BÁO CÁO HỆ THỐNG TRỊ LIỆU 5 THUỐC ĐẾN MỤC TIÊU

MỤC LỤC
MỤC LỤC .........................................................................................................................i
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT.......................................................................................iv
DANH MỤC BẢNG .......................................................................................................vi
DANH MỤC HÌNH .......................................................................................................vii
1.

DOXIL® ................................................................................................................... 1
1.1. Thông tin............................................................................................................. 1
1.1.1. Tên thương mại ............................................................................................ 1
1.1.2. Nhà sản xuất................................................................................................. 1
1.1.3. Thành phần .................................................................................................. 1
1.1.4. Chỉ định ........................................................................................................ 3
1.1.5. Liều lượng, cách dùng ................................................................................. 3
1.1.6. Chống chỉ định ............................................................................................. 6
1.1.7. Tác dụng phụ ............................................................................................... 6
1.1.8. Cảnh báo, thận trọng .................................................................................... 7
1.1.9. Tương tác thuốc ........................................................................................... 8
1.1.10.

Bảo quản. .................................................................................................. 9

1.1.11.

Dược động học ......................................................................................... 9

1.1.12.

Dược lực, cơ chế tác dụng ...................................................................... 10

1.2. Tính chất đưa đến mục tiêu .............................................................................. 11

1.3. Ưu điểm DOXIL® so với các thuốc Doxorubicin thông thường ...................... 12
2.

AVASTIN® ............................................................................................................ 14
2.1. Thông tin........................................................................................................... 14
2.1.1. Tên thương mại .......................................................................................... 14
2.1.2. Nhà sản xuất............................................................................................... 14
2.1.3. Thành phần ................................................................................................ 14
2.1.4. Chỉ định ...................................................................................................... 14
2.1.5. Liều lượng, cách dùng ............................................................................... 15

i


2.1.7. Tác dụng phụ ............................................................................................. 17
2.1.8. Cảnh báo, thận trọng .................................................................................. 21
2.1.9. Tương tác thuốc ......................................................................................... 25
2.1.10.

Tương kỵ ................................................................................................ 26

2.1.11.

Bảo quản ................................................................................................. 27

2.1.12.

Dược động học ....................................................................................... 27

2.1.13.

Dược lực, cơ chế tác dụng ...................................................................... 29

2.2. Tính chất đưa đến mục tiêu .............................................................................. 29
2.3. Ưu điểm so với các thuốc thông thường .......................................................... 31
3.

SOVALDI® ............................................................................................................ 32
3.1. Thông tin........................................................................................................... 32
3.1.1. Tên thương mại .......................................................................................... 32
3.1.2. Nhà sản xuất............................................................................................... 32
3.1.3. Thành phần ................................................................................................ 32
3.1.4. Chỉ định ...................................................................................................... 33
3.1.5. Liều lượng, cách dùng ............................................................................... 33
3.1.6. Chống chỉ định ........................................................................................... 36
3.1.7. Tác dụng phụ ............................................................................................. 36
3.1.8. Cảnh báo, thận trọng .................................................................................. 37
3.1.9. Tương tác thuốc ......................................................................................... 37
3.1.10.

Bảo quản ................................................................................................. 37

3.1.11.

Dược động học ....................................................................................... 38

3.1.12.

Dược lực, cơ chế tác dụng ...................................................................... 40

3.2. Tính chất đưa đến mục tiêu .............................................................................. 41
3.3. Ưu điểm so với các thuốc thông thường .......................................................... 42
4.

ABRAXANE® ........................................................................................................ 44
4.1. Thông tin........................................................................................................... 44
4.1.1. Tên thương mại .......................................................................................... 44
4.1.2. Nhà sản xuất............................................................................................... 44
4.1.3. Thành phần ................................................................................................ 44
4.1.4. Chỉ định...................................................................................................... 45

ii


4.1.5. Liều lượng, cách dùng ............................................................................... 45
4.1.7. Tác dụng phụ ............................................................................................. 50
4.1.8. Cảnh báo, thận trọng .................................................................................. 50
4.1.9. Tương tác thuốc ......................................................................................... 51
4.1.10.

Bảo quản ................................................................................................. 51

4.1.11.

Dược động học ....................................................................................... 51

4.1.12.

Dược lực, cơ chế tác dụng ...................................................................... 53

4.2. Tính chất đưa đến mục tiêu .............................................................................. 53
4.3. Ưu điểm so với các thuốc thông thường .......................................................... 53
5.

ERBITUX® ............................................................................................................. 55
5.1. Thông tin........................................................................................................... 55
5.1.1. Tên thương mại .......................................................................................... 55
5.1.2. Nhà sản xuất............................................................................................... 55
5.1.3. Thành phần ................................................................................................ 55
5.1.4. Chỉ định...................................................................................................... 55
5.1.5. Liều lượng, cách dùng ............................................................................... 56
5.1.6. Chống chỉ định ........................................................................................... 58
5.1.7. Tác dụng phụ ............................................................................................. 58
5.1.8. Cảnh báo, thận trọng .................................................................................. 60
5.1.10.

Tương kỵ ................................................................................................ 64

5.1.11.

Bảo quản ................................................................................................. 64

5.1.12.

Dược động học ....................................................................................... 64

5.1.13.

