Cơ chế tác dụng của các chất ức chế HDAC

4. CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA CÁC CHẤT ỨC CHẾ HDAC
Các chất ức chế HDAC gây ra sự ức chế chu kỳ tế bào, sự phân hóa và chết tế bào ung
thư. Hơn nữa, chúng làm giảm sự hình thành mạch và thay đổi đáp ứng miễn dịch. Giả
thuyết về “tính dễ bị tổn thương biểu sinh của tế bào ung thư”, đã được đề xuất bởi
Dawson và Kouzarides [38], là nguyên nhân dẫn đến tính đặc hiệu tương đối của các chất
ức chế HDAC. Giả thuyết này cho rằng các tế bào bình thường trái ngược với các tế bào
ung thư mà nhân lên các cơ chế điều hòa biểu sinh. Do đó, HDAC cần thiết cho việc duy
tập hợp các gen quan trọng cần thiết cho sự sống còn và tăng trưởng của tế bào ung thư
nhưng không cần thiết cho những gen bình thường [38].
Cơ chế tác dụng chống ung thư của các chất ức chế HDAC không giống nhau; chúng có
thể khác nhau và phụ thuộc vào loại ung thư, trên chất ức chế HDAC đơn lẻ và liều của
chúng cũng như trên một số yếu tố khác [39]. Ví dụ, VPA đã cho thấy khả năng ức chế sự
xâm lấn của ung thư bàng quang nhưng không có tác dụng trên các tế bào ung thư tuyến
tiền liệt [40], trong khi nó không gây ức chế tế bào ung thư ở một số dòng tế bào thần
kinh như SH-SY5Y và SK-N-BE [41].
4.1. Ức chế chu trình tế bào
Sự ức chế chu kỳ tế bào bởi các chất ức chế HDAC gây ra là do một số cơ chế gây ra;
quan trọng nhất có thể là do sự biểu hiện tăng của các gen chu kỳ tế bào như CDKN1A
(chất ức chế kinase phụ thuộc Cyclin p21) như được mô tả trong một loạt các tế bào ung
thư [42-44]. Sản phẩm của nó ngăn chặn sự hình thành của dimer từ cyclin và cyclin
kinase phụ thuộc (CDKs) gây ra ức chế chu kỳ tế bào và ức chế sự biệt hóa tế bào
[43,44]. Biểu thức của p21 được xây dựng bởi protein p53 tương tác với promoter p21,
cạnh tranh với HDAC1, làm giảm phiên mã của p21 [45]. Sau khi bị tác động của các
chất ức chế HDAC, protein HDAC1 được giải phóng từ Sp1 (yếu tố phiên mã ARN
polymerase II đặc hiệu của promoter), làm tăng biểu hiện p21. Hơn nữa, ức chế HDAC
làm tăng quá trình acetyl hóa protein p53 dẫn đến sự tăng trong chu kỳ bán hủy của nó
[46], do đó cải thiện sự tương tác với promoter p21 [47]. Hơn nữa, tương tác protein p53


với các yếu tố hoạt hóa của nó: ASPPs (Ankyrin-repeat-, SH3-domain- và protein giàu
prolin), 53BP1 (protein liên kết p53), TiP60 / hMOF (không xuất hiện lần đầu ở nam

giới), hCAS / CSE1L (protein nhạy cảm với chu trình chết tế bào), và HZF (nhóm quan
trọng chứa kẽm tạo máu), được điều chỉnh bởi tình trạng acetyl hóa bị ảnh hưởng bởi các
chất ức chế HDAC [48]. Cuối cùng, p21 được tăng lên, do đó nó trở thành trung gian
ngừng chu kỳ tế bào và sự chết tế bào [43,49,50]. Các chất ức chế HDAC cũng có thể ức
chế sự biểu hiện của các gen mã hóa cyclin D và cyclin A dẫn đến sự thiếu vắng của các
hoạt động của các kinaza tương ứng, CDK2 và CDK4 [44,51]. Ngoài ra, các chất ức chế
HDAC có thể làm tăng sự ổn định và hoạt động phiên mã của RUNX3, làm trung gian
cảm ứng p21 và sản phẩm của gen ức chế chết tế bào Bim (trung gian tương tác Bcl-2
của tế bào bị chết) [52-55].
4.2. Cảm ứng sự chết của tế bào
Các chất ức chế HDAC gây ra sự chết của tế bào trong các khối u bằng cách điều chỉnh
các gen tiền gây chết tế bào và chống gây chết tế bào (xem tài liệu [56-58]). Các cơ chế
mà theo đó các chất ức chế HDAC khác nhau gây ra quá trình chết tế bào bao gồm việc
kích hoạt cả hai đường dẫn tới sự chế tế bào nội sinh và ngoại sinh.
Sự khởi đầu của quá trình chết tế bào ngoại sinh của các chất ức chế HDAC đã được
chứng minh trong nhiều thí nghiệm in vitro. Các chất ức chế HDAC đã được chứng minh
là có ảnh hưởng đến các thụ thể gây chết TRAIL (TNF liên quan đến sự chết tế bào cảm
ứng ligand), DR5 (thụ thể gây chết 5), Fas (TNF siêu họ nhóm 6), TNF (yếu tố hoại tử
khối u) và các ligand liên kết với TNF Fas-L, LIGHT (TNF) thuộc siêu họ nhóm14) và
TLA1 (peptid trong lá trong suốt). Sự ức chế các thụ thể gây chết và các ligand của chúng
ức chế quá trình gây chết tế bào gây ra bởi các chất ức chế HDAC [57,59-61]. Trong thí
nghiệm in vivo với xenograft, sử dụng tế bào khối u với TRAIL và Fas bị ức chế bởi
siRNA cho thấy khả năng giảm đáng kể sự chết tế bào sau tác dụng với VPA [62]. Chất
ức chế HDAC cũng kích hoạt con đường gây chết nội sinh. Chúng điều hòa sự phiên mã
của các gen tiền gây chết tế bào như Bid (BH3 tương tác với protein chết tế bào), Bad


