CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC pot

1
DƯỢC ĐỘNG HỌC
Trường Đại Học Y Dược Cần Thơ
Khoa Dược - Bộ môn Dược Lý
2
MỤC TIÊU BÀI GIẢNG
Sau khi học xong bài này, sinh viên có thể biết được:

Các quá trình ảnh hưởng đến số phận của thuốc
trong cơ thể.

Các thông số đặc trưng về Dược Động Học và ý
nghĩa của chúng.
3
VẬN MỆNH CỦA DƯC PHẨM TRONG CƠ THỂ
SỰ HẤP THU SỰ ĐÀO THẢI
Vd
RECEPTOR
Sinh khả dụng
TÁC DỤNG PHỤ
TÁC DỤNG TRỊ LIỆU
HIỆU ỨNG DƯC LÝ
ĐỘC TÍNH
T
1/2

CL
SỰ PHÂN PHỐI
THUỐC
Thuốc ở dạng
gắn kết với mô

CHUYỂN
HOÁ
THUỐC
(Gan)
Chất
chuyển
hoá
Nồng độ thuốc trong huyết tương:
PHỨC HP THUỐC-PROTEIN HUYẾT TƯƠNG
THUỐC Ở DẠNG TỰ DO
4

Sự hấp thu dược phẩm là quá trình thuốc thâm nhập vào môi
trường cơ thể, đến nơi tác động.

Để vào được hệ tuần hoàn chung của cơ thể, thuốc phải trãi
qua 3 giai đoạn hấp thu như sau:

Sự hấp thu ngang qua màng tế bào.

Hiệu ứng vượt qua lần đầu (First-Pass Effect).

Trong hệ tuần hoàn chung.
A. SỰ HẤP THU DƯC PHẨM
5
I.1.Màng tế bào:
Với bất cứ đường
cho thuốc nào, dược
phẩm muốn đến các
receptor để phát sinh

hoạt tính sinh học đều
phải vượt qua màng tế
bào. Sự hấp thu của
thuốc phụ thuộc rất
nhiều vào bản chất của
màng tế bào.
A.SỰ HẤP THU DƯC PHẨM
I. Giai đoạn đầu tiên: Sự hấp thu dược phẩm ngang
qua màng tế bào
6
I.2. Cơ chế vượt qua màng tế bào của thuốc:
A.SỰ HẤP THU DƯC PHẨM
I. Giai đoạn đầu tiên: Sự hấp thu thuốc ngang qua màng tế bào
7
I.2. Cơ chế vượt qua màng tế bào của thuốc:
i. Sự vận chuyển thụ động.

Khuyếch tán qua lớp lipid.

Khuyếch tán qua lổ lọc.

Qua màng bằng các khe giữa tế bào.
ii. Sự vận chuyển thuận lợi
iii. Sự vận chuyển chủ động.
A. SỰ HẤP THU DƯC PHẨM
I. Giai đoạn đầu tiên: Sự hấp thu
thuốc ngang qua màng tế bào
i.
ii.
iii.

ATP
ADP
8
A.SỰ HẤP THU DƯC PHẨM
I. Giai đoạn đầu tiên: Sự hấp thu thuốc ngang qua màng tế bào
I.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu dược phẩm:
1.3.1. Tính chất lý hoá của dược phẩm:

Tính hoà tan của dược phẩm.

Nồng độ dược phẩm tại nơi hấp thu.
1.3.2. Đặc điểm nơi hấp thu dược phẩm:

Tuần hoàn nơi hấp thu.

Bề mặt nơi hấp thu.

Tình trạng nơi hấp thu.

Cơ chế làm trống dạ dày.

pH nơi hấp thu.
9
A.SỰ HẤP THU DƯC PHẨM
I. Giai đoạn đầu tiên: Sự hấp thu thuốc ngang qua màng tế bào

pH nơi hấp thu:

Đa số các thuốc là acid yếu hoặc base yếu, dễ phân
ly thành dạng ion hoá và không ion hoá.


Tỷ lệ không ion hoá/ ion hoá của thuốc phụ thuộc
vào hằng số phân ly của thuốc và pH của môi
trường, bằng phương trình Henderson-
Hasselbalch:
[Nồng độ không ion hoá]
pH = pKa + log
[Nồng độ ion hoá]
[A
-
]

Đối với các acid: pH = pKa + log
[HA]
[B]

Đối với các base: pH = pKa + log
[BH
+
]
10
A.SỰ HẤP THU DƯC PHẨM
I. Giai đoạn đầu tiên: Sự hấp thu thuốc ngang qua màng tế bào
I.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu dược phẩm:
1.3.3. Các yếu tố khác:

Thức ăn.

Tuổi tác.


Bệnh lý.

Tương tác thuốc.

Dạng thuốc.

