So sánh hiệu quả vô cảm và các tác dụng không mong muốn khi gây tê tủy sống bằng liều thấp của bupivacain với ropivacain ở người cao tuổi

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Theo số liệu của tổng điều tra dân số năm 2009 số người cao tuổi ở Việt
Nam là 7,79 triệu người chiếm 9% tổng dân số [1]. Ước tính tới năm 2017
Việt Nam có hơn 9 triệu người cao tuổi chiếm 10% dân số. Người cao tuổi
hay mắc các bệnh tim mạch, hô hấp, tiết niệu, tiêu hóa, xương khớp, chuyển
hóa, các bệnh truyền nhiễm [2-5] …theo các phân tích thống kê, ít nhất một
nửa số người cao tuổi sẽ phải trải qua các cuộc phẫu thuật và gây mê hồi sức
cho tới cuối đời [3]. Vì vậy đây chính là thách thức cho ngành Gây mê hồi
sức Việt Nam cũng như trên toàn thế giới.
Việc tiếp cận chẩn đoán và điều trị phẫu thuật cũng như gây mê hồi sức
cho người cao tuổi có sự khác biệt và phức tạp hơn so với người trẻ [3]. Hiện
nay đã có rất nhiều phương pháp, kỹ thuật của ngành gây mê hồi sức được áp
dụng cho người cao tuổi, nhằm giảm thiểu các biến chứng, tác dụng không
mong muốn mà vẫn đảm bảo vô cảm cho cuộc phẫu thuật.
Gây tê tủy sống là phương pháp được hình thành rất sớm, cho tới nay
GTTS được áp dụng rất phổ biến trong phòng mổ để phẫu thuật cho bệnh
nhân nói chung và người cao tuổi nói riêng [6-8]. Song song với những tiến
bộ về kỹ thuật GTTS, nhiều loại thuốc tê mới ra đời, tinh khiết hơn, ít độc
hơn. Bupivacain được sử dụng năm 1963, cho tới nay vẫn là thuốc tê được sử
dụng rộng rãi nhất ở các bệnh viện. Bupivacain có đặc điểm khởi tê nhanh, tác
dụng kéo dài, cường độ mạnh, song có tác dụng phụ như hạ huyết áp, độc cho
cơ tim [9]. Ropivacain được giới thiệu năm 1996 là một đồng phân quang học
của bupivacain. Nhiều nghiên cứu cho thấy tác dụng vô cảm tốt, ít tác dụng
phụ, đặc biệt ít độc với cơ tim, ít ức chế vận động [10-13].


2

Hiện nay cả 2 thuốc trên đều được sử dụng rộng rãi trên lâm sàng, đặc
biệt với người cao tuổi. Việc tìm ra liều thuốc gây tê hợp lý nhất mà ít ảnh
hưởng lên huyết động, ít tác dụng không mong muốn trên đối tượng người
cao tuổi vẫn còn là vấn đề cần được nghiên cứu. Câu hỏi đặt ra là liệu có thể
sử dụng ropivacain liều thấp để gây tê tủy sống ở người cao tuổi, có thể đảm
bảo vô cảm và giảm các tác dụng không mong muốn hay không ?. Ở Việt Nam
chưa có nghiên cứu nào về sử dụng liều thấp của ropivacain trên người cao
tuổi, chính vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “So sánh hiệu quả vô
cảm và các tác dụng không mong muốn khi gây tê tủy sống bằng liều thấp
của bupivacain với ropivacain ở người cao tuổi” nhằm hai mục tiêu:
1. So sánh hiệu quả vô cảm khi gây tê tủy sống bằng liều thấp của
bupivacain với ropivacain ở người cao tuổi.
2. So sánh các tác dụng không mong muốn khi gây tê tủy sống bằng
liều thấp của bupivacain với ropivacain ở người cao tuổi.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. GIẢI PHẪU LIÊN QUAN ĐẾN GTTS
1.1.1. Cột sống [14]
Cột sống có hình chữ S được cấu tạo bởi 32-33 đốt sống hợp lại bắt đầu
từ lỗ chẩm tới khe xương cùng bao gồm: 7 đốt sống cổ, 12 đốt sống ngực, 5
đốt sống thắt lưng, 5 đốt sống cùng và 3 - 4 đốt sống cụt. Cột sống như một
cái ống có chức năng cơ bản là bảo vệ tủy sống không bị chèn ép và xô đẩy.
Khi nằm ngửa đốt sống thấp nhất là L4-L5 và cao nhất là L3, chiều dài
cột sống của người trưởng thành từ 60 -70 cm, độ cong của cột sống có ảnh
hưởng lớn đến sự lan tỏa của thuốc tê trong dịch não tủy.

Khe liên đốt sống là khoảng nằm giữa hai gai sau của hai đốt sống kề
nhau tùy theo từng đoạn cột sống mà rộng hẹp khác nhau. Khoảng cách rộng
nhất ở giữa các đốt sống thắt lưng tạo điều kiến thuận lợi cho việc xác định
mố và chọc kim vào khoang tủy sống. Khe L4-L5 nằm trên đường nối qua hai
mào chậu.
Các gai sau cột sống chạy chéo từ trên xuống dưới, chéo nhất là T8-T10
sau đó các gai chạy ngang ở mức L1-L2, chiều dài các gai sau dài nhất ở đốt
sống cổ, từ T10 các gai này ngắn dần.


