TỔNG HỢP VẬT LIỆU POLYME DẠNG HYDROGEL NHẠY NHIỆT

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

VIỆN HOÁ HỌC

`

HOÀNG DƯƠNG THANH

TỔNG HỢP VẬT LIỆU POLYME DẠNG
HYDROGEL NHẠY NHIỆT

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC
Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ

HÀ NỘI - 2014


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

VIỆN HOÁ HỌC

HOÀNG DƯƠNG THANH

TỔNG HỢP VẬT LIỆU POLYME DẠNG
HYDROGEL NHẠY NHIỆT
Chuyên ngành: Hoá hữu cơ
Mã số:

62.44.01.14

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC
Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. GS.TS. Nguyễn Văn Khôi
2. PGS.TS. Trần Thị Như Mai

HÀ NỘI - 2014


LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan những kết quả thực nghiệm được trình bày trong luận án
này là trung thực, do tôi và các cộng sự thực hiện. Các kết quả nêu trong luận
án do nhóm nghiên cứu thực hiện chưa được công bố trong bất kỳ công trình
nào của các nhóm nghiên cứu khác.

TÁC GIẢ

Hoàng Dương Thanh


LỜI CẢM ƠN

Tôi xin chân thành cảm ơn GS.TS. Nguyễn Văn Khôi và PGS.TS. Trần Thị
Như Mai đã hướng dẫn, giúp đỡ tận tình và chỉ bảo, động viên tôi thực hiện
thành công luận án tiến sỹ này.
Xin cảm ơn chân thành Lãnh đạo Viện Hoá học, Viện Hàn lâm Khoa học và

Công nghệ Việt Nam và Phòng Quản lý tổng hợp đã hết lòng ủng hộ, giúp đỡ
tôi trong suốt thời gian thực hiện luận án này.
Xin cảm ơn các bạn đồng nghiệp tại Phòng Vật liệu Polyme - Viện Hoá học,
Khoa Hoá học - Đại học Khoa học tự nhiên đã động viên, chia sẻ các khó
khăn cùng tôi hoàn thành những phần việc của công trình khoa học này.
Cuối cùng, tôi gửi lời cảm ơn chân thành những tình cảm quý giá, động viên
khích lệ của người thân và bạn bè luôn mong muốn tôi hoàn thành sớm bản
luận án.


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC TỪ VIẾT TẮT........................................
DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN ÁN..............................................
DANH MỤC CÁC HÌNH TRONG LUẬN ÁN................................................
MỞ ĐẦU..............................................................................................................
I. TỔNG QUAN...................................................................................................
1.1. Giới thiệu về hydrogel................................................................................
1.1.1. Định nghĩa hydrogel.............................................................................
1.1.2. Phân loại hydrogel................................................................................
1.1.3. Tính chất của hydrogel.........................................................................
1.1.4. Cấu trúc mạng lưới...............................................................................
1.2. Giới thiệu về polyme nhạy nhiệt...............................................................12
1.2.1. Nhiệt độ dung dịch tới hạn (CST) và điểm chuyển đổi thể tích pha
......................................................................................................................12
1.2.2. Nhiệt động học dung dịch polyme.....................................................18
1. 2.3. Hydrogel nhạy nhiệt và nhạy pH.......................................................20
1.2.3.1 Phân loại hydrogel nhạy nhiệt.......................................................20
1.2.3.2. Biến đổi thể tích của hydrogel nhạy nhiệt...................................23
1.2.3.3. Ứng dụng của các hydrogel nhạy nhiệt........................................26
1.3. Ứng dụng của hydrogel và một số hydrogel ứng đáp môi trường khác

.........................................................................................................................27
1.3.1. Trong nông nghiệp..............................................................................28
1.3.2. Trong y tế............................................................................................29
1.3.3. Các hydrogel ứng đáp môi trường khác.............................................30
1.3.3.1. Các hydrogel nhạy pH.................................................................30
1.3.3.2. Hệ nhạy nhiệt-pH.........................................................................32
1.3.3.3 Hydrogel nhạy cảm điện...............................................................33
1.3.3.4 Hydrogel nhạy cảm ánh sáng........................................................34
1.3.3.5. Hydrogel nhạy cảm enzym..........................................................34
1.3.3.6. Hydrogel nhạy cảm đường...........................................................35
1.3.3.7. Hydrogel nhạy cảm áp suất..........................................................36
1.3.3.8. Hydrogel nhạy nhiệt kép..............................................................37
1.4. Tổng hợp hydrogel....................................................................................38
1.4.1. Nguyên tắc chung...............................................................................38
1.4.2. Tổng hợp PolyNIPAM và các biến tính hydrogel PNIPAM nhạy
cảm môi trường............................................................................................42
1.4.2.1. Các phương pháp trùng hợp.........................................................42
1.4.2.2 Một số yếu tố ảnh hưởng chủ yếu lên quá trình trùng hợp gốc....43