Thành phần, công thức của chế phẩm.
11

ĐỊNH NGHĨA: Hiệu ứng vượt qua lần đầu (First-pass
effect) là sự mất đi một lượng thuốc do các enzym của một
cơ quan chuyển hoá thuốc ngay đầu tiên khi thuốc tiếp xúc
với cơ quan này. Thành phần thuốc bò biến đổi được gọi là
chất chuyển hoá.
II.1. Hiệu ứng vượt qua lần đầu ở ruột.
II.2. Hiệu ứng vượt qua lần đầu ở gan.
II.3. Hiệu ứng vượt qua lần đầu ở phổi.
A.SỰ HẤP THU DƯC PHẨM
II. Giai đoạn hai: Hiệu ứng vượt qua lần đầu
12
PHỔI
MÀNG NHÀY
TIM
MÔ
THẬN
GAN
LÒNG RUỘT
DẠ DÀY
Thải qua phân
Tónh mạch cửa gan

Máu
động
mạch
Đường IA
Đường SC, IM
Đường IV
CHO THUỐC BẰNG ĐƯỜNG UỐNG
Hướng về tuần hoàn
Máu
tónh
mạch
A.SỰ HẤP THU
DƯC PHẨM
II. Giai đoạn hai:
Hiệu ứng vượt
qua lần đầu
13

ĐÁNH GIÁ:

Để đánh giá hiệu ứng vượt qua lần đầu, người ta sử dụng
hệ số ly trích (ER: The etraction ratio). ER được đònh nghóa là
tỷ lệ lượng thuốc hấp thu bò ly trích (bò bắt giử lại ở cơ quan
hay bò mất đi) ở cơ quan chuyển hoá do hiệu ứng vượt qua
lần đầu trước khi thuốc vào đến hệ tuần hoàn.

ER thay đổi từ 0 (không bò ly trích) đến 1 (có sự ly trích
hoàn toàn) tuỳ theo loại thuốc sử dụng.

Hệ số ly trích ở ruột (ER

I
).

Hệ số ly trích ở gan (ER
H
).

Hệ số ly trích ở phổi (ER
P
).
A.SỰ HẤP THU DƯC PHẨM
II. Giai đoạn hai: Hiệu ứng vượt qua lần đầu
14
III. 1. Diện tích dưới đường biểu diễn
nồng độ-thời gian:

Được gọi là diện tích dưới đường
cong (AUC: Area Under the Curve).

Biểu thò cho lượng thuốc vào được
vòng tuần hoàn ở dạng còn hoạt tính
sau một thời gian t.

Đơn vò tính AUC là mg hoặc µg.h.l
-1
.

Từ giá trò của AUC, có thể tính dược
trò số sinh khả dụng của thuốc.


C
max
: Nồng độ thuốc tối đa đạt được
trong huyết tương (cường độ tác
dụng).

T
max
: Thời điểm thuốc đạt C
max
(tốc
độ hấp thu).
A.SỰ HẤP THU DƯC PHẨM
III. Trong hệ tuần hoàn chung
t (h)
C(µg/l)
Nồng độ tối thiểu gây độc
(MTC)
Nồng độ tối thiểu có hiệu lực
(MEC)
AUC của thuốc đưa
đường uống
AUC của thuốc đưa
đường IV
Cmax
Tmax
Đồ thò nồng độ thuốc trong
huyết tương theo thời gian
15
III. 2. Khái niệm về sinh khả dụng (Bioavailability):

Sinh khả dụng của thuốc là thông số biểu thò tỷ lệ (%) lượng thuốc
vào được vòng tuần hoàn chung ở dạng còn hoạt tính (chưa bò chuyển
hoá) so với liều đã dùng (D
o
) và tốc độ (Tmax) và cường độ (Cmax)
thuốc thâm nhập được vào vòng tuần hoàn.

Đây là một trong những thông số chính của dược động học về
thuốc và đặc trưng cho pha hấp thu của thuốc.

Được đặc trưng bởi :

Phần khả dụng F.

Vận tốc hấp thu.
A.SỰ HẤP THU DƯC PHẨM
III. Trong hệ tuần hoàn chung
16
III. 2. Khái niệm về sinh khả dụng (Bioavailability):
III.2.1. Phần khả dụng F:

Nếu thuốc được dùng bằng đường IV thì F=1.

Nếu thuốc được đưa bằng đường ngoài tónh mạch thì F
luôn < 1.

Trò số F chỉ được đánh giá trong mối tương quan với một
dạng bào chế quy chiếu.

Có 2 loại sinh khả dụng:


Sinh khả dụng tương đối.

Sinh khả dụng tuyệt đối.
A.SỰ HẤP THU DƯC PHẨM
III. Trong hệ tuần hoàn chung
17
A.SỰ HẤP THU DƯC PHẨM
III. 2. Sinh khả dụng – Khả dụng F
Nồng độ
Thời gian
C
max
Nồng độ
IV
PO

Sinh khả dụng tuyệt đối:
(AUCt)
PO
F% tuyệt đối = x 100%
(AUCt)
IV
Thời gian
PO
PO
C
max
T
max

T
max

Sinh khả dụng tương đối (PO):
(AUCt)
test
F% tương đối = x 100%
(AUCt)
standard
18
III. 2. Khái niệm về sinh khả dụng (Bioavailability):
III.2.2. Vận tốc hấp thu:
Được đánh giá bởi 3 yếu tố:

Nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax).