4

Hình 1.1: Giải phẫu cột sống [15]


5

Hình 1.2. Sơ đồ cắt dọc cột sống [15]
1.1.2. Các dây chằng và màng
Dây chằng cột sống là tổ chức liên kết nhiều sợi, ít tế bào. Chức năng
của nó là giữ cho cột sống có tính đàn hồi và bền vững.
* Từ ngoài vào khoang tủy sống lần lượt có các thành phần:
- Da, tổ chức dưới da.
- Dây chằng trên gai: Dây chằng phủ lên gai sau của đốt sống.
- Dây chằng liên gai: Là dây chằng liên kết các mỏm gai của các đốt
sống trên và dưới với nhau, nối liền với dây chằng vàng ở phía trước và dây
chằng trên gai ở phía sau, đây là dây chằng mỏng.
- Dây chằng vàng: Dây chằng này nằm sau dây chằng liên gai, nó là thành
phần chủ yếu tạo nên thành sau của ống sống, đây là dây chằng vững chắc nhất,
người làm kỹ thuật khi chọc kim qua dây chằng vàng sẽ cảm nhận được.

6

- Màng cứng: Là một màng dày chạy từ lỗ chẩm đến xương cùng và bao
bọc phía ngoài khoang dưới nhện nó chứa các sợi collagene chạy song song
theo trục cột sống. Do vậy cần chú ý khi GTTS vì nếu chọc đứt ngang nhiều
sợi này sẽ làm thoát nhiều dịch não tủy, hoặc chọc đi chọc lại nhiều lần làm
tổn thương và kích thích màng cứng dễ gây đau đầu.
- Màng nhện (arachnoid mater): Là màng áp sát ngay phía trong của màng
cứng, không có mạch máu, nó bao bọc các rễ thần kinh của tủy sống, do vậy khi
bị viêm dính có thể gây thương tổn các rễ thần kinh và có thể để lại di chứng.
1.1.3. Các khoang
Khoang ngoài màng cứng: là một khoang ảo giới hạn phía trước là màng
cứng, phía sau là dây chằng vàng. Trong khoang có chứa nhiều tổ chức liên
kết lỏng lẻo, mỡ, mạch máu và các rễ thần kinh. Khoang này có áp lực âm
tính, ở người trưởng thành tận cùng của khoang tương ứng với đốt S2.
Khoang tủy sống: bao quanh tủy sống, giới hạn bởi màng nhện và màng
nuôi, ở phía trên thông với các bể não thất, ở trong khoang tủy sống có chứa
các rễ thần kinh và dịch não tủy.
1.1.4. Tủy sống
Tủy sống kéo dài từ hành não xuống mức L2 ở người trưởng thành, L3 ở
trẻ em. Để tránh tổn thương tủy sống ở người lớn nên chọc kim dưới mức L2.
Tủy sống nằm trong ống sống được bao bọc 3 lớp là: Màng cứng, màng nhện,
màng nuôi.
Các rễ thần kinh từ tủy sống đi ra được chia làm hai rễ, rễ trước có chức
năng điều khiển vận động, rễ sau có chức năng thu nhận cảm giác. Chúng hợp
lại thành dây thần kinh tủy sống trước khi chui qua lỗ liên hợp ra ngoài. Các
rễ thần kinh thắt lưng cùng cụt tạo thành đuôi ngựa, có khả năng chuyển động
dễ dàng. Một vài mốc phân bố cảm giác có ý nghĩa trong thực hành lâm sàng:

. Vùng hõm ức: T6
. Ngang rốn: T10


7

. Ngang nếp bẹn: T12
1.1.5. Dịch não tủy
Dịch não tủy được sản xuất từ đám rối màng mạch của não thất bên qua
lỗ Monro đổ xuống não thất III, xuống não thất IV qua cống sylvius, xuống
tủy sống qua lỗ Magendie và Luschka. Dịch não tủy được hấp thu vào mạch
máu bởi các dung mao của màng nhện.
Thể tích dịch não tủy: 120 – 140 ml (khoảng 2ml/kg cân nặng ở người
lớn và 4ml/kg cân nặng ở trẻ em). Trong đó 1/3 -1/4 thể tích nằm trong
khoang tủy sống. Ở 370C dịch não tủy có tỷ trọng là 1,003 – 1,009 độ pH là
7,4 – 7,6. Dịch não tủy có thành phần điện giải giống như huyết tương. Số
lượng dịch não tủy phụ thuộc vào áp lực thủy tĩnh và áp lực keo của máu.
Tuần hoàn dịch não tủy rất chậm, khoảng 30ml/giờ. Do đó, phân phối thuốc
gây tê trong dịch não tủy chủ yếu theo cơ chế khuyếch tán.


8

Hình 1.3: Tư thế nằm khi gây tê tủy sống
Áp lực dịch não tủy vùng thắt lưng ở tư thế ngồi từ 20 – 26cm H2O, ở
tư thế nằm từ 7 – 20 cm H2O. Do vậy, tư thế bệnh nhân khác nhau thì sự phân
phối thuốc tê trong dịch não tủy cũng khác nhau và mức tê sẽ khác nhau. Vì
với phụ nữ có phần khung chậu to, vai nhỏ thì cột sống dốc về phía đầu.
Ngược lại, những người đàn ông vạm vỡ, vai rộng thì cột sống dốc về phía
chân. Điều này cần chú ý khi sử dụng dung dịch thuốc tê tăng tỷ trọng.

1.1.6. Phân bố tiết đoạn
Mỗi khoanh tủy chi phối vận động cảm giác và thực vật cho mỗi vùng
nhất định của cơ thể.

Hình 1.4. Phân bố tiết đoạn liên quan tới gây tê tủy sống[15]


9

Biết được phân bố tiết đoạn người làm công tác vô cảm sẽ lựa chọn mức
gây tê cần thiết và dự đoán các biến chứng có thể xảy ra ở mức tê đó. Thông
thường mức khoang tủy bị chi phối thường cao hơn so với vị trí chọc kim do
thuốc tê khi vào khoang dưới nhện khuyếch tán lên cao. Độ lan của thuốc lên
cao còn phụ thuộc vào các yếu tố sau:
- Tỷ trọng
- Thể tích
- Áp lực trong dịch não tuỷ
- Tư thế bệnh nhân
- Vị trí chọc kim
- Tốc độ bơm thuốc
Dựa vào sơ đồ chi phối của từng đốt tủy để đánh giá mức tê, tiên lượng
các biến chứng có thể xảy ra. Mức phong bế đốt tủy sống càng cao thì càng có
nguy cơ ảnh hưởng đến huyết động nhiều.
1.1.7. Hệ thần kinh thực vật
Hệ thần kinh giao cảm: Các sợi tiền hạch bắt nguồn từ sừng bên của tủy
sống từ T1 – L2 theo đường đi của rễ sau đến chuỗi hạch giao cảm cạnh tủy
để tiếp xúc với các sợi hậu hạch. Hệ thần kinh giao cảm chi phối nhiều cơ
quan quan trọng, khi bị ức chế sẽ gây giãn mạch, tụt huyết áp và khi hệ giao
cảm bị ức chế, hệ phó giao cảm sẽ vượng lên do đó làm cho mạch chậm,
huyết áp giảm.