(chất chủ vận liên kết Bcl-2 của protein gây chết tế bào) và Bim kích hoạt con đường gây
chế tế bào nội sinh [42,58,63,64].
Có thể kết luận rằng trong các tế bào khối u tiếp xúc với các chất ức chế HDAC, các gen

tiền gây chết tế bào tham gia vào các con đường ngoại sinh (TRAIL, DR5, FAS, FAS-L
và TNF-a) và / hoặc con đường gây chết tế bào nội sinh (BAX, BAK và APAF1) được
điều hòa lên, trong khi gen ức chế gây chết tế bào (Bcl-2 và XIAP (chất ức chế liên kết X
của protein gây chết tế bào) được điều hòa xuống [10]. Tuy nhiên, các chất ức chế HDAC
có thể tăng cường mức độ của protein ức chế gây chết tế bào Bcl-2 thông qua kích hoạt
ERK [65]. Bên cạnh đó, ngoài những tác động trên biểu hiện gen, các chất ức chế HDAC
tăng gốc tự do oxy (ROS) có thể gây chết trong các tế bào bạch cầu (Jurkat, ML-1, U937,
HL-60, K-562, CEM-CCRF và doxorubicin của nó được chọn subline có biểu hiện vượt
trội P-glycoprotein, FDC-P1 và subline biểu hiện vượt trội Bid, Bcl-2 và Bid plus Bcl-2)
[63,66,67]. SAHA và biểu hiện tăng entinostat liên kết protein-2 (TBP-2) ức chế
thioredoxin trong ung thư tuyến tiền liệt LNCaP, ung thư bàng quang T24 và tế bào ung
thư vú MCF7 [68]. Thioredoxin là một chất chống oxy hóa nội bào, do đó điều trị các tế
bào khối u bởi các chất ức chế HDAC này gây chết tế bào phụ thuộc ROS [69,70]. Chúng
tôi thấy rằng VPA gây chết tế bào hiệu quả hơn trong điều kiện thiếu oxy và vượt khả
năng gây thiếu oxy hóa cisplatin (CDDP) ở các tế bào có nguy cơ cao neuroblastoma có
nguồn gốc từ UKF-NB-3 và CDDP [71], có thể do cảm ứng của sự thoái hóa HIF-1α
[72].
4.3. Ảnh hưởng trên quá trình cảm ứng tự thực bào
Sự acetyl của nhiều protein liên quan đến tự thực bào, chẳng hạn như sản phẩm của các
gen liên quan đến tự thực bào (ATGs), được điều chỉnh bởi sự cân bằng giữa các HAT và
HDAC [73]. Tự thực bào cũng có thể được điều chỉnh thông qua quá trình acetyl hóa các
yếu tố phiên mã như FOXO [74]. Các HDAC khác nhau ảnh hưởng đến hoạt động tự
thực bào bằng các cơ chế khác nhau đã cho thấy kết quả trong một số thí nghiệm được
mô tả dưới đây. HDAC6 gây ra tự thực bào khi hệ thống proteaseome ubiquitin (UPS) bị
suy giảm. Sự phá hủy của HDAC2 ức chế tự thực bào trong tế bào cơ tim [75]. Ngược


lại, sự ức chế hoặc loại bỏ HDAC1 trong tế bào HeLa thúc đẩy sự hình thành các không
bào tự thực bào [76]. HDAC10 gây ra sự tồn tại tế bào qua trung gian tự thực bào trong
nguyên bào thần kinh (E(2)-C, Kelly, và các tế bào IMR32) và khả năng ức chế của tế

