CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA CÁC NHÓM THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT KHÔNG PHẢI INSULIN

CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA
CÁC NHÓM THUỐC HẠ
ĐƯỜNG HUYẾT KHÔNG
PHẢI INSULIN

TRẦN-QUANG-KHÁNH
BỘ MÔN NỘI TIẾT
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TPHCM


Đái tháo đường týp 2 có cơ chế bệnh sinh
phức tạp
Sản xuất
Glucose

Hiệu ứng incretin

Thu nạp Glucose

Tiết Insulin

β

Tăng
Đường huyết
Thủy phân mỡ

RL dẫn truyền TK

Tiết Glucagon

α

Tái hấp thu
Glucose tại thận

, known as the triumvirate.

DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795.


Sự xuất hiện của các nhóm thuốc điều trị
đái tháo đường mới
Sản xuất
Metformine
Glucose

Hiệu ứng incretin
DPP-4i/GLP-1RA

Thu nạp Glucose

Tiết Insulin

Tiết Insulin
Sulfonylurea

Glitazones

β

Tăng
INSULINE
Đường huyết
Thủy phân mỡ
Glitazones

Bromocriptine

RL dẫn truyền TK

Tiết Glucagon
DPP-4i/GLP-1RA

α

Tái hấp thu
Glucose

SGLUT-2i
AGI

Hấp thu Glucose
tại ruột nom
DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795.


ADA/EASD Position Statement 2017


Cơ chế tác dụng của SU

 glucose
Tế bào β tuyến tụy

Tiết insulin

Sulfonylurea

SUR
Kênh KATP

đóng lại

Chuyển hóa
 ATP
 ADP

Ca2+
Kênh Ca2+
Mở ra

Khử cực màng tế bào


Cơ chế tác dụng chung của Metformin


Thụ
Thụ thể
thể
nhân

nhân
Phức liên
kết tự
nhiên

Thuốc

Thụ thể bề mặt
tế bào Phức liên
Thuốc

Thụ
thể

Tế bào
chất

Thụ
thể

kết tự
nhiên


PHỨC LIÊN KẾT VÀ DOMAIN GẮN KẾT

TZD
Bào tương

Nhân

Phức
liên
kết tự
nhiên

Phức
liên
kết
PPAR

Domain gắn
kết phức liên
kết
Domain gắn
kết DNA

Phức hợp
Phức liên kếtthụ thê’

Sao chép
phức liên
kết-thụ
thể


PPAR VÀ PEROXISOME
Tế bào
chất

Ty thể

Bộ máy
Golgi Mạng lưới
nguyên
sinh chất


GIP (Glucose-dependent insulinotropic
peptide): incretin đầu tiên
• 1970: Brown và Pederson tìm thấy hormone đầu
tiên thỏa tiêu chí là một “incretin”
• 1973: Dubré chứng minh GIP truyền tĩnh mạch
kết hợp với glucose gây tăng tiết insulin nhiều
hơn truyền glucose đơn thuần
A

E G T F I S D Y S I A M D K I H
Q
K K G K
A L L W N V F D Q
D
N
W
Q
K
T Q
I
N
H

Y


GLP-1 (glucagon like peptide 1): hormone
incretin thứ nhì
• Thập niên 1980: gen preproglucagon I quy định GRP
(glucagon related peptide) ở tụy cá “bóng đèn” gần
tương đồng GIP ở người
• 1986: Lund tìm được mARN mã hóa cho
preproglucagon ở tụy và ở ruột cá “bóng đèn” và sau
đó ở người và chuột
• 1987: giải mã chuỗi ADN quy định preproglucagon ở
người thành công, phát hiện ra GLP-1
H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A
A
K
A
K
F
L
R
I
V
E
W
G
G


Trục ruột-tụy

Tín hiệu hormone
• GLP-1
• GIP
Glucagon

Tín hiệu TK

Tế bào α
Tế bào β
Tế bào δ
Tế bào pp

(GLP-1)

Insulin

Ruột

(GLP-1,GIP)

Tín hiệu dưỡng chất
●

Glucose
Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20:876–913.
Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.
Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36:741–744.


Sinh tổng hợp incretin

Tế bào K
(tá tràng)
Tế bào L
(hồi tràng)

ProGIP

Proglucagon

GLP-1 [7-37]

GLP-1 [7-36NH2]

GIP [1-42]


Tác động sinh lý của GLP-1 and GIP
Bảo vệ thần kinh
Cảm giác thèm ăn

Bảo vệ tim mạch
Cung lượng tim
Làm trống dạ dày

GLP-1

Tiết Glucagon
Tiết Insulin
Tổng hợp Insulin
Tăng sinh tế bào β

Tế bào β chết theo lập
trình

GIP

Sản xuất glucose
Thu nạp glucose

Tạo cốt bào
Tân tạo mỡ

Bài tiết Natri


Chuyển hóa của hormone incretin
Thực phẩm kích thích tiết

incretin hormones (GLP-1 và GIP) từ ruột non vào máu

Máu

Máu
↓ Glucagon
↑↑ Insulin
Insulin

↓ ĐH

Men DPP-4 nhanh chóng
giáng hóa GLP-1 và GIP

1. Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153–165.
2. Aroda VR, Henry RR. Accessed 24 June 2010.
3. Hinnen D, et al. J Am Board Fam Med. 2006;19:612-620.