Hệ thần kinh phó giao cảm: Các sợi tiền hạch xuất phát từ nhân dây X ở
hành não hoặc từ tế bào nằm ở sừng bên của nền sừng trước tủy sống từ S2 S4 theo rễ trước đến tiếp xúc với các sợi hậu hạch ở đám rối phó giao cảm
nằm sát cơ quan được chi phối. Nếu hệ phó giao cảm bị kích thích gây phản
xạ ngừng tim.


10

1.1.8. Mạch máu nuôi tủy sống
Tủy sống được tưới máu bởi các động mạch trong tủy sinh ra từ hệ lưới
nông của màng nuôi, lưới này nối động mạch gai trước với các động mạch gai
sau bên. Hệ động mạch chi phối cho tủy sống đều nằm ở mặt trước tủy nên ít
gây biến chứng khi GTTS.
Động mạch cung cấp máu là động mạch rễ tủy, phát sinh từ nền động
mạch chủ và động mạch dưới đòn. Phần sau tủy được cung cấp máu bởi 4 – 6
động mạch, được nuôi bởi động mạch Adamkiewicz (động mạch rễ trước
chính) cho nên thiếu máu cục bộ tủy là hội chứng của động mạch trước sống.
Các tĩnh mạch tạo nên đám rối trong khoang ngoài màng cứng đổ vào
nếu huyết áp tụt kéo dài có thể thiếu máu nuôi dưỡng tủy và để lại di chứng
thần kinh.
1.2. TÁC DỤNG SINH LÝ CỦA GÂY TÊ TỦY SỐNG
1.2.1. Tác dụng vô cảm của gây tê tủy sống
Tác dụng vô cảm sẽ phụ thuộc vào sự phân bố của thuốc tê trong dịch
não tủy và sự hấp thu của tổ chức thần kinh trong tủy sống, các sợi thần kinh
có kích thước nhỏ, có và không bọc myelin đều bị ức chế rất nhanh. Sự ức chế
dẫn truyền của các thuốc tê trên các rễ thần kinh, tủy sống chính là cơ chế chủ
yếu của GTTS bằng các thuốc tê [16-18]
Như vậy, trên lâm sàng ta thường thấy tác dụng vô cảm sau gây tê tủy
sống xuất hiện nhanh sau trình tự từ thần kinh tự động, cảm giác nhiệt độ,
đau, cảm giác sờ… cuối cùng là ức chế vận động.

11

Bảng 1.1. Phân loại các sợi trục và tác dụng vô cảm trong GTTS
Sợi

Nhó

TK

m

A
A
A
A
A
B

.α
I
.β
.γ
.δ

C
C

sC

dC

Đường

Có

Tốc độ dẫn

kính

myeli

truyền(m/s

(µm)
6-22
12-22
6-22
3-6
1-4
<3

n
++
++
++
+
+
+

)
30-120
50-120
30-120
15-35
5-25
3-15

Vận động
Cảm giác – vận động
Sờ, bản thể
Trương lực cơ
Đau, nhiệt, sờ
Giao cảm, phó giao

0.7-1.3
1.0-2.0

cảm, tiền hạch
Tự động sau hạch
Đau, nhiệt.

0.3-1.3
0.4-1.2

-

Tác
Chức năng

dụng
tê

1.2.2. Tác dụng của GTTS lên huyết động
Khi gây tê tủy sống giống như dùng các thuốc ức chế hệ giao cảm làm
nhịp tim chậm và hạ huyết áp động mạch do thuốc tê gây phong bế chuỗi
hạch giao cảm cạnh sống mà trong đó có giao cảm tim. Tùy mức phong bế
giao cảm càng cao thì tần số tim và huyết áp động mạch càng giảm.
Hạ huyết áp do giãn cả động mạch và tĩnh mạch. Vì vậy, tụt huyết áp dễ
xảy ra hơn ở những bệnh nhân thiếu khối lượng tuần hoàn. Một số ít trường
hợp tụt huyết áp gây ra do ức chế cơ tim như gây tê tủy sống lên cao.
1.2.3. Tác dụng trên hô hấp
GTTS ít khi gây ảnh hưởng tới chức năng hô hấp của người bệnh, ức
chế hô hấp chỉ xảy ra khi mức ức chế thần kinh vượt trên mức tủy cổ. Khi đó
nó mới ức chế vận động của cơ hoành và các cơ liên sườn.