bào nhạy cảm với các tế bào ở thể ngủ [77]. SIRT1 tạo thành một phức hợp với các thành
phần của sự tự thực bào (Atg5, -7, và -8) và kích thích tự thực bào [78].
Vai trò của các chất ức chế HDAC gây ra sự tự tiêu diệt của các tế bào ung thư vẫn còn
gây tranh cãi. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng thực thực bào như là một cơ chế chết tế
bào và một trong hai chất ức chế tự thực bào hoặc điều hòa xuống của ATG làm giảm tác
dụng chống ung thư của chất ức chế HDAC. Hơn nữa, sử dụng các mô hình in vivo khác
nhau, sự kết hợp của các chất ức chế HDAC và ức chế tự thực bào làm giảm tế bào ung
thư đại tràng HCT116 tăng trưởng [79]. Ngược lại, sự suy giảm quá trình tự thực bào của
các thành phần nội bào là một tín hiệu gây chết và dẫn đến hiệu ứng gây độc tế bào của
quá tình tự thực bào. Ví dụ, trong bảng điều khiển tế bào ung thư biểu mô tế bào gan gây
độc tế bào SAHA bị ức chế bởi 3-methyladenine, ức chế tự thực bào bằng cách ngăn chặn
sự hình thành autophagosome thông qua sự ức chế của lớp III PI3K, hoặc bởi sự giảm
Atg5 [80]. Tế bào chết trong các tế bào sarcom nội mạc tử cung gây ra bởi SAHA là do tự
thực bào [81]. SAHA gây ra chết tế bào trong các tế bào ung thư type hoang dại TP53,
trong khi sự vắng mặt hoặc suy thoái của p53 tế bào chất dẫn đến sự kích hoạt của con
đường tự thực bào dẫn đến gây chết tế bào [82]. Những khác biệt trên có thể là do sự
khác biệt trong các mô hình được sử dụng, tế bào ung thư, chất ức chế HDAC và liều
lượng của chúng.
Một số đường truyền tín hiệu đóng một vai trò trong sự cảm ứng của tự thực bào bởi các
chất ức chế HDAC. mTOR (Mục tiêu cụ thể của rapamycin) là một trong những chất ức
chế quan trọng nhất của tự thực bào thông qua quá trình phosphoryl hóa và khử hoạt tính
của phức hợp ULK1 (Unc 51 giống như kinase 1 kích hoạt tự thực bào) là một thành
phần đầu tiên của con đường tự thực bào. mTOR bất hoạt bởi SAHA, phục hồi chức năng
của ULK1 [80,83,84]. Sự biểu hiện quá mức của các gen ATG gây ra bởi SAHA là do
kích thích hoạt động NF-κB thông qua tạo ra tín hiệu RelA / p65 (NF-κB p 65 subunit)


[85]. Một số nghiên cứu cũng chỉ ra rằng SAHA gây ra tự thực bào bằng sản xuất ROS
trong các tế bào gốc ung thư bạch cầu và tế bào ung thư gan [84,86]. Thực tế là một số
chất ức chế HDAC có thể gây chết tế bào trong các tế bào kháng sự chết tế bào bằng cách

cảm ứng tự thực bào có vẻ là là tiềm năng cho thực hành lâm sàng. Romidepsin và
HDAC1 siRNA gây ra tự thực bào trong tế bào HeLa [76]. SAHA ức chế sự tăng trưởng
của các tế bào glioblastoma nuôi cấy ngắn hạn xenografts ở chuột chụi lông bằng cảm
ứng tự thực bào thông qua sự điều chỉnh xuống của tín hiệu AKT-mTOR [87]. Dựa trên
các nghiên cứu trên, chúng ta có thể giả định rằng sự cảm ứng của tự thực bào bởi các
chất ức chế HDAC có thể là một hướng đi chống ung thư trị liệu đầy hứa hẹn.
4.4. Ảnh hưởng của ARN không mã hóa
Các chất ức chế HDAC đã được mô tả để thay đổi biểu hiện RNA không mã hóa. TSA và
SAHA gây ra sự biểu hiện quá mức và quá trình gây chết tế bào miR-129-5p trong các tế
bào ung thư tuyến giáp. Chỉ riêng miR-129-5p gây ra sự chế và ức chế tế bào trong các
thử nghiệm cho thấy biểu hiện của nó là cần thiết cho sự chết tế bào do chất ức chế
HDAC [88]. Việc điều trị các tế bào ung thư vú và nguyên bào sợi người bình thường với
sự kết hợp của sodium butyrat và panobinostat làm tăng sự biểu hiện của miR-31 gây ra
lão hóa tế bào thông qua ức chế BIM1 (Bisindolylmaleimide dựa trên protein kinase C
inhibitor 1) [89]. Điều này đã được chứng minh bằng cách chuyển giao các tế bào bằng
vector biểu hiện quá mức BMI1 và bằng cách ức chế bằng BMI1 shARN. Ức chế HDAC
trong tế bào lympho B (Daudi, Ramos, Raji, Su-DHL-6, OCI-Ly-19 và OCI-Ly-3) và các
tế bào B không ác tính sẽ ngăn chặn sự ức chế phiên mã trung gian Myc của miR-15 và
nhóm let-7 miARN, gây ra sự chết tế bào bởi sự điều hòa xuống của các gen ức chế sự
chết tế bào Bcl-2 và Bcl-xL, do đó, kích hoạt con đường gây chết tế bào [90]. HDAC1
tăng cường miARN được xử lý bằng protein acetyl DGCR8 (protein DiGeorge critical
vùng 8), cái mà xử lý miARN và sự acetyl này làm tăng sản xuất miRNA trưởng thành
trong tế bào thận phôi và tế bào bạch cầu myeloid cấp tính (AML) [91]. Hơn nữa, một số
HDAC cũng được nhắm mục tiêu bởi miRNA, ví dụ, miR-449a điều chỉnh ung thư tuyến