Dược lực, cơ chế tác dụng ...................................................................... 65

5.2. Tính chất đưa đến mục tiêu .............................................................................. 66
5.3. Ưu điểm so với các thuốc thông thường .......................................................... 67
TÀI LIỆU THAM KHẢO .............................................................................................. 68

iii


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
STT

Chữ tắt

Từ nguyên

Ý nghĩa

1

AUC

Area under the curve

Diện tích dưới đường cong

2

ANC

Absolute Neutrophil Count

Số lượng bạch cầu trung tính
tuyệt đối

3

HFS

Hand – Foot Syndrome

Hội chứng tay – chân

4

Cmax

The maximum concentration

Nồng độ cực đại

5

US-FDA

United State – Food and Drug
Administration

Cơ quan quản lý thực dược
phẩm Hoa Kỳ

6

EMEA

European Medicines Evaluation
Agency

Cơ quan thẩm định thuốc
Châu Âu

7

SUV

Small Unilamellar Vesicles

Liposome 1 lớp màng kép,
kích thước nhỏ 20 – 100 nm

8

HSPC

fully hydrogenated soy
phosphatidylcholine

MPEGDSPE

N-(carbonyl-methoxypolyethylene
glycol 2000)-1, 2–distearoyl–sn–
glycero–3– phosphoethanolamine

sodium salt

10

NCI-CTC

Viện ung thư Quốc Gia Hoa
National Cancer Institute Common
Kỳ - Tiêu chí độc tính
Toxicity Criteria.
thường gặp

11

RPLS

9

Reversible posterior
leukoencephalopathy syndrome

Hội chứng bệnh lý chất trắng
não sau có thể hồi phục.

iv


12

MAHA

13

VEGF

14

EGFR

Micro angiopathic
hemolytic anemia
Vascular endothelial growth factor

Thiếu máu huyết tán bệnh lý
vi mạch
Yếu tố tăng trưởng nội mô
mạch máu
Một thụ thể của yếu tố tăng
trưởng thượng bì

v


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1. Điều chỉnh liều DOXIL® đề nghị cho hội chứng tay – chân, viêm miệng, hoặc
các tác dụng phụ về huyết học ......................................................................................... 4
Bảng 2. Điều chỉnh liều đề nghị của DOXIL® đối với độc tính khi dùng phối hợp
DOXIL® với Bortezomib ................................................................................................. 5
Bảng 3. Các thông số dược động học của tổng doxorubicin từ DOXIL ® dùng đơn liều ở
bệnh nhân ung thư Kaposi’s Sarcoma liên quan đến AIDS ............................................. 9

Bảng 4. Các phản ứng có hại của thuốc rất hay gặp và hay gặp .................................... 18
Bảng 5. Những phản ứng có hại ghi nhận sau khi thuốc lưu hành trên thị trường ........ 21
Bảng 6. Khuyến nghị điều trị và thời gian điều trị được khuyến cáo ở những bệnh nhân
trưởng thành với HCV kiểu gen 1, 2, 3 hoặc 4. ............................................................. 33
Bảng 7. Chế độ điều trị và thời gian điều trị được khuyến cáo ở bệnh nhân là trẻ em từ
12 tuổi trở lên hoặc cân nặng ít nhất 35 kg .................................................................... 35
Bảng 8. Liều khuyến cáo cho Ribavirin trong liệu pháp kết hợp với SOVALDI đối với
bệnh nhân trẻ em 12 tuổi trở lên hoặc cân nặng ít nhất 35 kg ....................................... 35
Bảng 9. Giảm liều vĩnh viễn đối với các phản ứng bất lợi huyết học và thần kinh ....... 46
Bảng 10. Liều đề nghị giảm ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến tụy ........................... 47
Bảng 11. Khuyến nghị liều khi giảm Triệu Chứng và/hoặc giảm tiểu cầu trong ung thư
tuyến tụy ......................................................................................................................... 47
Bảng 12. Thay đổi liều cho các phản ứng bất lợi ở bệnh nhân ung thư tuyến tụy......... 48

vi


DANH MỤC HÌNH
Hình 1. Cấu trúc phân tử của MPEG-DSPE ................................................................... 2
Hình 2. Cấu trúc phân tử của HSPC ............................................................................... 2
Hình 3. Cấu tạo của DOXIL® liposome STEALTH® ..................................................... 3
Hình 4. Sự khác nhau về cấu tạo của DOXIL® và Doxorubicin thông thường ............ 11
Hình 5. Tính chất đưa đến mục tiêu của Bevacizumab (AVASTIN®) ......................... 30
Hình 6. Cấu trúc phân tử Sofosbuvir ............................................................................ 32
Hình 7. Cấu trúc phân tử Paclitaxel .............................................................................. 44
Hình 8. Tính chất đưa đến mục tiêu của Cetuximab (ERBITUX®) .............................. 67

vii

1. DOXIL® [7]

1.1.

Thông tin

1.1.1. Tên thương mại: DOXIL®
1.1.2. Nhà sản xuất: ALZA Corporation.
1.1.3. Thành phần
DOXIL® (dung dịch đậm đặc pha tiêm truyền tĩnh mạch doxorubicin HCl liposome),
có thành phần là doxorubicin hydrochloride, một chất ức chế men nội bào thần kinh
anthracycline topoisomerase II, được nang hóa trong liposome STEALTH® để pha
tiêm truyền tĩnh mạch.
Doxorubicin HCl có:
 Tên hóa học: (8S, 10S) – 10 – [(3-amino-2,3,6 – trideoxy-  - L –
lyxohexopyranosyl) oxy] – 8 – glycolyl – 7, 8, 9, 10 – tetrahydro – 6, 8, 11 –
trihydroxy – 1 – metoxy – 5, 12 – napthacenedione hydrochloride.
 Công thức phân tử: C27H29NO11. HCl.
 Trọng lượng phân tử: 579,99.
 Cấu trúc phân tử:

1


DOXIL® là dung dịch trong suốt dưới dạng phân tán liposome chứa trong các lọ 10 ml
hoặc 30 ml. Mỗi lọ chứa 20 mg (lọ 10 ml) hoặc 50 mg (lọ 30 ml) doxorubicin HCl ở
nồng độ 2 mg/ml và có pH 6,5. Các chất trong hệ thống mang thuốc liposome
STEALTH® bao gồm cholesterol 3.19 mg/ml; fully hydrogenated soy phosphatidyl
choline (HSPC) 9,58 mg/ml; và muối N-(carbonyl-methoxypolyethylene glycol 2000)1,2–distearoyl–sn–glycero–3–phosphoethanolamine

sodium

(MPEG-DSPE)

3,19

mg/ml. Mỗi ml cũng chứa sulfat amoni khoảng 0,6 mg; histidine như một chất
đệm; axit hydrochloric và/ hoặc sodium hydroxide để kiểm soát pH; và sucrose để duy
trì độ đẳng trương. Hơn 90% thuốc được đóng nang trong các liposome STEALTH®.
Hình 1. Cấu trúc phân tử của MPEG-DSPE

Hình 2. Cấu trúc phân tử của HSPC

2


Hình 3. Cấu tạo của DOXIL® liposome STEALTH®

Lớp áo MPEG-DSPE
Lõi nước chứa doxorubicin HCl
Lớp lipid kép của liposme

1.1.4. Chỉ định
-

Ung thư buồng trứng, bệnh đã tiến triển hoặc tái phát sau khi hóa trị bằng platinum.