1.4.2.3. Tổng hợp và biến tính hydrogel trên cơ sở PNIPAM..................43
II. THỰC NGHIỆM..........................................................................................46
2.1. Nguyên liệu, hoá chất, dụng cụ, thiết bị nghiên cứu.................................46
2.1.1. Nguyên liệu, hoá chất.........................................................................46
2.1.2. Dụng cụ, thiết bị nghiên cứu..............................................................47
2.2. Phương pháp thực nghiệm và nội dung nghiên cứu.................................48
2.2.1. Phương pháp thực nghiệm..................................................................48
2.2.1.1. Tổng hợp các polyme, copolyme và hydrogel.............................48
2.2.1.2. Xác định thành phần copolyme....................................................49
2.2.1.3. Phương pháp xác định hằng số đồng trùng hợp...........................50

2.2.1.4. Quá trình trương của các hydrogel...............................................52
2.2.1.5. Quá trình nhả trương của các hydrogel........................................52
2.2.1.6. Quá trình thuận nghịch nhiệt........................................................52
2.2.1.7. Quá trình nhạy pH [112]..............................................................53
2.2.1.8. Quá trình thuận nghịch pH [112].................................................53
2.2.1.9. Ảnh hưởng của nồng độ chất điện li đến mức độ trương sản
phẩm [112]................................................................................................53
2.2.1.10. Xác định khả năng kích ứng da của hydrogel............................53
2.2.1.11. Xác định giá trị LCST................................................................53
2.2.1.12. Chuẩn bị mẫu hydrogel mang thuốc paracetamol......................54
2.2.1.13. Xác định hàm lượng paracetamol..............................................54
2.2.1.14. Xác định khối lượng phân tử trung bình và độ đa phân tán của
polyme.......................................................................................................54
2.2.1.15. Xác định độ bền cơ học của hydrogel........................................54
2.2.1.16. Xác định độ chuyển hóa.............................................................55
2.2.1.17. Xác định phần gel của sản phẩm................................................57
2.2.2. Nội dung nghiên cứu..........................................................................57
2.2.2.1. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel nhạy nhiệt
PNIPAM....................................................................................................57
2.2.2.2. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-coAM)...........................................................................................................60
2.2.2.3. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-coHEMA).....................................................................................................60
2.2.2.4. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-coMA)...........................................................................................................61
2.2.2.5. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel terpolyme
(NIPAM-HEMA-AM)...............................................................................62
2.2.2.6. Nghiên cứu quá trình mang và nhả thuốc của hydrogel..............63
III. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN....................................................................64
3.1. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel nhạy nhiệt PNIPAM.....64
3.1.1. Nghiên cứu quá trình trùng hợp NIPAM............................................64

3.1.1.1. Ảnh hưởng của hệ khơi mào tới quá trình trùng hợp NIPAM.....64
3.1.1.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến quá trình trùng hợp NIPAM...........65
3.1.1.3. Ảnh hưởng của nồng độ monome đến quá trình trùng hợp
NIPAM......................................................................................................66
3.1.1.4. Ảnh hưởng của khối lượng phân tử PNIPAM đến nhiệt độ
LCST.........................................................................................................67
3.1.1.5. Ảnh hưởng của nồng độ PNIPAM đến nhiệt độ LCST................68
3.1.1.6. Phổ hồng ngoại của PNIPAM......................................................69
3.1.2. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel NIPAM...................70
3.1.2.1. Ảnh hưởng của hàm lượng chất tạo lưới đến tính chất của
hydrogel NIPAM.......................................................................................70
3.1.2.2. Ảnh hưởng của nồng độ chất điện ly đến khả năng trương của
hydrogel NIPAM.......................................................................................73
3.1.2.3. Đánh giá đặc tính thuận nghịch nhiệt của hydrogel NIPAM.......74
3.1.2.4. Hình thái học bề mặt....................................................................74
3.2. Tổng hợp một số hydrogel nhạy nhiệt trên cơ sở biến tính NIPAM.........78
3.2.1. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-co-AM)
......................................................................................................................78
3.2.1.1. Quá trình đồng trùng hợp NIPAM và AM...................................78
3.2.1.2. Phổ hồng ngoại và DSC...............................................................79
3.2.1.3. Ảnh hưởng của hàm lượng AM nhiệt độ LCST của copolyme
(NIPAM-AM)............................................................................................81
3.2.1.4. Ảnh hưởng của hàm lượng AM đến tính chất trương của
copolyme (NIPAM-AM)...........................................................................81
3.2.1.5. Ảnh hưởng của hàm lượng AM tới quá trình trương và nhả
trương của hydrogel (NIPAM-co-AM).....................................................82
3.2.1.6. Ảnh hưởng của hàm lượng AM tới mức độ trương của các
hydrogel (NIPAM-co-AM) tại các pH khác nhau.....................................84
3.2.1.7. Đánh giá đặc tính thuận nghịch nhiệt...........................................85
3.2.1.8. Hình thái học bề mặt và độ bền cơ học của hydrogel (NIPAMco-AM)......................................................................................................86