tiền liệt cả tế bào phụ thuộc và độc lập androgen (PC-3, DU-145, BHP-1 và LNCaP) và
khả năng sống bằng cách nhắm mục tiêu và ức chế HDAC1 [92].
Các ARN không mã hóa dài (lncRNA) là các phân tử điều chỉnh tế bào quan trọng ở giai
đoạn phiên mã và sau phiên mã. Chúng thể hiện một loạt các chức năng như quy định về

nối thay thế, các mẫu phiên mã và hoạt động của protein. Chúng cũng có các hiệu ứng
biểu sinh và là tiền thân của miARN [93]. Một trong những cơ chế điều chỉnh phiên mã
của lncRNAs là tạo thành các phức hợp biến đổi histon (ví dụ, PRC (phức hợp ức chế
polycomb)) để nhắm vào vị trí được kích hoạt hoặc không hoạt động, tùy thuộc vào các
dấu histone [94].
Dữ liệu của Yang et al. cho thấy khoảng 5% lncRNA liên gen và khoảng 6% gen mã hóa
protein được biểu hiện khác biệt đáng kể trong các dòng tế bào ung thư tế bào gan (Huh7,
Bel7402, Bel7721 và HepG2) sau khi điều trị bằng TSA [95]. Các lncRNA biến đổi gen
điều chỉnh sự biểu hiện gen thông qua việc điều chỉnh phức hợp chromatin hoặc protein
liên kết ARN và biểu hiện dị thường của chúng liên quan đến ung thư [96].
Biểu hiện thấp của lncRNA Xist (phiên mã X không hoạt động cụ thể đóng một vai trò
quan trọng trong quá trình khử hoạt tính X) có vẻ là một yếu tố dự báo về hiệu quả của
abexinostat trong các tế bào ung thư vú [97]. Người ta có thể suy đoán từ những nghiên
cứu nói trên rằng những thay đổi của biểu hiện lncRNA có thể là một trong những cơ chế
tác dụng chống ung thư của các chất ức chế HDAC. Tuy nhiên, các nghiên cứu sâu hơn
với các ARN không mã hóa là cần thiết.
4.5. Ảnh hưởng trên con đường truyền tín hiệu
Một cơ chế khác về tác dụng chống ung thư của các chất ức chế HDAC là điều chỉnh sự
biệt hóa tế bào bằng cách kích hoạt một số protein kinaza (ERK). Protein kinase điều
chỉnh các quá trình sinh học như tăng trưởng tế bào, sự biệt hóa và chết theo chương
trình. Các chất ức chế HDAC được tìm thấy làm tăng hoạt động liên kết với ADN và sự
hoạt hóa chéo của yếu tố phiên mã AP-1 thông qua kích hoạt ERK, tăng sự biểu hiện của
c-Jun (protein gắn kết hoạt hóa Jun) và tạo ra sự phosphoryl hóa trong u nguyên bào thần


kinh SH-SY5Y [65,98]. Mặc dù vẫn chưa rõ các chất ức chế HDAC ảnh hưởng đến ERK
như thế nào, nhưng chúng có thể gây ra sự tổng hợp của một yếu tố chưa biết, kích hoạt
đường dẫn tín hiệu ERK [65] hoặc được kết hợp vào các phân tử phospholipid kích hoạt
ERK qua phosphatidylinositol 3-kinase ( PI-3K) / Janus kinase 2 (JAK 2) / MEK-1-phụ
thuộc và các con đường phụ thuộc tyrosin kinase-Ras [99,100]. Các chất ức chế HDAC

cũng làm tăng sự biểu hiện của gen liên quan đến điều chỉnh tín hiệu ERK / AP-1, ví dụ
yếu tố tăng trưởng liên quan đến protein-43 (GAP-43) và Bcl-2, và do đó chúng có thể
làm tăng sự tăng trưởng của một số tế bào ung thư, ví dụ, trong u nguyên bào thần kinh
SH-SY5Y hoặc tế bào thần kinh vỏ não chưa trưởng thành trong GAP-43 - / - chuột
[65,101].
VPA cũng ảnh hưởng đến tín hiệu Wnt là do phosphoryl hóa serin 9 trong glycogen
synthase kinase-3β (GSK-3β) [102]. Con đường truyền tín hiệu Wnt đóng một vai trò
quan trọng trong các loại ung thư khác nhau như ung thư đại tràng, vú, buồng trứng,
tuyến tiền liệt và nội mạc tử cung cũng như u trung biểu mô và khối u ác tính [103].
Ngừng hoạt động của các chức năng APC (Adenomatous polyposis coli) và β-catenin gây
ra biểu hiện quá mức của HDAC2 để bảo vệ tế bào ung thư đại trực tràng HT-29 không bị
chết [10]. Do đó, chúng ta có thể suy đoán rằng HDAC2 là mục tiêu của APC / β-catenin.
Hơn nữa, các chất ức chế HDAC làm giảm thế hệ polyp trong một mô hình ung thư ruột
kết của chuột thiếu APC, có thể do tổn thương HDAC2 từ sự thoái hóa trong proteasome
[10]. Hơn nữa, VPA làm tăng sự gia tăng và tự đổi mới của các tế bào gốc tạo máu bình
thường bằng cách ức chế GSK-3β, kích hoạt con đường Wnt [104].
Sự acetyl hóa p53, có thể do các chất ức chế HDAC gây ra, làm giảm sự hình thành phức
hợp p53 / Mdm2 E3 ligase, trong khi hypoacetyl hóa làm tăng sự thoái hóa của nó bằng
proteasome và loại bỏ sự ngừng phát triển p53 trung gian và sự chết theo chương trình,
được chứng minh bằng các thí nghiệm với tế bào thể không nhỏ carcinome của con người
H1299 được truyền qua các đột biến Tp53 khác nhau [48]. Ngoài ra, sự acetyl hóa còn
gây ra bởi các chất ức chế HDAC, ảnh hưởng đến sự biểu hiện của một số enzym