-

Ung thư Kaposi’s sarcoma liên quan đến AIDS ở bệnh nhân sau khi hóa trị liệu thất

bại trước đó hoặc không dung nạp được liệu pháp này.

-

Đa u tủy: Doxil® kết hợp với bortezomib, được chỉ định để điều trị bệnh nhân đa u
tủy ác tính, trước đây chưa từng được điều trị với bortezomib và đã được điều trị ít
nhất một lần.

1.1.5. Liều lượng, cách dùng
-

Không được thay thế DOXIL® bằng doxorubicin HCl đường tiêm truyền.

-

Bệnh ung thư buồng trứng: liều đề nghị của DOXIL® là 50 mg/ m2 truyền tĩnh mạch
trong 60 phút, mỗi 28 ngày, cho đến khi bệnh tiến triển hoặc mức độ độc hại không
thể chấp nhận.

-

Bệnh Kaposi’s Sarcoma liên quan đến AIDS: liều đề nghị của DOXIL® là 20mg/
m2 truyền tĩnh mạch trong 60 phút mỗi 21 ngày cho đến khi bệnh tiến triển hoặc
mức độ độc hại không thể chấp nhận.

-

Đa u tủy: liều đề nghị của DOXIL® là 30 mg/ m2 truyền tĩnh mạch 60 phút trong
ngày thứ 4 của mỗi chu kỳ 21 ngày trong 8 chu kỳ, hoặc cho đến khi bệnh tiến triển
hoặc mức độ độc hại không thể chấp nhận. Sử dụng DOXIL® sau bortezomib vào

ngày thứ 4 mỗi chu kỳ.

-

Điều chỉnh liều đối với phản ứng phụ:
Không tăng liều DOXIL® sau khi đã giảm liều vì độc tính.
3


Bảng 1. Điều chỉnh liều DOXIL® đề nghị cho hội chứng tay – chân, viêm miệng, hoặc
các tác dụng phụ về huyết học
Độc tính
Điều chỉnh liều
Hội chứng tay – chân (Hand – Foot Syndrome HFS)
Cấp 1: ban đỏ nhẹ, sưng tấy
 Nếu không có cấp 3 hoặc 4 HFS trước đó:
hoặc bong tróc nhưng không
không điều chỉnh liều.
ảnh hưởng hoạt động hàng
 Nếu trước đó có HFS cấp 3 và 4: ngưng uống 2
ngày
tuần, sau đó giảm liều 25%
 Ngưng sử dụng đến 2 tuần hoặc cho đến khi
giảm triệu chứng đến cấp 0 – 1.
Cấp 2: ban đỏ, hoại tử hoặc
 Ngừng hẳn DOXIL® nếu không giảm triệu
sưng tấy, nhưng không ảnh
chứng sau 2 tuần.
hưởng các hoạt động thể chất
 Nếu được giải quyết đến cấp 0 – 1 trong vòng

bình thường, vết loét nhỏ hoặc
2 tuần:
loét có đường kính nhỏ hơn 2
 Và không có cấp 3 hoặc 4 HFS trước đó:
cm.
tiếp tục điều trị với liều trước.
 Và có độc tính cấp 3 hoặc 4 trước đó: giảm
liều 25%
• Ngưng sử dụng đến 2 tuần hoặc cho đến khi triệu
Cấp 3: Phồng rộp, loét, hoặc
chứng giảm đến cấp 0-1, sau đó giảm
sưng can thiệp vào các hoạt
liều 25%.
động bình thường hàng ngày
• Ngừng hẳn DOXIL® nếu không giảm triệu chứng
hay việc đi lại; không thể mặc
sau 2 tuần
quần áo thường xuyên
Cấp 4: Nhiễm khuẩn cục bộ
hoặc lan rộng gây ra biến
chứng, hoặc phải nằm liệt
giường hoặc nằm viện

• Ngưng sử dụng đến 2 tuần hoặc cho đến khi triệu
chứng giảm đến cấp 0-1, sau đó giảm
liều 25%.
• Ngừng hẳn DOXIL® nếu không giảm triệu chứng
sau 2 tuần.

Viêm loét miệng

Cấp 1: Vết loét không đau, ban
đỏ hoặc đau nhức nhẹ

Cấp 2: Đau, ban đỏ, phù, hoặc
loét, nhưng có thể ăn

 Nếu không có độc tính cấp 3 hoặc 4 trước đó:
không điều chỉnh liều.
 Nếu có độc tính cấp 3 hoặc 4 trước đó: ngưng
sử dụng đến 2 tuần sau đó giảm liều 25%.
 Ngưng sử dụng đến 2 tuần hoặc cho đến khi
giảm triệu chứng được giải quyết đến cấp 0-1.
 Ngừng hẳn DOXIL® nếu không giảm triệu
chứng sau 2 tuần.
 Nếu giảm triệu chứng đến cấp 0 - 1 trong vòng