1.2.4. Tác dụng lên tuần hoàn não


12

Tuần hoàn não ít bị ảnh hưởng vì cơ chế tự điều chỉnh của mạch máu
não, tưới máu não chỉ giảm khi tụt huyết áp nặng.
1.2.5. Tác động của GTTS lên chức năng nội tiết
Nhiều tác giả đã chứng minh GTTS và NMC giảm đáp ứng của stress
với phẫu thuật. Khi so sánh với gây mê toàn thân thì GTTS ức chế sự tăng
cortison, catecholamine và đường máu ở mức cao hơn.
1.2.6. Tác dụng của GTTS lên hệ tiêu hóa
Khi GTTS ức chế các sợi giao cảm tiền hạch từ T5 đến L1, mà không
ảnh hưởng tới hoạt động của dây phế vị, nên hoạt động của ruột non, chỉ có

các cơ thắt là giãn ra. Tuy nhiên một số tạng nhận các dây thần kinh chi phối
từ trên cao nên khi mở vào một số tạng hoặc tầng bụng trên, bệnh nhân vẫn
còn cảm giác đau tức của tạng.
1.2.7. Tác dụng lên tuần hoàn thận và sinh dục
Mức lọc cầu thận chỉ giảm khoảng 5 – 10% khi gây tê tủy sống ở mức
cao. Cơ thắt bàng quang không giãn nên hay gặp bí đái sau gây tê, cơ thắt hậu
môn thì giãn, dương vật bị ứ máu và mềm do liệt dây phó giao cảm S2-4.
1.3. LỊCH SỬ GTTS VÀ SỬ DỤNG BUPIVACAIN, ROPIVACAIN
TRONG GTTS
Năm 1885, John Howard Corning tiêm cocain vào tủy sống của chó với
mục đích điều trị và nhận thấy chó bị mất cảm giác và vận động hai chi dưới,
sau phát hiện này ông cho rằng tủy sống có thể là nơi chịu sự tác động của
thuốc tê [7].
Năm 1898, August Bier, nhà ngoại khoa người Đức báo cáo, mô tả
GTTS bằng cocain cho chính mình và 6 bệnh nhân phẫu thuật vùng chi dưới
đạt kết quả tốt. Cùng năm đó một số tác giả như Theodore Tuflier (Pháp)


13

GTTS cho 400 trường hợp và mô tả nơi chọc dò là đường nối ngang gai chậu
và dùng kim đầu tù.
Năm 1977, Stientra áp dụng GTTS bằng bupivacain trên 3000 bệnh nhân
cho kết quả tốt, và hiện nay thuốc được coi là thuốc GTTS tốt và được dùng
rộng rãi trên thế giới.
Song song với những tiến bộ về kỹ thuật GTTS, nhiều loại thuốc tê mới
ra đời, tinh khiết hơn, ít độc hơn.
- Novocain (procain) được giới thiệu năm 1905
- Tetracain (pontocain) được giới thiệu năm 1930
- Lidocain (xylocain) được giới thiệu năm 1947

Bupivacain (marcain) được giới thiệu năm 1957 và sử dụng năm 1963 do
Wildman và Ekbom cho thấy thuốc có tác dụng vô cảm kéo dài, giảm đau tốt,
ít gây biến chứng.
Ở Việt Nam, bupivacain được Bùi Ích Kim (1984) sử dụng để GTTS cho
46 bệnh nhân cho kết quả tốt [19]. Năm 1997, Nguyễn Minh Lý nghiên cứu
tác dụng GTTS bằng bupivacain 0,5% trên bệnh nhân cao tuổi [20].
Năm 2001, Hoàng Văn Bách, Nguyễn Trọng Kính kết hợp bupivacain
liều 5mg và fentanyl liều 0,025mg trong phẫu thuật cắt u xơ tiền liệt tuyến và
phẫu thuật bụng dưới, chi dưới trên bệnh nhân cao tuổi. Các tác giả nhận thấy
thời gian xuất hiện giảm đau ngắn hơn so với GTTS bằng bupivacain liều
10mg đơn thuần [21].
Năm 2003, Nguyễn Trung Dũng, Bùi Quốc Công cũng sử dụng phối hợp
bupivacain liều thấp với fentanyl 0,05mg để GTTS phẫu thuật cho người cao
tuổi vùng bụng dưới và chi dưới cũng như vô cảm cho phẫu thuật lấy thai
mang kết quả tốt [22].


14

Năm 2006, Văn Vũ Kim Long nghiên cứu tác dụng GTTS với
bupivacain tăng trọng liều thấp và fentanyl trong phẫu thuật cắt đốt nội soi
tiền liệt tuyến. Tác giả kết luận liều 4mg bupivacain kết hợp với 10mcg
fentanyl là liều thích hợp cho phép đạt được phong bế cảm giác đủ đề phẫu
thuật nội soi bướu tiền liệt tuyến, ít phong bế vận động, ít ảnh hưởng tới huyết
động và hô hấp, thời gian nằm hậu phậu ngắn, thời gian giảm đau hậu phẫu
kéo dài [23].
Năm 2008, A Gurbet và cộng sự nghiên cứu sử dụng liều rất thấp
bupivacain kết hợp với fentanyl để gây tê tủy sống cho bệnh nhân có bệnh
lý hậu môn, trực tràng. Tác giả sử dụng 2,5 mg bupivacain kết hợp với
0,025 mg fentanyl cũng cho thấy tác dụng vô cảm trong phẫu thuật và giảm

đau sau phẫu thuật tốt [24].
Ropivacain được tổng hợp năm 1957 và bắt đầu được áp dụng trên lâm
sàng năm 1996 tại Mỹ. Emanuelsson BM, và cộng sự đã nghiên cứu sự hấp thu
vào mạch máu và hiệu quả gây tê ngoài màng cứng của ropivacain trên những
người tình nguyện khỏe mạnh. Kết quả cho thấy rằng, sau khi tiêm thuốc vào
ngoài màng cứng, hơn 50% các dạng khác nhau của thuốc có trong huyết tương
trong giờ đầu tiên. Thời gian ức chế cảm giác tiềm tàng nhanh hơn và thời gian
ức chế cảm giác dài hơn của thuốc so với ức chế vận động [25].
Năm 1989, D. Bruce Scott và cộng sự so sánh độc tính của ropivacain
trên thần kinh trung ương và tim mạch của 12 người tình nguyện khỏe mạnh.
Thử nghiệm tiến hành truyền tĩnh mạch 10mg/phút ropivacain cho tới liều tối
đa là 10mg. Kết luận đưa ra là ropivacain ít gây độc thần kinh trung ương hơn
bupivacain. Cả hai thuốc đều gây độc cho tim mạch như giảm dẫn truyền
trong tim, giảm co bóp cơ tim, tuy nhiên nồng độ gây độc cơ tim của
ropivacain cao hơn nhiều so với bupivacain [26].