proteasom (Ubc8 E2 ubiquitin conjugase, tiểu đơn vị RLIM của họ SCF E3 của ubiquitin
ligase) trong tế bào thận phôi của người [105].
4.6. Ảnh hưởng ức chế quá trình tạo mạch máu
Các chất ức chế HDAC có thể ảnh hưởng đến sự hình thành mạch máu trong các khối u
và ức chế các đường phản ứng stress của tế bào, do đó găn cản quá trình di căn. Các tác
dụng ức chế tạo mạch có liên quan đến việc điều hòa xuống các gen tác động đến động

mạch chủ như các gen của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) và / hoặc hỗn
hợp nitric oxide synthase nội mô (eNOS) [106-108]. Biểu hiện và hoạt tính enzym của
eNOS bị ảnh hưởng bởi sự phosphoryl hóa của nó, được xúc tác bởi Akt và nhiều yếu tố
kích thích và nội tiết tố [109-111]. Các chất ức chế HDAC làm giảm tính ổn định của
mARN của eNOS bằng cách liên kết với vùng 5’ chưa được dịch mã của eNOS mRNA
[112]. Ngoài ra, các chất ức chế HDAC làm giảm số lượng của các thụ thể VEGF trong
các tế bào ung thư nguyên bào thần kinh [113].
Hơn nữa, các chất ức chế HDAC gây ra quá trình hyperacetyl hóa HIF-1α, một yếu tố
phiên mã, gây ra sự suy giảm của nó [72]. VPA làm giảm sự hình thành mạch máu bằng
cách tăng cường sản xuất các protein chống hình thành động mạch thrombospondin-1 và
activin A thông qua sự điều hòa xuống các yếu tố gây giãn mạch như yếu tố tăng trưởng
nguyên bào sợi cơ bản (bFGF) [114]. Một số chuỗi được thể hiện cho thấy rằng trong các
tế bào ung thư tuyến tiền liệt VPA gây ra sự điều hòa lên của TSP1 (Thrombospondin-1),
một số TIMP (chất ức chế mô metalloproteinase) và TGFb (yếu tố tăng trưởng b), trong
khi biểu hiện của IGF1 (Insulin như yếu tố tăng trưởng 1)) và VEGF đều giảm [115].
VPA và TSA làm giảm sự hình thành của các mao mạch của HUVEC (tế bào nội mô
mạch máu của con người), nhưng chúng không gây ra quá trình chết theo chương trình
của chúng [116].
Ngược lại, Lin và cộng sự đã thấy rằng sự ức chế HDAC dẫn đến sự phát triển của kiểu
hình di căn bao gồm tăng biểu hiện của hệ thống metalloproteinase (MMP) trong một số
dòng tế bào ung thư (gan (SNU-398, Huh6, HepG2, Hep3B, Huh7, PLC5, HCC36,


TONG, HA59T, Sk- hep-1, HA22T và Malhavu), phổi (H358, H1437, H661, H226Br,
H1299, CL1-3, CL1-0, H23, H928 và A549), dạ dày (NUGC, SC-M1, AZ521, AGS và
HR) và ung thư vú (MDA-231, Hs578T và MCF-7) [117]. Sự suy giảm của hệ thống
ngoại bào bằng MMPs rất quan trọng cho sự hình thành mạch máu, xâm nhập mô và di
căn.
4.7. Sự điều chỉnh đáp ứng miễn dịch của các chất ức chế HDAC
Sự giảm hoạt động của HDAC làm thay đổi biểu hiện của MHC (phức hợp tương hợp mô