4


2 tuần:
 Và không có viêm miệng cấp 3 hoặc 4
trước đó: tiếp tục điều trị tại liều trước.
 Và độc tính cấp 3 hoặc 4 trước đó: giảm
liều 25%.
 Ngưng sử dụng đến 2 tuần hoặc cho đến khi
giảm triệu chứng đến cấp 0-1. Giảm liều 25%
Cấp 3: Đau, ban đỏ, phù,
và trở về liều ban đầu.
hoặc loét, và không thể ăn
 Nếu sau 2 tuần không giảm triệu chứng, ngừng

hẳn DOXIL®.
 Ngưng sử dụng đến 2 tuần hoặc cho đến khi
giảm triệu chứng đến cấp 0-1. Giảm liều 25%
Cấp 4: Cần truyền dịch hỗ trợ
và trở về liều ban đầu.
ăn
 Nếu sau 2 tuần không giảm triệu chứng, ngừng
hẳn DOXIL®.
Giảm bạch cầu hoặc giảm tiểu cầu
Cấp 1
Không giảm liều
Ngưng sử dụng cho đến khi số lượng bạch cầu
trung tính tuyệt đối (Absolute Neutrophil Count)
Cấp 2
ANC  1500 và số lượng tiểu cầu  75000, tiếp
tục lại điều trị với liều trước.
Ngưng sử dụng cho đến khi ANC  1500 và số
Cấp 3
lượng tiểu cầu  75000, tiếp tục lại điều trị với
liều trước.
Ngưng sử dụng cho đến khi ANC  1500 và số
lượng tiểu cầu  75000, giảm liều 25% hoặc tiếp
Cấp 4
tục dùng liều trước với phòng ngừa yếu tố tăng
trưởng bạch cầu hạt
Bảng 2. Điều chỉnh liều đề nghị của DOXIL® đối với độc tính khi dùng phối hợp
DOXIL® với Bortezomib
Liều DOXIL®
Giữ liều cho chu kỳ này nếu trước ngày 4.
Giảm liều 25%, nếu sau ngày 4 của chu kỳ

trước.
Vào bất kỳ ngày nào dùng thuốc sau Giữ liều cho chu kỳ này nếu trước ngày 4.
ngày 1 của mỗi chu kỳ:
Giảm liều 25%, nếu sau ngày 4 của chu kỳ
3
Số lượng tiểu cầu < 25000 / mm
trước và nếu bortezomib cho độc tính
Hemoglobin < 8 g/ dL
huyết học.
3
ANC < 500 / mm
Độc tính
Sốt  380 C và ANC < 1000 /mm3

5


Nhiễm độc huyết học cấp 3 và 4

Không được dùng thuốc cho đến khi được
hồi phục đến cấp <2, sau đó giảm liều
25%

-

Đối với đau thần kinh, hoặc bệnh lý thần kinh ngoại vi, không cần điều chỉnh liều
lượng cho DOXIL®.

-

Cách dùng:
 Pha loãng thuốc DOXIL® liều 90 mg trong 250 ml dung dịch truyền Dextrose
5%, USP trước khi dùng. Pha loãng liều trên 90 mg trong 500 ml dung dịch
truyền Dextrose 5%, USP trước khi dùng. Bảo quản lạnh DOXIL® đã được pha
loãng ở nhiệt độ 20C đến 80C (360F đến 460F) và dùng trong vòng 24 giờ.
 Kiểm tra các sản phẩm thuốc tiêm trực tiếp xem có các chất dạng hạt và sự đổi
màu trước khi dùng hay không. Không sử dụng nếu có chất kết tủa, đổi màu
hoặc chất lạ.
 Chỉ định liều đầu tiên của DOXIL® với tốc độ ban đầu là 1 mg / phút. Nếu
không thấy phản ứng bất lợi liên quan đến quá trình truyền, tăng tốc độ truyền
để hoàn thành việc sử dụng thuốc trong 1 giờ, nhưng không truyền nhanh.
 Không trộn DOXIL® với các thuốc khác.

-

Dùng quá liều doxorubicin HCl làm tăng nguy cơ viêm niêm mạc nặng, giảm bạch
cầu và giảm tiểu cầu.

1.1.6. Chống chỉ định
-

DOXIL® chống chỉ định ở những bệnh nhân có tiền sử phản ứng quá mẫn nặng, bao
gồm sốc phản vệ với doxorubicin HCl.

1.1.7. Tác dụng phụ
-

Phản ứng phụ thường gặp nhất với DOXIL® ( > 20%) là suy nhược, mệt mỏi, sốt,
buồn nôn, viêm miệng, nôn mửa, tiêu chảy, táo bón, chán ăn, hội chứng chân – tay,
phát ban, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu và thiếu máu.

6


-

Các phản ứng liên quan đến truyền thuốc: đỏ bừng, thở dốc, sưng mặt, nhức đầu, ớn
lạnh, đau ngực, đau lưng, đau thắt ngực và cổ họng, sốt, nhịp tim nhanh , ngứa ,
phát ban, xanh xao, suy nhược, ngất, co thắt phế quản, hen suyễn, hạ huyết áp, khó
thở.

-

Bệnh cơ tim.

-

Ung thư họng thứ phát.

1.1.8. Cảnh báo, thận trọng
-

Ngừng DOXIL® khi có cảm giác nóng rát hoặc nhức nhối hoặc các bằng chứng
khác cho thấy thâm nhiễm hoặc chảy máu quá mức.

-



Không tháo kim cho đến khi ngưng chảy máu.



Tránh áp lực vào vị trí.



Đặt đá lạnh liên tục vào vị trí trong 15 phút/ 4 lần/ ngày, trong 3 ngày.

DOXIL® là một loại thuốc gây độc tế bào. Nếu DOXIL® tiếp xúc với da hoặc niêm
mạc, hãy rửa ngay bằng xà bông và nước.

-

Dùng quá liều với HCl doxorubicin làm tăng nguy cơ viêm niêm mạc nặng, giảm
bạch cầu , và giảm tiểu cầu.