15

Năm 1994 Jack W. Van Kleef MD và cộng sự nghiên cứu thử nghiệm
hiệu quả và sự an toàn của ropivacain trên 40 bệnh nhân. Kết quả thuốc có tác
dụng vô cảm tốt, an toàn [27].
Năm 2001, Dony P và cộng sự tiến hành nghiên cứu so sánh độc tính của
bupivacain và ropivacain trên chuột với liều 3mg/kg và theo dõi điện tim,
huyết áp động mạch xâm nhập liên tục, ông nhận thấy rằng, nhiễm độc thuốc
tê xảy ra ở cả hai nhóm. Trước tiên QRS giãn rộng, QT dài ra, nhịp tim chậm,
loạn nhịp tim, tụt huyết áp, ngừng tim. Tuy nhiên nếu giảm dần liều hoặc
ngừng truyền thuốc tê thì nhóm chuột bị nhiễm độc ropivacain dễ hồi phục
hơn và tỷ lệ tử vong ít hơn so với nhóm nhiễm độc bupivacain [28].
Năm 2002, Mc Namee và cộng sự so sánh hiệu quả gây tê của 17,5 mg

ropivacain và 17,5 mg bupivacain cho bệnh nhân thay khớp háng. Tất cả bệnh
nhân đều đạt kết quả vô vảm tốt, tuy nhiên sự hồi phục cảm giác và vận động
của ropivacain nhanh hơn bupivacain [29].
Năm 2005 Y.Y. Lee và W.D. Ngan Kee so sánh 10 mg ropivacain với 10
mg bupivacain tê tủy sống cho phẫu thuật nội soi tiết niệu ở người cao tuổi.
Tác giả nhận thấy rằng cả hai thuốc đều có tác dụng vô cảm tốt, tuy nhiên
ropivacain ít ức chế vận động hơn bupivacain [30].
Năm 1999, Ph.E. Gautier tiến hành nghiên cứu so sánh tác dụng gây tê
tủy sống của 8 mg bupivacain so với 8 mg, 10 mg, 12 mg, 14 mg ropivacain
cho bệnh nhân nội soi khớp gối. Kết quả cho thấy tác dụng gây tê của 8 mg
tương đương với 12 mg ropivacain. Tác dụng của ropivacain xấp xỉ 75%
bupivacain [31].
Năm 2010, Engin Erturk và cộng sự so sánh 12mg ropivacain với 8
mg bupivacain tê tủy sống cho phẫu thuật thay khớp háng người cao tuổi.
Tác giả nhận thấy rằng cả hai thuốc đều có tác dụng vô cảm tốt, tuy nhiên


16

ropivacain ít ức chế vận động và ít ảnh hưởng tới huyết động hơn
bupivacain [32].
1.4. TÓM TẮT DƯỢC LÝ HỌC CỦA BUPIVACAIN [12] [33, 34]
1.4.1. Tính chất lý hóa
Tên hóa học: 1-Butyl-2,6 pipecoloxylidide hydrochloride, là thuốc tê
thuộc nhóm amino-amide. Công thức hóa học:

Bupivacain là chất dễ tan trong mỡ, hệ số hòa tan là 28 gấp khoảng 10
lần lidocain. Pka là 8,1 hệ số phân bố giữa n- heptan và nước là 10, trọng
lượng phân tử 288, độ pH = 7,4. Tỷ lệ gắn vào protein là 95%, có 83% phân
tử bupivacain ở dạng ion hóa, do vậy bupivacain có thời gian tiềm tàng dài và

có tác dụng tê kéo dài.
Ở nồng độ sử dụng trên lâm sàng tác dụng của bupivacain mạnh gấp 4
lần lidocain và gấp 16 lần novocain. Khi tăng nồng độ thì tác dụng của thuốc
cũng tăng theo đồng thời cũng làm tăng độc tính.
1.4.2. Dược động học
* Hấp thu
Bupivacain hấp thu nhanh qua đường toàn thân, được dung nạp tốt ở các
mô mà nó tiếp xúc. Bupivacain có thể hấp thu qua đường niêm mạc, nhưng
thực tế chưa được sử dụng trên lâm sàng, bupivacain có độc tính mạnh trên


17

tim mạch nên không dùng để gây tê vùng bằng đường tĩnh mạch. Tỷ lệ hấp
thu thuốc phụ thuộc vào tổng liều, nồng độ, cách dùng, tình trạng mạch máu,
vị trí cho thuốc và có kết hợp hay không với thuốc co mạch.
Bupivacain dùng GTTS ở nồng độ 0,5% trong dung dịch đẳng trương
hoặc ưu trương, thời gian ức chế cảm giác đau từ 2 – 3 giờ nhưng ức chế vận
động vẫn hạn chế.
* Phân bố, chuyển hóa và thải trừ
Tỷ lệ gắn kết với protein là 95% và chủ yếu là alpha 1 glycoprotein bằng
các liên kết có ái tính cao. Bupivacain tan nhiều trong mỡ, nên ngấm dễ dàng
qua màng thần kinh. Chuyển hóa của thuốc xảy ra ở gan trong các cytochrom
P450 tạo ra các sản phẩm 2,6- pipecoloxylidid, 2,6- xylidin và pipecolic acid.
Hệ số đào thải huyết tương phụ thuộc chủ yếu vào chức năng gan, bình
thường là 0,47 l/phút, thuốc được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng chuyển hóa
và 6% dạng không đổi.
1.4.3. Dược lực học
Tác dụng trên hệ thần kinh: Do tan trong mỡ, thuốc tê dễ dàng ngấm qua
màng phospholipid của tế bào thần kinh. Mặt khác, do có pH cao nên lượng

bupivacain kết hợp với ion H+ để tạo ra dạng Ion của phân tử bupivacain,
dạng ion này có thể gắn được vào các receptor làm đóng các kênh natri gây
mất khử cực màng hoặc làm khử cực màng và đều làm cho màng thần kinh bị
trơ, mất khả năng dẫn truyền.
Do bupivacain có pKa và tỷ lệ gắn với protein cao nên lượng thuốc tự do
không nhiều, do vậy khi bắt đầu có tác dụng ta thấy có sự chênh lệch giữa ức
chế và vận động, đặc biệt khi nồng độ thuốc thấp bupivacain gây ức chế cảm
giác nhiều hơn ức chế vận động.