lớn) và các phân tử định lượng [118,119]. Sự gia tăng tiếp theo về khả năng miễn dịch
tăng cường hoạt hóa của tế bào T và thời gian sống của động vật thí nghiệm [120,121].
Hơn nữa, sự ức chế HDAC6 kích hoạt các tế bào T còn non [119,120]. Ngoài ra, các chất
ức chế HDAC ảnh hưởng đến các nhóm tế bào lymphocyte khác nhau. Sự ức chế HDAC
loại II tăng cường số lượng và chức năng của các chất ức chế HDAC Treg và loại I tăng
cường chức năng của tế bào NK và tế bào T CD8 [122].
Sau khi tiếp xúc với SAHA hoặc entinostat, tế bào ung thư vú (MDA-MB-231), tuyến
tiền liệt (LNCaP) và tuyến tụy (AsPC-1) đều nhạy cảm hơn với sự đáp ứng qua trung
gian tế bào T in vitro [123]. Đáp ứng miễn dịch này tăng lên kháng lại HLA (các kháng
nguyên bạch cầu người) lớp I / epitope và tăng nhạy cảm với kháng thể tế bào lympho T
gây độc tế bào kháng nguyên, cho thấy ức chế HDAC gây ra điều chỉnh đáp ứng miễn
dịch bằng cách thúc đẩy đặc trưng nhận dạng miễn dịch. Một số kháng nguyên liên quan
đến khối u đã được chứng minh là có biểu hiện ngừng sinh sản trong các khối u ác tính,
cản trở sự nhận biết miễn dịch của các tế bào T gây độc tế bào và góp phần làm tiên
lượng bệnh trở nên xấu hơn [124,125]. Sự tiếp xúc của các tế bào ung thư biểu mô ở
người với SAHA trước đó đã được chứng minh là dẫn đến sự gia tăng các gen liên quan
đến HLA [126]
4.8. Ảnh hưởng lên tế bào gốc
Những thay đổi biểu sinh rất quan trọng cho việc tái lập trình các tế bào soma thành các
tế bào gốc đa năng. Do đó, một số chất ức chế enzym biến đổi biểu sinh bao gồm HDAC


có thể tái lập trình các tế bào soma thành các tế bào gốc đa năng bằng cách thay đổi cấu
trúc nhiễm sắc thể và làm cho nó dễ chấp nhận hơn với các yếu tố phiên mã [127]. Đã có
những mô tả sự khuếch đại và duy trì các tế bào gốc tạo máu bình thường của con người
gây ra bởi các chất ức chế HDAC [128], tăng cường sự chuyển đổi biểu mô, trung mô
của tế bào ung thư đại trực tràng và ung thư vú [129,130] và cảm ứng CD133 (một dấu
hiệu của tế bào gốc ung thư trong một số bệnh ung thư bao gồm các khối u não) biểu hiện
trong glioma của con người [131]. Nghiên cứu thực nghiệm in vitro cho thấy HDAC3
thúc đẩy tự tái tạo tế bào gốc u thần kinh đệm và kết quả thí nghiệm cũng được chứng

minh bằng các nghiên cứu sử dụng các mẫu khối u [132]. Nghiên cứu gần đây của chúng
tôi cho thấy các chất ức chế HDAC (VPA, SAHA và MS-275) làm tăng đáng kể các dòng
nguyên bào thần kinh không biểu hiện methylated promoter CpG của nó và điều trị bằng
VPA có thể làm tăng CD133 + tế bào, cho thấy khả năng kháng cytostatic cao hơn tế bào
CD133. Sự gia tăng này, được tìm thấy trong các tế bào CD133+, không phải do sự loại
bỏ tế bào CD133−. Hơn nữa, điều trị bằng VPA tăng cường khả năng sinh sản và khả
năng tạo ra các neurosphere, tăng sự phosphoryl hóa Akt và biểu hiện cảm ứng của các
yếu tố phiên mã đa hướng (Oct-4 (yếu tố phiên mã liên kết octamer 4), Nanog (Hệ số
phiên mã Homeobox Nanog), Sox2 (vùng xác định giới tính) Y)) [133]. Sự gia tăng
tương tự của các tế bào CD 133+ cũng được tìm thấy trong các tế bào tăng sinh nguyên
bào do điều trị bằng VPA [134]. Việc khuếch đại ung thư “giống như tế bào” có thể là tác
động không mong muốn của các chất ức chế HDAC.
4.9. Ảnh hưởng khác của các chất ức chế HDAC
Một số chất ức chế HDAC được biết là có sự chuyển hóa bởi cytochrome P450 (CYP) và
chúng cũng ảnh hưởng đến sự biểu hiện của protein enzym CYP và hoạt động của enzym.
Vì các enzym CYP tham gia sinh tổng hợp và chuyển hóa nhiều chất và hoạt chất sinh lý
nội sinh, cơ chế này có thể liên quan đến việc giảm tác dụng của một số loại thuốc chống
ung thư bằng chất ức chế HDAC. Chúng tôi thấy rằng VPA và TSA thay đổi biểu hiện
enzym CYP trong tế bào ung thư biểu mô tế bào thần kinh [135].