-

Thận trọng:
 Bệnh cơ tim: Doxorubicin HCl có thể gây tổn thương cơ tim.
 Các phản ứng liên quan đến truyền máu nghiêm trọng và đôi khi có thể xảy ra
với một trong các triệu chứng sau đây: đỏ bừng, thở dốc, sưng mặt, nhức đầu,
ớn lạnh, đau ngực, đau lưng , đau thắt ngực và cổ họng, sốt, nhịp tim
nhanh, ngứa, phát ban, ngất, co thắt phế quản, hen suyễn , ngưng thở và hạ
huyết áp. Phần lớn xảy ra trong lần truyền đầu tiên.
Đảm bảo rằng thuốc để điều trị các phản ứng liên quan đến truyền dịch và thiết
bị hồi sức tim phổi sẵn có để sử dụng ngay trước khi bắt đầu DOXIL®. Bắt đầu
tiêm truyền DOXIL với tốc độ 1 mg / phút và tăng tỷ lệ dung nạp. Trong trường
hợp có phản ứng trên, tạm dừng thuốc cho đến khi giải quyết rồi tiếp tục với tốc

7


độ truyền giảm. Ngừng truyền DOXIL® cho các phản ứng liên quan đến truyền
máu nghiêm trọng hoặc đe doạ đến mạng sống.
 Hội chứng tay - chân: nhìn chung được quan sát thấy sau 2 hoặc 3 chu kỳ điều
trị nhưng có thể xảy ra sớm hơn. Ngưng DOXIL® cho giai đoạn đầu của hội
chứng tay chân cấp 2 hoặc cao hơn. Ngừng hẳn DOXIL® nếu hội chứng tay
chân diễn tiến trầm trọng.
 Ung thư họng thứ cấp.
 Phụ nữ mang thai : DOXIL® có thể gây độc tính phôi thai. Dựa vào số liệu
nghiên cứu trên động vật, DOXIL® có thể gây hại cho thai nhi khi dùng cho phụ
nữ mang thai. Thông báo phụ nữ mang thai có nguy cơ tiềm ẩn , tư vấn cho phụ
nữ và nam giới có khả năng sinh sản để sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả
trong và sau 6 tháng sau khi điều trị bằng DOXIL®.
 Phụ nữ cho con bú: Không biết liệu DOXIL® có trong sữa mẹ hay không. Bởi vì
nhiều loại thuốc, kể cả thuốc anthracyclines, được bài tiết qua sữa mẹ và vì có
khả năng xảy ra phản ứng bất lợi nghiêm trọng ở trẻ sơ sinh từ DOXIL®, nên
ngưng cho con bú sữa mẹ trong quá trình điều trị với DOXIL®.
 Ở nam giới, DOXIL® có thể làm hỏng tinh trùng và mô tinh hoàn, dẫn đến
những bất thường về di truyền của bào thai. Nam giới có bạn tình nữ có khả
năng sinh sản nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong và sau 6 tháng
điều trị bằng DOXIL®.
 Ở phụ nữ có khả năng sinh sản, DOXIL® có thể gây vô sinh và dẫn đến vô
kinh. Thời kỳ mãn kinh sớm có thể xảy ra với HCl doxorubicin.
1.1.9. Tương tác thuốc
Chưa có nghiên cứu về tương tác thuốc và tương kỵ của DOXIL®. Nhưng một số tương
tác với doxorubicin đã có nghiên cứu trước đó có thể được tham khảo:
-

Doxorubicin làm tăng độc tính của mercaptopurin và azathioprin đối với gan.

-

Doxorubicin dùng cùng với propranolol sẽ làm tăng độc tính đối với tim.

8


-

Doxorubicin dùng đồng thời với actinomycin - D và plicamycin có trường hợp tử
vong do bệnh cơ tim.

-

Tác dụng của doxorubicin có thể giảm khi sử dụng đồng thời với barbiturat.

-

Sự hấp thụ của ciprofloxacin có thể giảm một nửa khi sử dụng đồng thời với
doxorubicin

-

Khi sử dụng đồng thời doxorubicin cùng với các thuốc gây độc tế bào khác như
warfarin có thể làm tăng tác dụng của thuốc này và gây chẩy máu trong một số
trường hợp.

-

Verapamil làm tăng tác dụng của doxorubicin cả trong môi trường nuôi cấy mô và
trên người bệnh. Thuốc làm tăng nồng độ của doxorubicin trong máu.

1.1.10. Bảo quản: nên bảo quản ở nhiệt độ 2 - 8oC, tránh ánh sáng.
1.1.11. Dược động học
DOXIL® hiển thị dược động học tuyến tính trong khoảng liều từ 10 đến 20 mg/m². So
với liều DOXIL® ở mức dưới 20 mg/m2 thì dược động học của tổng doxorubicin theo
liều 50 mg/m2 DOXIL® là không tuyến tính, ở liều này, thời gian bán thải của DOXIL®
dài hơn và độ thanh thải thấp hơn so với liều 20 mg/m².
Các thông số dược động học cho tổng doxorubicin dùng đơn liều DOXIL® truyền trong
30 phút được trình bày trong bảng 3.
Bảng 3. Các thông số dược động học của tổng doxorubicin từ DOXIL® dùng đơn liều
ở bệnh nhân ung thư Kaposi’s Sarcoma liên quan đến AIDS
Thông số (đơn vị)

Liều
2

Nồng độ đỉnh ( g / ml )
Độ thanh thải (L/h/m2)
Thể tích phân bố ổn định (L/m2)
AUC ( g.h / ml )
Pha I: T1/2 (h)
Pha II: T1/2 (h)

10 mg/m
4,12  0,215
0,056  0,01

2,83  0,145
277  32,9
4,7  1,1
52,3  5,6

20 mg/m2
8,34  0,49
0,041  0,004
2,72  0,122
590  58,7
5,2  1,4
55,0  4,8

9


1.1.11.1.