Các thuốc điều trị ĐTĐ týp 2 dựa trên hiệu
ứng incretin
1. Các chất tương tự GLP-1 và GIP nhưng đề kháng với
enzyme DPP-4:
- Chất đồng vận thụ thể GLP-1
- Peptide thiên nhiên đề kháng với DPP-4
2. Các hoạt chất kéo dài thời gian bán hủy của hormone
incretin nội sinh:
- Chất ức chế men DPP-4 (gliptin)


Đồng vận GLP-1: Exénatide (Exendin-4)
- Protein từ nước bọt của Gila monster
- Tác dụng tương tự GLP-1 với T1/2 dài
- Nồng độ đỉnh và T1/2 ~ 2 giờ
- Cấu trúc tương đương GLP-1 ( > 50%)
- Đề kháng với DPP-4
- Gắn kết vào thụ thể GLP-1 trên tế bào β in vivo
Vị trí tác dụng của DPP-4

GLP-1

H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2

Exenatide H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH2

Tái hấp thu glucose tại thận
90% glucose được
tái hấp thu bởi
SGLUT2

ống lượn gần
SGLT2

10% glucose còn lại
được tái hấp thu
bởi SGLUT1

Glucose

Dịch lọc có glucose

SGLT, sodium-glucose co-transporter.
1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35;
3. Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14–21.

Rất ít hoặc
không cò
glucose được bài
xuất


Cơ chế tác dụng của SGLUT1 và GLUT1
Tubular

lumen

Adapted from Wright EM, et al. Physiology 2004;19:370–6.


Cơ chế tác dụng của SGLUT2 và GLUT2
Tubular
lumen

Adapted from Wright EM, et al. Physiology 2004;19:370–6.


Lợi ích lâm sàng của chất ức chế SGLT2
trên bệnh nhân ĐTĐ tuýp 2

Holman RR, et al. N Engl J Med 2008;359:1577-89; 2Neumiller JJ. Drugs 2010;70:377-85; 3Lo MC, et al. Am J Ther 2010 [Epub ahead of print].

22

22

732HQ11NP068

1


Cơ chế thận của SGLT-2i : độc lập với insulin
Giúp giảm gánh nặng của tụy – cải thiện ngộ độc
đường
Dapagliflozin tác động trực

tiếp lên việc tăng thải
glucose qua nước tiểu,
không thông qua con
đường của tụy – insulin

Giảm chức
năng tế bào
β

Tăng đường huyết
kéo dài
Persistent
hyperglycaemia

Đề kháng
insulin

Giảm tình trạng tăng đường huyết

Cải thiện tình trạng ngộ
độc đường của tế bào
Nhạy cảm với
insulin ở cơ
Nhạy cảm với
insulin ở gan
Tân tạo đường mới

1. DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773–795.
2. Poitout V, Robertson RP. Endocrinology. 2002;143:339–342.
3. Robertson RP, et al. Diabetes. 2003;52:581–587.

4. DeFronzo RA. Diabetes Obes Metab. 2012;14:5–14.

Cải thiện chức năng
tế bào β của tụy23


Cơ chế thận của SGLT-2i : độc lập với insulin
Dapagliflozin cải thiện chức năng tế bào
Beta*
Hấp thu đường tại mô
Chức năng tế bào beta

* Dapagliflozin is indicated for the treatment of type 2 diabetes mellitus
DeFronzo et.al.Nat Rev Nephrol. 2017 Jan;13(1):11-26

24

24


Cơ chế thận của SGLT-2i : độc lập với insulin
Dapagliflozin kiểm soát hiệu quả cả 3 thông số đường huyết

Giảm HbA1c (%)

Giảm đường huyết đói
(mmol/L)

Giảm đường huyết
sau ăn 2 giờ (mmol/L)

Metformin1

1–2

2 – 4 (40 – 70 mg/dL)

---

Sulfonylureas1

1–2

2.0 – 4.0 (40 – 70 mg/dL)

---

Thiazolidinediones1

0.5 – 1.5

1.1 – 3.1 (20 – 55 mg/dL)

---

α-glucosidase
inhibitors1,4

0.5 – 0.8

0.5 – 1.1 (10 – 20 mg/dL)

2.2 – 2.8 (40 – 50 mg/dL)

DPP-4 inhibitors2,5,6,7,8

0.5 – 1

1.1 (20 mg/dL)

2.5 – 3.1 (45 – 55 mg/dL)

SGLT-2 inhibitors9,10

0.8 – 2

1.2 – 1.7 (22 – 31 mg/dL)

2.6 – 3.7 (48 – 68 mg/dL)

Thuốc

1. Krentz AJ, Bailey CJ. Drugs. 2005;65:385-411. 2. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB et al. Diabetes Care 32(1), 193–203 (2009). 3. Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 2004;27:1265-70. 4.
Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28:154-63. 5. Ahrèn B. Expert Opin Emerg Drugs. 2008;13:593-607. 6. Gallwitz B, Haring H-U. Diabetes Obes Metab. 2010;12:1-11. 7. Amori RE, et
al. JAMA. 2007;298:194-206. 8. Aschner P, et al. Diabetes Care. 2006;29:2632-7. 9. Diabetes Metab Res Rev 2014; 30: 204–221. 10.
/>25


Cơ chế thận của SGLT-2i : độc lập với insulin
Dapagliflozin kiểm soát HbA1c SỚM ngay tháng đầu tiên

0.5% HbA1c

Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–33

26