Một số protein quan trọng đối với việc sửa ADN như: Ku70, flap endonuclease 1 (FEN1),
hội chứng Werner (WRN), protein đột biến ataxia teleangiectasia (ATM), trung gian của
checkpoint tổn thương ADN 1 (MDC1) và protein kinase phụ thuộc ADN (DNA PK)
được điều chỉnh bởi acetyl hóa, có thể được tăng lên bởi các chất ức chế HDAC [136]. Sự
ức chế HDAC1 và 2 làm giảm các quá trình sửa chữa ADN có pha trung gian qua protein
liên quan đến BAL (BBAP) để bảo vệ các tế bào chống lại các tác nhân gây hư hại ADN
[137]. HDAC6 và SIRT2 có thể deacetylate α-tubulin và do đó ổn định microtubule
[138].
Các chất ức chế HDAC cũng có hoạt tính chống ký sinh trùng, ví dụ, chống lại

Plasmodium và Trypanosoma [139].
Các cơ chế nêu trên của các chất ức chế HDAC (xem Hình 1 và Bảng 2) có liên quan đến
các chất ức chế HDAC khác nhau và trong các loại ung thư khác nhau ở các mức độ khác
nhau.
BẢNG 2: CƠ CHẾ TÁC DỤNG CHỐNG UNG THƯ CỦA CÁC CHẤT ỨC CHẾ
HDAC
Cơ chế
tác
dụng

Đích tác dụng
CDKN1A/p21
CDKN1A/p21

Ức chế
chu
trình tế
bào

CDKN1A/p21

p53

p53

Nghiên cứu mẫu
Tế bào bạch cầu U937 in vitro
Tế bào ung thư bàng quang in
vitro T24
Tế bào bình thường vú MCF10A, ung thư tuyến tiền liệt PC3, DU145, ung thư đại tràng

SW620, ung thư buồng trứng
IGROV, ung thư vú MCF-7, ung
thư phổi A549 in vitro
Tế bào ung thư đại tràng
HCT116+ knockout DNMT1 -/-,
DNMT3B -/-, DNMT1 -/- và
DNMT3B -/- HCT116 in vitro
Tế bào ung thư phổi A549 in
vitro

Chất ức chế
HDAC

Tham
khảo

SAHA
SAHA

[42]
[43]

FR901228

[44]

TSA

[46]

Depsipeptid

[47]


p53
p21
p21

RUNX3

RUNX3

Tế bào ung thư phổi H1299,
osteosarcoma U2OS, thận phôi
người HEK293 in vitro
Tế bào ung thư đại tràng
HCT116+, knock out p53 -/-,
p21 -/- in vitro
Tế bào ung thư dạ dày TMK-1,
MKN-1, MKN-7, MKN-28,
MKN-74, MKN-45, KATO III,
HSC-39, ung thư biểu mô vảy
miệng HSC-4, Ho-1-N-1, Ho-1U-1 in vitro
Tế bào các khối u nội tiết tuyến
tụy - insulinoma CM, carcinoid
BON, somatostatinoma QCP-1
in vitro
Tế bào ung thư tuyến tiền liệt
DU-145, LNCaP, PC-3 in vitro

gây Tế bào bạch cầu HL60 in vitro

Receptor
chết
Receptor
gây Tế bào AML từ bệnh nhân,
Sự chết chết
CD34+ tế bào gốc MS275 từ
theo
người bình thường in vitro
chương Con đường nội Tế bào bạch cầu U937 in vitro
trình
sinh
Con đường nội Tế bào leukemia T CEM-CCRF
sinh
và doxorubicin có nguồn gốc Pgp + (CEM-P-gp) in vitro
Con đường nội Nguyên bào sợi phổi thai nhi
sinh
IMR90, osteosarcoma U2OS và
Saos-2, ung thư đại tràng
HCT116 p53 -/- in vitro
Con đường nội Tế bào bạch cầu Jurkat, ML-1 in
sinh
vitro
Con đường nội Tế bào bạch cầu Jurkat, U937,
sinh
HL-60, K562, U937 thể hiện
Bcl-2, Bcl-XL, Crma, C8DN,
p21 antisense in vitro
Con đường nội Tế bào ung thư tuyến tiền liệt

sinh
LNCaP, ung thư bàng quang
T24, ung thư vú MCF in vitro
Con đường nội U nguyên bào thần kinh UKF-

TSA,
nicotinamid

[48]

Natri butyrat [49]
TSA

[50]

TSA

[52]

TSA

[55]

Apicidin

[60]

MS275

[61]

SAHA

[42]

SAHA

[63]

SAHA, TSA [64]

MS275

[66]

M2275

[67]

SAHA

[68]

VPA

[71]


sinh
FOXO3

Tự thực Atg5 & Beclin1
bào
Không rõ

Atg4D
Atg5, 7 & 8

FOXO1

Akt/mTOR,
ULK1
mTOR
p53

ULK1
ULK1
NF- κB
Akt/mTOR

NB-4, điều kiện normoxic và
hypoxic in vitro
in vitro 293T, chuột phôi nguyên
bào phôi wild t. và SIRT -/-, Rat1
nguyên bào sợi biểu hiện cảm
ứng FOXO3
Tế bào cơ tim chuột in vitro,
chuột chuyển gen Beclin modela-MHC in vivo
Tế bào ung thư cổ tử cung HeLa
in vitro

Nicotinamid [74]
, BML-210,
splitomicin,
TSA
TSA
[75]

siRNA
HDAC1,
FK228,
SAHA
U nguyên bào thần kinh BE (2) siRNA
-C, Kelly, IMR3 in vitro
HDAC10
Tế bào ung thư cổ tử cung HeLa, ung thư đại tràng HCT116SIRT1 được truyền, và gây chết
in vitro
Tế bào ung thư đại tràng TSA
HCT116 Tp53 -/- và +/+, nguyên
bào sợi phôi chuột, ung thư gan
HepG2 in vitro
Tế bào ung thư gan Hep3B, SAHA,
HepG2, Huh7, nguyên bào sợi TSA,
phôi chuột in vitro
MS275
Tế bào sarcoma nội mạc tử cung SAHA
ESS-1, các tế bào strometal nội
mạc tử cung HESCs in vitro
Tế bào sarcoma tử cung MES- SAHA
SA, ESS-1, ung thư cổ tử cung