Phân bố

Đo trực tiếp doxorubicin liposome cho thấy ít nhất 90% thuốc (các xét nghiệm được sử
dụng không thể định lượng ít hơn 5-10% doxorubicin tự do) vẫn còn duy trì dưới dạng
liposome trong quá trình lưu thông trong tuần hoàn.
Trái ngược với doxorubicin bình thường có thể tích phân bố lớn (khoảng 700 đến 1100
L/ m²), sự thể hiện thể tích phân bố nhỏ doxorubicin của DOXIL® cho thấy DOXIL®
phần lớn bị hạn chế phóng thích dược chất trong mạch máu, doxorubicin trở nên có sẵn
sau khi các liposome thoát mạch.
Sự gắn kết protein của DOXIL® chưa được xác định; còn doxorubicin HCl gắn với
protein khoảng 70%.
1.1.11.2.

Chuyển hóa

Doxorubicinol, chất chuyển hóa chính của doxorubicin, đã được phát hiện ở nồng độ từ
0,8 đến 26,2 ng/ml trong huyết tương của bệnh nhân dùng đơn liều DOXIL® 10 hoặc
20 mg/m2.
1.1.11.3.

Thải trừ

Độ thanh thải huyết tương của tổng số doxorubicin từ DOXIL® là 0,041 L/h/m² với
liều 20 mg/m². Còn đối với doxorubicin HCl, sau khi tiêm độ thanh thải doxorubicin
trong huyết tương là 24 đến 35 L/h/m².
1.1.12. Dược lực, cơ chế tác dụng
Hoạt chất của DOXIL® là doxorubicin HCl. Doxorubicin là một kháng sinh tế bào
thuộc nhóm anthracyclin gây độc tế bào được phân lập từ môi trường nuôi cấy
Streptomyces peucetius var. caecius. Hiện nay được tổng hợp từ daunorubicin.
Doxorubicin kích ứng mạnh các mô và có thể gây hoại tử mô, ví dụ trong trường hợp
tiêm ra ngoài mạch máu.
Hoạt tính sinh học của doxorubicin HCl được cho là do doxorubicin gắn vào DNA làm
ức chế tổng hợp acid nucleic, ức chế các enzym cần thiết để sao chép và phiên mã
DNA, ức chế sự khởi phát đột biến gen và các sai lệch về nhiễm sắc thể. Doxorubicin

10


gây gián đoạn mạnh chu kỳ phát triển tế bào ở giai đoạn phân bào S và giai đoạn gián
phân, nhưng thuốc cũng tác dụng trên các giai đoạn khác của chu kỳ phát triển tế bào.
1.2.

Tính chất đưa đến mục tiêu

DOXIL® đưa thuốc đến mục tiêu bằng giải pháp bào chế sử dụng hệ thống liposome
mang dược chất đến mục tiêu chuyên biệt, phóng thích dược chất và tạo tác động tại
nơi chuyên biệt này.
Dược chất của DOXIL® là doxorubicin, được đóng trong một liposome STEALTH® là chất mang dược chất này.
Hình 4. Sự khác nhau về cấu tạo của DOXIL® và Doxorubicin thông thường

Liposome là hệ thống chất mang dạng tiểu phân, là các cầu lipid đóng kín được tạo
thành bởi một hoặc nhiều lớp lipid kép hình thành từ các loại phospholipid - thành
phần cơ bản của thành tế bào tự nhiên của con người. Liposome không có tính thấm
đối với dược chất, không thể phóng thích dược chất nếu không tương tác với tế bào.
Cụ thể, công thức liposome ở Doxil® là loại liposome một lớp màng kép, kích thước
nhỏ (SUV), có kích thước từ 20 nm – 100 nm [1], [3]. Các liposome đơn lớp, kích
thước nhỏ có thể thấm qua các khe hở 0,1  m ở nội bì của mao quản trên gan, lách, tủy
xương và đến các tế bào nhu mô bên dưới [1]. Kích thước nhỏ của liposome có lợi cho
thời gian lưu thông kéo dài hơn và có nhiều khả năng đạt được khoảng không, kẽ hở
trong các khu vực mục tiêu.

11


Các liposome STEALTH® có trên bề mặt một chất để bảo vệ liposome khỏi bị phát
hiện bởi hệ thống miễn dịch của cơ thể và tăng thời gian DOXIL® lưu thông trong máu.
Các nhà khoa học đã chỉ ra rằng DOXIL® có thể tiến gần đến mục tiêu là khối u thông
qua sự tăng độ thấm và khả năng lưu giữ trong máu để càng có nhiều thuốc đến tế bào
ung thư, dược chất doxorubicin đóng trong liposome có sẵn để phóng thích tại đó và
hoạt động chống lại, gây cản trở sự phát triển của tế bào ung thư, làm chậm sự lan
truyền của chúng trong cơ thể bằng cách ức chế sự tổng hợp DNA.
1.3.

Ưu điểm DOXIL® so với các thuốc Doxorubicin thông thường

Doxorubicin là một thuốc chống ung thư độc hại rất mạnh trực tiếp ức chế quá trình
tổng hợp acid nucleic và topoisomerase II, ức chế sự gia tăng của tế bào ung thư. Tuy
nhiên, điều trị chống ung thư doxorubicin luôn bị giới hạn bởi các tác dụng phụ nghiêm
trọng như rối loạn nhịp tim, suy tim xảy ra do sự hình thành các gốc tự do độc tế bào
trong mô tim; giảm bạch cầu, buồn nôn từ vừa đến nặng, nôn mửa và xuất huyết. May
mắn thay, giới hạn này có thể được giải quyết thông qua ứng dụng lâm sàng của
liposome. [1], [3], [4]
DOXIL® là doxorubicin dạng liposome cho thấy có đặc điểm độc tính giảm với an toàn
cho tim và giảm bớt chứng mỡ máu, rụng tóc, buồn nôn và nôn mửa so với các thuốc
anthracyclines thông thường. Anthracycline liposome có chỉ số hiệu quả điều trị tốt
hơn mà giảm tác dụng phụ, làm cho nó trở thành sự lựa chọn thuận lợi so với các thuốc
anthracyclines thông thường ở bệnh nhân cao tuổi, bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ
mắc bệnh tim. [4]
DOXIL® nhắm đến mục tiêu chọn lọc là tế bào ung thư, giúp đạt được hiệu quả trị liệu
cao hơn, ngăn ngừa sự phân hủy và bất hoạt của thuốc trong quá trình vận chuyển đến
nơi tác động, và hạn chế các phản ứng phụ phân bố rộng khắp cơ thể khi dùng thuốc.
[4]
Ngoài ra, ưu điểm của liposome khi sử dụng làm chất mang thuốc: [1]
 Liposome trơ về sinh học và hoàn toàn phân hủy sinh học.

