi thuốc kháng sinh.
Đề kháng do nhiễm sắc thể: Do đột biến ngẫu nhiên của một đoạn gen
kiểm soát tính nhạy cảm đối với một loại kháng sinh. Sự có mặt của thuốc được
xem như là một cơ chế chọn lọc, ức chế vi khuẩn nhạy cảm và tạo thuận lợi
cho vi khuẩn đột biến kháng thuốc phát triển. Tần số đột biến khoảng 10
-7
–
10
-12
. Tuy nhiên đột biến nhiễm sắc thể kháng Rifamycin xảy ra với tần số cao
hơn (10
-5
), hậu quả là điều trò nhiễm khuẩn bằng Rifamycin đơn thuần thường
thất bại.
Đột biến nhiễm sắc thể thông thường nhất là do thay đổi cấu trúc thụ
thể dành cho thuốc. Thật vậy, protein P12 ở tiểu đơn vò 30S ribô thể của vi
khuẩn, được dùng làm thụ thể gắn Streptomycin. Khi đột biến gen kiểm soát
P12 vi khuẩn sẽ kháng thuốc. Một đoạn ngắn nhiễm sắc thể vi khuẩn chứa
những gen cấu trúc
quyết đònh một số thụ thể để thuốc gắn vào như Erythromycin, Lincomycin,
Aminoglycosides và một số thuốc khác.
Đề kháng ngoài nhiễm sắc thể: Yếu tố R là một lớp của plasmid mang
những gen kháng một đến nhiều loại kháng sinh và những kim loại nặng. Các
gen này kiểm soát việc sản xuất những enzym phá hủy thuốc.
Thí dụ plasmid mang gen để tiết -lactamase hay gen để tiết
chloramphenicol transferase.

Vật liệu di truyền và plasmid có thể được truyền theo cơ chế sau:
Chuyển thể (transformation): Mảnh DNA sau khi giải phóng từ vi
khuẩn cho được truyền sang vi khuẩn nhận. Mảnh DNA ngoại lai này
thay thế một phần bộ gen của vi khuẩn nhận, quyết đònh những tính
chất mới và có thể di truyền.
Chuyển nạp (transduction): DNA plasmid được gắn vào một phage
và thông qua phage mà truyền sang vi khuẩn khác cùng loại.
Giao phối (conjugation): Là hình thức vận chuyển vật liệu di truyền
từ vi khuẩn cho sang vi khuẩn nhận khi có sự tiếp xúc giữa hai vi
khuẩn. Plasmid hay một phần nhiễm sắc thể được truyền qua những

25
ống nhỏ (tubules) từ vi khuẩn cho có yếu tố giới tính F
+
sang vi
khuẩn nhận có yếu tố giới tính F
-
. Đây là hình thức thông thường
nhất qua đó sự kháng thuốc lan rộng trong vi khuẩn Gram (-) cũng
như trong một số cầu khuẩn Gram (+).
Chuyển vò (transposition): Là hình thức truyền một đoạn ngắn DNA
từ một plasmid này sang một plasmid khác hay từ một plasmid sang
một phần nhiễm sắc thể.
3.3. Sự kháng chéo:
Vi khuẩn kháng một loại thuốc nào đó cũng có thể kháng với những
thuốc khác có cùng cơ chế tác động. Mối liên hệ như vậy thường gặp ở những
thuốc có thành phần hóa học gần giống nhau (thí dụ, Polymyxin B – Colistin,
Erythromycin – Oleandomycin, Neomycin – Kanamycin), nhưng cũng có thể
thấy giữa những thuốc không liên hệ hóa học (Erythromycin – Lincomycin).
4. MỘT VÀI SỐ LIỆU VỀ TÌNH HÌNH KHÁNG KHÁNG SINH CỦA VI

KHUẨN GÂY NKBV
Bên cạnh S. aureus đề kháng Methicillin (MRSA), Enterococcus kháng
Vancomycin (VRE), các chủng trực khuẩn Gram (-) đa đề kháng với kháng sinh
gây NKBV cũng ngày càng gia tăng, đặc biệt là Klebsiella pneumoniae,
Enterobacter spp., Pseudomonas aeruginosa và Acinetobacter baumannii. Các
vụ dòch gây ra bởi các chủng đa đề kháng đó đã kéo theo sự tăng cường độ sử
dụng kháng sinh ở nhiều bệnh viện, đặc biệt ở các đơn vò săn sóc tăng cường
(ICU). Từ đó xuất hiện những chủng trực khuẩn Gram (-) đề kháng hầu hết các
kháng sinh và gây NKBV nghiêm trọng – như viêm phổi và nhiễm khuẩn máu
– và kết hợp với gia tăng tỷ lệ tử vong. [82]
Theo điều tra NKBV quốc gia Tây Ban Nha năm 2000, P. aeruginosa đề
kháng Imipenem là 18%, kháng Quinolone là 27% và Cephalosporin là 26%.
K. pneumoniae sinh ESBL kháng Cephalosporin thế hệ 3 là 11%, trong khi
Enterobacter spp. sinh ESBL là 35%. [32]
Nghiên cứu đề kháng kháng sinh ở 5 quốc gia châu Âu vào giữa năm
1990 đã ghi nhận tỷ lệ đề kháng cao các kháng sinh ở những trực khuẩn Gram
(-) hiếu khí. Đặc biệt, sự đề kháng với các Cephalosporin thế hệ 3
(Ceftazidime, Ceftriaxone), Piperacillin/Tazobactam, Gentamicin và
Ciprofloxacin đã được ghi nhận ở Bỉ, Bồ Đào Nha, Pháp và Tây Ban Nha. Chỉ
còn Carbapenem và các Aminoglycoside khác là còn nhạy cảm. [73]
Theo đánh giá của NNIH (National Network for Intergenerational
Health) thì tình hình đề kháng kháng sinh của vi khuẩn gây NKBV nói trên cho