HeLa, PANC-1, các tế bào bạch
cầu, ung thư tuyến tụy Jurkat,
HL-60, U937 in vitro
Glioblastoma T98G, tế bào MEF, SAHA
loại bỏ MEF loại ULK1 / 2,
MEF loại bỏ ATG3 in vitro
Tế bào bạch cầu Jurkat in vitro
SAHA
Tế bào PC3, DU145 và HCT116, SAHA,
nguyên bào sợi phôi chuột và MS275
MEF Atg5 -/- in vitro
tế bào glioblastoma ngắn hạn SAHA

[76]

[77]
[78]

[79]

[80]
[81]
[82]

[83]
[84]
[85]
[87]

Ảnh
hưởng
ARN
không
mã hóa

Ảnh
hưởng
trên con
đường
truyền
tín hiệu

xenografts ở chuột chụi lông
miR-129-5p => Tế bào ung thư tuyến giáp
GALNT1
BCPAP, TPC-1, 8505C, CAL62
& SOX4
in vitro
miR-3 => BMI1 Tế bào ung thư vú MDA-MB231, MCF7, 293T, nguyên bào
sợi phổi phôi in vitro
miR-15 & let-7 in vitro và xenografts tế bào
=> Myc
bạch cầu chuột / u lympho
Daudi, Ramos, Raji, Su-DHL-6,
NIH3T3, P493-6
Drosha/DGCR8 Tế bào thận phôi 293FT liên
quan HDAC1 in vitro
miR-449a
=> Tế bào ung thư tuyến tiền liệt

HDAC1
PC-3 in vitro
uc002mbe.2
Tếbào ung thư gan Huh7,
lncRNA
Bel7402, Bel7721 và HepG2,
ShRNA uc002mbe.2 lncRNA in
vitro
lncRNA Xist
Tế bào gốc in vitro từ 16 dòng tế
bào ung thư vú
c-Jun
ERK
APC/βcatenin/c-Myc
GSK3 β
Ubiquitinproteasome
Gja1, Irf1, Gbp2

Ức chế ACNA2D2
quá
trình tạo PPAR, ERR
mạch
eNOS, Akt
eNOS

TSA, SAHA [88]
Natri
butyrat,
panobiostat
RGFP966,

depsipetid

[89]

/

[91]

siRNA
HDAC1
TSA

[92]

TSA,
SAHA,
abexinostat
U nguyên bào thần kinh in vitro VPA
SH-SY5Y
U nguyên bào thần kinh in vitro VPA
SH-SY5Y
Tế bào ung thư ruột kết HT-29 VPA
HDAC2 bị nhiễm, chuột
C57BL / 6J-APC -/- in vitro
Tế bào gốc tạo máu in vitro
VPA
Tế bào thận phôi in vitro VPA, TSA
HEK293T
Tế bào gốc phôi in vitro HDAC1 /
đột biến và loại hoang dã

Chuột C57BL/6 đột biến /
HDAC1 hoặc HDAC2
Chuột liên quan HDAC3 /
C57BL/6
các tế bào nội mô, Akt được /
truyền, mutatnteNOS in vitro
HUVEC in vitro
TSA,
MS275

[90]

[95]

[97]
[98]
[65]
[10]
[104]
[105]
[106]
[107]
[108]
[110]
[112]


MMP-2/VEGF

Chuột melanoma A375, xét

nghiệm độc tính in vitro
semaphoring III HUVEC in vitro
thrombospondin in vitro, u nguyên bào thần kinh
-1, activin
BE (2) -C
TAP1
&
2, in vitro + xenografts phổi chuột
Điều
LMP-2, tapasin
TC-1, tụy chuột D11, nguyên
chỉnh
bào sợi chuột A9, tế bào nội mô
đáp ứng
PA, tế bào colinic chuột LMD,
miễn
melanoma
chuột
B16F10,
dịch
B16F10 / TAP-1
MHC nhóm I
Cchuột C57BL và B6.CB17Prkdc, mẫu u ác tính ở người, u
ác tính chuột B16-F10-luc

Phức hợp 8

[119]

TSA, SAHA [113]

VPA
[114]
TSA

MGCD0103
,
LBH589,
TSA
STAT3/IL-10
Chuột BALB / c và C57BL / 6, /
chuột chuyển gen TCR, đột biến
tái tổ hợp HDAC6
Kháng nguyên Tế bào ung thư tuyến tiền liệt SAHA,
liên quan đến trong LNCaP, ung thư vú MDA- entinostat
khối u
MB-23 in vitro
Gen MHC
Tế bào ung thư tuyến tiền liệt VPA
PCa và DU-145 in vitro

[118]

[120]

[121]
[123]
[126]