12


 Không có độc tính, tính kháng nguyên, tính sinh nhiệt vì phospholipid là những
thành phần tự nhiên của tất cả màng tế bào.
 Liposome có thể điều chế với kích thước, thành phần, điện tích bề mặt,… khác
nhau, tùy theo yêu cầu sử dụng.

 Thuốc được giữ trong liposome cách ly với môi trường do đó ít bị phân hủy hoặc
bất hoạt do tác động của môi trường bên ngoài như ezyme, chất ngăn chặn,…
 Thuốc được giữ trong liposome được mang đến mục tiêu bởi vì tùy thuộc vào
liposome dược chất chỉ phóng thích ở nơi phá hủy liposome.

13


2. AVASTIN® [5]

2.1.

Thông tin

2.1.1. Tên thương mại: AVASTIN®
2.1.2. Nhà sản xuất: Genentech
2.1.3. Thành phần
Dung dịch đậm đặc dùng để pha tiêm truyền tĩnh mạch 25 mg/ml, có 2 loại: hộp 1 lọ 4
ml, hộp 1 lọ 16ml
Thành phần

Hàm lượng

Lọ 4ml

Bevacizumab

100 mg

Lọ 16ml

Bevacizumab

400 mg

2.1.4. Chỉ định
-

AVASTIN®, phối hợp với phác đồ hoá trị có fluoropyrimidine, được chỉ định trong
điều trị cho bệnh nhân ung thư đại tràng hoặc trực tràng di căn.

-

Phối hợp với thuốc nhóm taxel, được chỉ định trong điều trị bước một cho bệnh
nhân ung thư vú tái phát khu trú hoặc ung thư vú di căn.

-

Bổ sung vào phác đồ hóa trị có platin, được chỉ định trong điều trị bước một cho
bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, không vảy, tiến triển không phẫu
thuật được, di căn hoặc tái phát.

-

Phối hợp với interferon alfa-2a được chỉ định trong điều trị bước một cho bệnh
nhân ung thư tế bào thận tiến triển và/hoặc di căn.

14

-

AVASTIN®, đơn trị liệu hoặc phối hợp với irinotecan, được chỉ định trong điều trị
bệnh nhân u nguyên bào thần kinh đệm tái phát, u tế bào thần kinh đệm ác tính
(Giai đoạn IV)

2.1.5. Liều lượng, cách dùng
-

Các hướng dẫn đặc biệt trong Sử dụng, Thao tác và Thải bỏ thuốc:
 Dịch truyền AVASTIN® không được truyền cùng hoặc pha lẫn với dung dịch
dextrose hoặc dung dịch glucose. Không được tiêm tĩnh mạch nhanh.
 AVASTIN® nên được nhân viên y tế chuẩn bị với kỹ thuật vô khuẩn. Rút lượng
bevacizumab cần thiết và pha loãng trong một thể tích cần dùng dung dịch
chloride natri 0,9%. Nồng độ dung dịch bevacizumab cuối cùng nên nằm trong
khoảng từ 1,4 đến 16,5mg/ml. Bỏ phần thuốc còn lại trong lọ, vì sản phẩm không
có chất bảo quản. Các sản phẩm thuốc sử dụng đường tiêm truyền đều nên được
kiểm tra bằng mắt thường xem có cặn và đổi màu hay không trước khi sử dụng.
 Liều khởi đầu AVASTIN® nên được truyền tĩnh mạch trong vòng 90 phút. Nếu
lần truyền đầu dung nạp tốt, lần truyền lần thứ hai có thể truyền trong 60 phút.
Nếu lần truyền trong 60 phút được dung nạp tốt, những lần truyền tiếp theo có
thể truyền trong vòng 30 phút.
 Không nên giảm liều AVASTIN® khi xảy ra các biến cố bất lợi. Nếu có yêu cầu,
hoặc ngừng hẳn hoặc tạm ngưng AVASTIN theo như hướng dẫn ở phần Thận
trọng.

-

Ung thư đại trực tràng di căn: Liều khuyên dùng của AVASTIN® theo đường
truyền tĩnh mạch như sau:

 Điều trị bước một: 5 mg/kg cân nặng, một lần mỗi 2 tuần; hoặc 7,5 mg/kg cân
nặng, một lần mỗi 3 tuần.
 Điều trị bước hai: 10 mg/kg cân nặng, một lần mỗi 2 tuần; hoặc 15 mg/kg cân
nặng, một lần mỗi 3 tuần.
 Nên tiếp tục điều trị AVASTIN® cho đến khi bệnh tiến triển.

15


-

Ung thư vú tái phát khu trú hoặc ung thư vú di căn: Liều khuyên dùng của
AVASTIN® theo đường truyền tĩnh mạch là 10 mg/kg cân nặng, một lần mỗi 2
tuần; hoặc 15 mg/kg cân nặng, một lần mỗi 3 tuần. Hiệu quả lâm sàng trên bệnh
nhân cũng đã được chứng minh khi sử dụng ở liều 7,5 mg/kg cân nặng truyền tĩnh
mạch một lần, mỗi 3 tuần. Nên tiếp tục điều trị AVASTIN cho đến khi bệnh tiến
triển.

-

Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, tiến triển, di căn hoặc tái phát:
AVASTIN® được dùng để bổ sung vào phác đồ hóa trị có platin trong 6 chu kỳ điều
trị, sau đó dùng AVASTIN® đơn trị cho đến khi bệnh tiến triển.
Liều khuyên dùng của AVASTIN® để bổ sung cho phác đồ hóa trị có Cisplatin là
7,5 mg/kg cân nặng, truyền tĩnh mạch một lần, mỗi 3 tuần.
Liều khuyên dùng của AVASTIN® để bổ sung cho phác đồ hóa trị có Carboplatin là
15 mg/kg cân nặng, truyền tĩnh mạch một lần, mỗi 3 tuần.