18

1.4.4. Cơ chế và vị trí tác động của thuốc trong gây tê tủy sống
Thuốc tác dụng chủ yếu trên các rễ thần kinh tủy sống, một phần nhỏ tác
dụng trực tiếp lên bề mặt tủy.
Bupivacain gắn lên màng các sợi dẫn truyền thần kinh, ức chế sự di
chuyển của ion natri gây ức chế dẫn truyền thần kinh, ngoài ra thuốc còn làm
rối loạn dòng trao đổi khác như calci và kali. Thuốc ức chế không đồng đều,
ức chế mạnh nhất là thần kinh giao cảm, rồi ức chế cảm giác sau cùng là vận
động, khi phục hồi diễn biến theo chiều ngược lại. Sự ức chế không đồng đều
còn thể hiện ở mức ức chế cảm giác thấp hơn ức chế giao cảm và cao hơn
mức ức chế vận động 1 – 2 khoanh tủy.
1.4.5. Dược động học của thuốc trong dịch não tủy
Sau khi tiêm vào dịch não tủy nồng độ thuốc tăng lên rất cao tại các vị trí
tiêm, sau đó hấp thu vào tổ chức thần kinh mạch máu. Rễ thần kinh hấp thu
nhiều thuốc hơn các tổ chức khác do được ngâm trong dịch não tủy, rễ sau có
ít myeline nên hấp thu nhiều hơn rễ trước. Điều này giải thích tại sao ức chế
cảm giác mạnh hơn vận động.
Sự phân bố thuốc tê trong dịch não tủy có tính chất quyết định đến mức
tê, có nhiều nhiều yếu tố ảnh hưởng tới sự phân bố này, nhưng các yếu tố

quan trọng nhất là:
+ Tỷ trọng thuốc tê: Khi GTTS ở tư thế nằm nghiêng, nếu dùng cùng
liều, cùng thể tích, dung dịch bupivacain tăng trọng sẽ lan cao hơn dung dịch
đồng tỷ trọng vài khoanh tủy.
+ Liều lượng, nồng độ, thể tích đưa vào khoang tủy sống: Nếu dùng liều
cao, nồng độ cao, thể tích lớn thì mức tê cao hơn, thời gian tác dụng kéo dài
hơn so với liều thấp, nồng độ thấp, thể tích nhỏ.


19

+ Tư thế bệnh nhân, chiều cong cột sống: GTTS ở tư thế nằm nghiêng,
sau khi chọc kim và bơm thuốc tê xong để bệnh nhân nằm ngửa ngay, mức tê
của dung dịch tăng tỷ trọng phụ thuộc vào tư thế bệnh nhân, nếu đầu thấp
mức tê sẽ cao hơn trong khi dung dịch đồng tỷ trọng mức tê không bị ảnh
hưởng. Ở tư thế ngồi dung dịch tỷ trọng cao lan xuống dưới, dung dịch tỷ
trọng thấp lan lên cao.
1.4.6. Độc tính của thuốc [28, 34, 35]
Độc tính toàn thân của bupivacain không chỉ phụ thuộc vào đậm độ
thuốc trong huyết tương mà còn phụ thuộc vào thời gian để đạt tới đậm độ đó.
Độc tính trên hệ thần kinh: Ngưỡng độc rất thấp, các biểu hiện như
chóng mặt choáng váng xuất hiện ở đậm độ thuốc trong huyết tương
1,6mcg/ml, co giật, hôn mê xảy ra ở đậm độ > 4mcg/ml.
Độc tính trên tim: Bupivacain rất độc đối với tim, gấp 20 lần so với
lidocain, tác động trực tiếp lên thần kinh tim gây chậm dẫn truyền, loạn nhịp
tim, ức chế co bóp cơ tim, rung thất, ngừng tim. Độc trên tim càng dễ xảy ra
khi có thiếu oxy kèm theo, thời gian tác dụng của bupivacain là 1,5 giây nên
thuốc không nhả ra trong thì tâm trương do vậy độc tính trên tim sẽ kéo dài,
điều này làm cho cấp cứu các bệnh nhân bị tai biến tim mạch do bupivacain
rất khó khăn. Một số yếu tố làm tăng độc tính của bupivacain với tim là thiếu

oxy, toan chuyển hóa, tăng kali, hạ natri và tụt nhiệt độ. Tác dụng gián tiếp lên
tim mạch: tụt huyết áp, chậm nhịp tim có thể xảy ra tùy thuộc vào mức độ ức
chế thần kinh giao cảm.
1.4.7. Đặc tính lâm sàng, liều lượng sử dụng
Bupivacain có tác dụng gây tê mạnh gấp 4 lần lidocain, thời gian tác
dụng kéo dài gấp 2 lần lidocain. Bupivacain dùng để gây tê tại chỗ, gây tê
đám rối thần kinh, thân thần kinh, gây tê ngoài màng cứng và gây tê tủy sống.