Thời gian để đạt được nồng độ tối đa (Tmax).

Hằng số của vận tốc hấp thu (Ka).
A.SỰ HẤP THU DƯC PHẨM
III. Trong hệ tuần hoàn chung
19
Khoảng điều trò
Nồng độ tối thiểu gây độc
Nồng độ tối thiểu có hiệu quả
Thuốc C
Thuốc B
Thuốc A
C (µg/l)
t (giờ)

A.SỰ HẤP THU DƯC PHẨM
III. 2. Sinh khả dụng – Vận tốc hấp thu
Đồ thò biểu diễn nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian lấy mẫu máu
của 3 dạng bào chế A, B, C của cùng một hoạt chất.

AUC
thuốc A
= AUC
thuốc B
= AUC
thuốc C
lượng thuốc vào máu như nhau.

Do tốc độ hoà tan hoạt chất khác nhau hiệu quả điều trò khác nhau.
20

Xảy ra sau khi thuốc được hấp thu vào tuần hoàn
chung của cơ thể.

Dược phẩm thường hiện diện ở 2 dạng :

Dạng tự do có khả năng phát sinh ra hiệu ứng
dược lý.

Dạng gắn kết được vận chuyển và phân phối
trong cơ thể.
B. SỰ PHÂN PHỐI DƯC PHẨM
21

Trong hệ tuần hoàn, thuốc có thể ở dưới 2 dạng:


Dạng tự do tan trong huyết tương.

Dạng gắn kết với các thành phần của máu như protein và
hồng cầu.

Trong máu, dược phẩm sẽ gắn kết với các protein trong huyết
tương hình thành một phức hợp dược phẩm – protein trong
huyết tương.
B. SỰ PHÂN PHỐI DƯC PHẨM
I. SỰ PHÂN BỐ TRONG MÁU – SỰ GẮN KẾT VỚI PROTEIN HUYẾT TƯƠNG
DƯC PHẨM + PROTEIN/ HUYẾT TƯƠNG [THUỐC-PROTEIN HUYẾT TƯƠNG]
(Dạng tự do) (Dạng phức hợp)
22
Tính chất của phức hợp thuốc – protein huyết tương:

Khi còn ở dạng phức hợp thì dược phẩm không sinh tác
động dược lực, không bò chuyển hoá và đào thải.

Được xem là một tổng kho dự trữ thuốc trong cơ thể.

Giữ một chức năng đệm hiệu quả, đảm bảo cho sự cân bằng
giữa lượng thuốc bò gắn kết với lượng dược phẩm ở dạng tự
do đủ gây tác dụng dược lực.

Có sự cạnh tranh giữa những thuốc có cùng ái lực với một
loại protein huyết tương.

Khả năng hình thành phức chất rất kém ở trẻ sơ sinh.
B. SỰ PHÂN PHỐI DƯC PHẨM

I. SỰ PHÂN BỐ TRONG MÁU – SỰ GẮN KẾT VỚI PROTEIN HUYẾT TƯƠNG
23
Sự gắn kết vào protein huyết tương của thuốc được biểu thò
bằng tỷ lệ gắn kết f hay fu.

f là tỷ lệ nồng độ thuốc gắn vào protein huyết tương so với
nồng độ thuốc toàn phần.
[Thuốc gắn vào protein huyết tương]
f =
[Thuốc toàn phần]

fu là tỷ lệ nồng độ thuốc tự do trong huyết tương so với nồng
độ thuốc toàn phần.
fu = 1 - f
B. SỰ PHÂN PHỐI DƯC PHẨM
I. SỰ PHÂN BỐ TRONG MÁU – SỰ GẮN KẾT VỚI PROTEIN HUYẾT TƯƠNG
24

Các loại protein huyết tương tham gia gắn kết :

Albumin: chiếm 50-60% protein huyết tương.

Globulin.

α-1-glycoprotein acid.

Lipoprotein.

Tỷ lệ gắn kết thay đổi tùy theo dược phẩm. Người ta phân loại:


Các thuốc gắn kết mạnh (>75%).

Các thuốc gắn kết trung bình (35% - <75%).

Các thuốc gắn kết yếu (<35%).
B. SỰ PHÂN PHỐI DƯC PHẨM
I. SỰ PHÂN BỐ TRONG MÁU – SỰ GẮN KẾT VỚI PROTEIN HUYẾT TƯƠNG
25
II. 1. ĐỊNH NGHĨA :

Là quá trình phân phối thuốc vào trong toàn bộ các mô và cơ
quan. Từ huyết tương, thuốc vào trong các mô:

Gắn vào các thụ thể chuyên biệt (Receptor) cho tác động dược
lực.

Gắn vào các điểm nhận (Aceptor) để dự trữ ở mô.

Gắn vào các enzym để bò chuyển hoá.

Tác động dược lực của thuốc chỉ thể hiện ở những mô có chứa
các thụ thể chuyên biệt đối với thuốc.
B. SỰ PHÂN PHỐI DƯC PHẨM
II. SỰ PHÂN BỐ VÀ TÍCH LỦY TẠI MÔ