-

Ung thư tế bào thận tiến triển và/hoặc di căn: Liều khuyên dùng của AVASTIN®
theo đường truyền tĩnh mạch là 10 mg/kg cân nặng, một lần mỗi 2 tuần.

-

U nguyên bào thần kinh đệm - U tế bào thần kinh đệm ác tính (Giai đoạn IVWHO): Liều khuyên dùng là truyền tĩnh mạch 10 mg/kg cân nặng một lần mỗi 2
tuần hoặc 15 mg/kg cân nặng một lần mỗi 3 tuần. Nên tiếp tục điều trị AVASTIN
cho đến khi bệnh tiến triển.

-

Trẻ em và thanh thiếu niên: chưa được nghiên cứu.

-

Người già: Không cần phải điều chỉnh liều dùng cho người già.

-

Suy thận: chưa được nghiên cứu.

-

Suy gan: chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân.

2.1.6. Chống chỉ định
-

Trên bệnh nhân quá mẫn cảm với:
 Bất kỳ thành phần nào của thuốc

16


 Những sản phẩm làm từ tế bào buồng trứng chuột lang Trung Quốc hoặc các
kháng thể người tái tổ hợp hay các kháng thể nhân hóa khác.
-

Trên bệnh nhân có di căn đến hệ thần kinh trung ương chưa được điều trị.

2.1.7. Tác dụng phụ
 Dựa trên các nghiên cứu lâm sàng
-

Tăng huyết áp, mệt mỏi hoặc suy nhược, tiêu chảy và đau bụng.

-

Thủng đường tiêu hóa.

-

Xuất huyết kể cả xuất huyết phổi/ho ra máu, thường xảy ra ở những bệnh nhân ung
thư phổi không phải tế bào nhỏ.

-

Thuyên tắc huyết khối động mạch.

-

Protein niệu xảy ra khi điều trị với AVASTIN có thể phụ thuộc liều.

-

Thuyên tắc huyết khối: thuyên tắc huyết khối động mạch, tĩnh mạch.

-

Suy tim sung huyết: phần lớn là xảy ra ở những bệnh nhân bị ung thư vú di căn.
Việc điều trị với anthracycline và/hoặc xạ trị vào thành ngực trước đó có thể là
những yếu tố nguy cơ dẫn đến suy tim sung huyết.

-

AVASTIN có thể tác động bất lợi lên quá trình lành vết thương.

-

Đạm niệu.

-

Trên người già: những bệnh nhân ở độ tuổi > 65 thường tăng nguy cơ bị các biến cố
thuyên tắc huyết khối động mạch bao gồm tai biến mạch máu não, cơn thoáng thiếu
máu não và nhồi máu cơ tim so với những bệnh nhân ở độ tuổi ≤ 65 được điều trị
với AVASTIN®. Các phản ứng khác với tần suất cao hơn ở những bệnh nhân trên
65 tuổi là giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu độ 3-4; giảm bạch cầu trung tính ở mọi
mức độ, tiêu chảy, buồn nôn, nhức đầu và mệt mỏi.

-

Các bất thường trên xét nghiệm: giảm bạch cầu trung tính, giảm số lượng bạch cầu
và đạm niệu có thể liên quan đến việc điều trị với AVASTIN®. Có thể tăng glucose
huyết, giảm hemoglobin, giảm kali huyết, giảm natri huyết, giảm số lượng bạch
cầu, tăng thời gian prothrombin.

17


-

Bảng 1 liệt kê tất cả những phản ứng có hại của thuốc do sử dụng AVASTIN® phối
hợp với những phác đồ hóa trị khác nhau trong nhiều chỉ định.
Những phản ứng này đã xảy ra, hoặc là với ít nhất 2% độ khác biệt so với nhóm
chứng (phản ứng mức độ 3-5 theo NCI-CTC, hoặc là với ít nhất 10% độ khác biệt
so với nhóm chứng - phản ứng mức độ 1-5 theo NCI-CTC), và chúng đã xảy ra ít
nhất là ở một trong số các thử nghiệm lâm sàng chủ chốt.
Những phản ứng có hại của thuốc được liệt kê trong bảng này nằm trong hai mức
sau: Rất hay gặp (≥ 10%) và Hay gặp (≥ 1% - < 10%). Những phản ứng có hại của
thuốc cũng đã được phân vào những nhóm phù hợp trong bảng dưới, theo tỷ lệ cao
nhất mà chúng được quan sát thấy trong bất kỳ thử nghiệm lâm sàng chủ chốt nào.
Trong mỗi nhóm theo tần suất xuất hiện này, những phản ứng có hại của thuốc
được trình bày theo thứ tự giảm dần về mức độ nghiêm trọng. Một số những phản
ứng có hại là những phản ứng thường được quan sát thấy khi dùng hóa trị (ví dụ
như hội chứng loạn cảm giác đỏ lòng bàn tay-bàn chân do capecitabine, và bệnh lý
thần kinh cảm giác ngoại biên do paclitaxel hoặc oxaliplatin); tuy nhiên, cũng
không loại trừ được khả năng điều trị AVASTIN đã làm nặng hơn các phản ứng
này.

Bảng 4. Các phản ứng có hại của thuốc rất hay gặp và hay gặp
Các phản ứng mức độ 3-

Các phản ứng ở mọi

5 theo NCI-CTC ( ≥ 2%

mức độ ( ≥ 10% sự

Nhóm hệ thống

sự khác biệt giữa những

khác biệt giữa những

cơ quan

nhóm nghiên cứu trong

nhóm nghiên cứu

ít nhất một thử nghiệm

trong ít nhất một thử

lâm sàng

nghiệm lâm sàng

Rất hay gặp

Hay gặp

Rất hay gặp

18