20

Nồng độ bupivacain nguyên chất 0,25% tới 0,75% có trộn hoặc không
trộn với adrenalin 1/200000 hoặc bupivacain heavy 0,5% trộn với glucoza 8%
để GTTS. Tuy nhiên nồng độ thích hợp nhất cho GTTS là 0,5%. Khi tăng
nồng độ hoặc tăng liều thì nguy cơ tổn thương tổ chức thần kinh tăng lên, nhất
là với dung dịch tăng tỷ trọng. Liều lượng sử dụng phụ thuộc mức tê đòi hỏi,
thông thường dùng 7 – 10 mg. Tuy nhiên việc sử dụng liều thấp mà đạt được
vô cảm cần thiết là lý tưởng nhất và cũng phải dựa vào tình trạng bệnh nhân
cụ thể và từng loại phẫu thuật. Trong nghiên cứu của chúng tôi, bupivacain
liều 4mg sử dụng cho đối tượng người cao tuổi có thời gian phẫu thuật ngắn
và ít xâm lấn.
1.5. TÓM TẮT DƯỢC LÝ HỌC CỦA ROPIVACAIN [10, 12, 26, 33]
1.5.1. Tính chất lý hóa
Ropivacain có một trung tâm quay cực và nó tồn tại dưới dạng đồng
phân S của bupivacain.

Ropivacain tan rất tốt trong dầu, giá trị pKa là 8,1 hệ số phân bố giữa nheptan và nước là 3, trọng lượng phân tử 274, độ pH = 7,4. Tỷ lệ gắn vào
protein là 94%.

21

Bảng 1.2: So sánh tính chất lý hóa của bupivacain và ropivacain [11, 13,
35, 36].
Lidocain
Ropivacain
Trọng lượng phân tử
234
274
pKa
7,8
8.1
Độ hòa tan trong dầu
1
3
Tỷ lệ gắn protein HT (%)
64
94
Độ hòa tan trong dầu liên quan tới hiệu lực của thuốc tê.

Bupivacain
288
8.1
10
95

pKa liên quan tốc độ onset của thuốc tê.
Tỷ lệ gắn protein huyết tương liên quan tới thời gian kéo dài tác dụng.
1.5.2. Dược động học
* Hấp thu

Nồng độ ropivacain trong huyết tương phụ thuộc vào liều, loại phong bế
và sự phân bố mạch ở vị trí tiêm. Ropivacain có dược lực học tuyến tính,
nồng độ tối đa trong huyết tương tỷ lệ với liều.
Ropivacain hấp thu hoàn toàn và theo hai pha từ khoang ngoài màng
cứng, với thời gian bán thải của hai pha theo thứ tự là 14 phút và 4 giờ. Pha
hấp thu chậm là yếu tố làm ảnh hưởng đến tốc độ thải trừ ropivacain, giải
thích lý do tại sao sau khi tiêm ngoài màng cứng thời gian bán thải pha cuối
kéo dài hơn sau khi tiêm tĩnh mạch.
* Phân bố
Trong huyết tương, ropivacain chủ yếu liên kết với α1-acid glycoprotein
trong đó dạng tự do chiếm xấp xỉ 6%. Thể tích phân bố ở trạng thái hằng định
là 47 lít. Nồng độ huyết tương toàn phần của ropivacain và PPX tăng lên khi
truyền liên tục ngoài màng cứng, phụ thuộc vào sự tăng α1- acid glycoprotein
sau phẫu thuật. Sự tăng của ropivacain tự do, hoạt hóa dược lý là thấp hơn
đáng kể so với sự tăng của ropivacain toàn phần. Nồng độ trung bình của PPX


22

tự do cao hơn 7-9 lần so với nồng độ trung bình của ropivacain tự do sau khi
truyền ngoài màng cứng liên tục 72 giờ.
Ropivacain có thể đi qua nhau thai với nồng độ ropivacain tự do cân
bằng nhau ở mẹ và thai nhi. Lượng protein liên kết trong máu của thai nhi
thấp hơn trong máu mẹ nên nồng độ thuốc trong huyết tương toàn phần của
thai nhi sẽ thấp hơn của mẹ.
* Chuyển hóa
Ropivacain được chuyển hóa chủ yếu ở gan bởi phản ứng hydroxyl
hóa nhân thơm tạo thành 3-hydroxy-ropivacain (được chuyển hóa bởi
CYP1A2) và phản ứng khử N-alkyl thành PPX (được chuyển hóa bởi
CYP3A4). PPX là một chất chuyển hóa hoạt động. Ngưỡng gây độc của

PPX tự do trong huyết tương trên thần kinh trung ương của chuột cao gấp
khoảng 20 lần so với ropivacain tự do. PPX là một chất chuyển hóa ít quan
trọng khi dùng một liều, nhưng là một chất chuyển hóa rất quan trọng khi
truyền ngoài màng cứng liên tục.
* Thải trừ
Các chất chuyển hóa được thải trừ qua thận. Khoảng 1% ropivacain đơn
liều thải trừ dưới dạng chưa chuyển hóa. Ropivacain có độ thanh thải huyết
tương toàn phần trung bình là 440 mL/phút, độ thanh thải của ropivacain
không gắn kết là 8 L/phút và độ thanh thải ở thận là 1 mL/phút. Thời gian bán
thải pha cuối là 1,8 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch, và tỷ lệ chiết xuất ở mô gan là
trung gian, khoảng 0,4.
1.5.3. Dược lực học
Ropivacain gây ức chế có hồi phục dẫn truyền xung thần kinh bằng cách
ức chế vận chuyển ion natri đi vào màng tế bào thần kinh. Thuốc cũng có tác
động tương tự trên màng tế bào dễ bị kích thích ở não và cơ tim.


23

Ropivacain có tác dụng gây tê và giảm đau. Ở liều cao có tác dụng gây tê
phẫu thuật, còn dùng liều thấp có thể gây ra ức chế cảm giác (giảm đau) bằng
cách giới hạn và phong bế hệ không vận động. Việc dùng thêm adrenaline
không cải thiện được thời gian và cường độ của ức chế do ropivacain tạo ra.
Ropivacain có ít tác dụng phụ lên sự co thắt của cơ tim in vitro hơn so với
levobupivacain và bupivacain.
Tác dụng trên tim đo được ở nhiều nghiên cứu in vivo trên động vật cho
thấy ropivacain có độc tính trên tim thấp hơn, cả về số lượng và chất lượng,
so với bupivacain. Ropivacain ít kéo giãn phức hợp QRS hơn so với
bupivacain và sự thay đổi xảy ra ở liều ropivacain và levobupivacain cao hơn
so với bupivacain. Các tác dụng trực tiếp lên tim mạch của thuốc gây tê tại

chỗ bao gồm chậm dẫn truyền, ức chế co bóp cơ tim và cuối cùng là loạn nhịp
tim và ngừng tim. Ở chó sau khi được tiêm tĩnh mạch ropivacain cho đến trụy
tim dễ hồi tỉnh hơn so với sau khi sử dụng levobupivacain và bupivacain, mặc
dù nồng độ thuốc tự do trong huyết thanh cao hơn. Điều này cho thấy
ropivacain có giới hạn an toàn rộng hơn so với hai thuốc kia trong trường hợp
vô tình tiêm nhầm vào mạch hoặc quá liều.
Khi truyền tĩnh mạch ropivacain trên người tình nguyện khỏe mạnh cho
thấy khả năng gây độc tính trên thần kinh trung ương và tim mạch ít hơn đáng
kể so với truyền bupivacain. Đối với bupivacain, các triệu chứng trên thần
kinh trung ương cũng tương tự nhưng xuất hiện ở liều và nồng độ huyết thanh
thấp hơn, và kéo dài hơn. Ropivacain gây mở rộng khoảng QRS ít hơn so với
bupivacain. Các tác dụng gián tiếp trên tim mạch (tăng huyết áp, chậm nhịp
tim) có thể xuất hiện sau phong bế ngoài màng cứng, phụ thuộc vào mức độ
lan rộng phong bế giao cảm đồng thời. Tuy nhiên, những triệu chứng này ít
xuất hiện hơn ở trẻ em. Nếu một lượng thuốc lớn đi vào tuần hoàn, các triệu
chứng thần kinh trung ương và tim mạch sẽ xuất hiện nhanh chóng.


24

1.6. SỬ DỤNG THUỐC OPIOID TRONG GÂY TÊ TỦY SỐNG
1.6.1. Các thụ thể của morphin và dược lý của các opioids
Năm 1976 cho đến nay chúng ta đã tìm ra nhiều loại thụ thể của
morphin, trong đó có 5 loại chính:
+ µ và K do Martin và cộng sự tìm ra năm 1976.
+ δ do Lord và cộng sự tìm ra 1977.
+ β do Martin và cộng sự tìm ra năm 1978.
+ ε do Wuster và cộng sự tìm ra năm 1980.
Trong đó tủy sống chủ yếu các thụ thể K là δ, các thụ thể này chủ yếu
nằm ở lớp I (vùng tế bào rìa), lớp II (chất dẻo) của sừng sau tủy sống, ở nhân

của dây tam thoa, ở hệ thần kinh X, nhân đơn độc, nhân xen giữa, nhân sau…
Các tác dụng của opioid trên tủy sống gồm:
+ Cảm giác: ức chế các kích thích có cường độ cao, đặc biệt là cảm giác đau
và nhiệt
+ Xung động thần kinh tự động của các mạch máu không bị ảnh hưởng.
+ Ức chế phản xạ đi tiểu thông qua các ổ cảm thụ δ và ε ở vùng cùng cụt.
+ Tác dụng ngoài tủy sống: ức chế hô hấp do ức chế các neuron ở hành tủy,
ngứa do nhân dây tam thoa và thân não.
Bảng 1.3: Tính chất lý hóa của một số opioids
Thuốc opioid

Trọng lượng
phân tử

pKa ở 150 C Hệ số phân bố


25

Morphin sulfat

285

7,9

1,42

Fentanyl citrate

336

8,5

813

Meperidine hydrochlorid

247

8,5

28,8

Sufentanyl citrate

386

8

1778

Các dẫn chất của phenylpiperidin (meperidine, fentanyl, sufentanyl) có
tính hòa tan trong mỡ cao nên thời gian thuốc bắt đầu có tác dụng ngắn với
đậm độ thuốc trong dịch não tủy thấp. Ngược lại, morphin sulfat ít tan
trong mỡ hơn cả meperidine nên thời gian bắt đầu có tác dụng chậm, thuốc
dễ lên não và các trung tâm ở hành tủy nên dễ gây tai tiến ức chế hô hấp
sau phẫu thuật.
Các opioids có tác dụng lên các thụ thể, còn các thuốc tê tác dụng chủ
yếu trên các rễ thần kinh tủy sống và cả hệ thần kinh thực vật (ức chế các sợi
giao cảm, cảm giác và vận động). Đó cũng là cơ sở để lựa chọn phối hợp các

thuốc tê (bupivacain, ropivacain) và thuốc opioid (fentanyl, morphin) trong
gây tê tủy sống.
1.6.2. Sử dụng thuốc trong lâm sàng
Năm 1979, Wang JK và cộng sự tiến hành nghiên cứu tiêm morphin tủy
sống cho bệnh nhân ung thư. Cùng năm đó, Behar và Mathew đã sử dụng
morphin vào GTTS và gẩy tê NMC thấy kết quả giảm đau tốt, tỷ lệ bệnh nhân
tụt huyết áp ít, tuy nhiên xuất hiện suy hô hấp muộn[37].
Năm 2003, Rathmell JP và cộng sự [38] nghiên cứu sử dụng tiêm
morphin tủy sống với các liều 100 – 300mcg thấy có tác dụng giảm đau sau
phẫu thuật thay khớp háng và khớp gối trong vòng 24 giờ, làm giảm nhu cầu
morphin PCA sau phẫu thuật ở những bệnh nhân thay khớp háng và không
thấy khác biệt về tác dụng phụ.