3.2.2. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-coHEMA).........................................................................................................88
3.2.2.1. Động học quá trình đồng trùng hợp NIPAM và HEMA..............88
3.2.2.2. Phổ hồng ngoại và giản đồ DSC chứng minh sự tồn tại của sản
phẩm..........................................................................................................90
3.2.2.3. Ảnh hưởng của hàm lượng HEMA đến nhiệt độ LCST của
copolyme (NIPAM-HEMA)......................................................................91
3.2.2.4. Quá trình trương/nhả trương của các copolyme (NIPAMHEMA).....................................................................................................92
3.2.2.5. Đánh giá đặc tính thuận nghịch nhiệt và ảnh SEM của
copolyme (NIPAM-HEMA)......................................................................93


3.2.2.6. Tính chất cơ lý của các mẫu hydrogel.........................................94
3.2.3. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-co-MA)
......................................................................................................................96
3.2.3.1. Động học quá trình đồng trùng hợp NIPAM và MA...................96
3.2.3.2. Phổ hồng ngoại............................................................................97
3.2.3.3. Ảnh hưởng của hàm lượng MA đến nhiệt độ LCST của
copolyme (NIPAM-MA)...........................................................................98
3.2.3.4. Quá trình trương/nhả trương của hydrogel (NIPAM-co-MA).....99
3.2.3.5. Ảnh hưởng của hàm lượng MA đến mức độ trương của
hydrogel (NIPAM-co-MA) tại các pH khác nhau...................................101
3.2.3.6. Tính thuận nghịch nhiệt của hydrogel (NIPAM-co-MA)...........102
3.2.3.7. Hình thái học bề mặt và độ bền cơ học của hydrogel................102
3.2.4. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel terpolyme
(NIPAM-HEMA-MA)................................................................................105
3.2.4.1. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của terpolyme (NIPAMHEMA-MA)............................................................................................105
3.2.4.2. Nghiên cứu ảnh hưởng của hàm lượng MA đến tính chất nhạy
nhiệt của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA)............................................106
3.2.4.3. Nghiên cứu quá trình trương và nhả trương của hydrogel
(NIPAM-co-HEMA-co-MA)..................................................................107

3.2.4.4. Ảnh hưởng của điều kiện môi trường đến độ trương cân bằng
của hydrogel (NIPAM-co-HEMA-co-MA).............................................108
3.2.4.5. Đặc tính thuận nghịch nhiệt và pH của terpolyme (NIPAMHEMA-MA)............................................................................................109
3.2.4.6. Tính chất cơ học và ảnh SEM của terpolyme (NIPAM-HEMAMA).........................................................................................................110
3.3. Nghiên cứu quá trình nhả paracetamol và đánh giá khả năng kích ứng
da của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA).......................................................113
3.3.1. Quá trình nhả thuốc ở 37oC và 40oC trong môi trường nước cất....114
3.3.2. Quá trình nhả thuốc ở 37oC và 40oC trong môi trường khác nhau
....................................................................................................................115
3.3.3. Đánh giá khả năng kích ứng da........................................................116
KẾT LUẬN CHUNG......................................................................................119
TÀI LIỆU THAM KHẢO..............................................................................122
PHỤ LỤC.........................................................................................................135


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC TỪ VIẾT TẮT
VIẾT TẮT
AIBN
AM
APS
DEAAM
DNA
DSC
EDX
GPC
HEMA
IPN
IR
K-T
KLPT

KPS
LCST
LDH
MA
MBA
MWD
NIPAM
NVCL
(NIPAM-co-AM)
(NIPAM-co-HEMA)

TIẾNG VIỆT
Azobisisobutyronitrin
Acrylamit
Amoni pesunfat
N,N'-dietylacrylamit
Deoxyribonucleic axit
Phương pháp phân tích nhiệt vi sai quét
Phổ phân tán năng lượng tia X
Phương pháp sắc ký thẩm thấu gel
Hydroxyetyl metacrylat
Hệ mạng lưới đồng xuyên thấm
Phổ hồng ngoại
Kelen-Tudos
Khối lượng phân tử
Kali pesunphat
Nhiệt độ tan giới hạn dưới
Lactat dehydrogenaza
Maleic axit
N,N’- metylenbisacrylamit

Phân bố khối lượng phân tử
N-isopropylacrylamit
N-vinylcaprolactam
Poly(N-isopropylacrylamit-co-acrylamit)
Poly(N-isopropylacrylamit-co-hydroxyetyl

metacrylat)
(NIPAM-co-HEMA-co- Terpolyme(N-isopropylacrylamit-hydroxyetyl
AM)
(NIPAM-co-MA)
PAA
PDEAAM
PDI
PEG
PEO
PIOZ
PIPOZ
PMA
PMMA
PNIPAM

metacrylat-maleic axit)
Poly(N-isopropylacrylamit-co-maleic axit)
Poly(axit acrylic)
Poly(N,N'-dietylacrylamit)
Mức độ đa phân tán của khối lượng phân tử
Poly(etylenglicol)
Poly(etylene oxit)
Poly(2-oxazolin)
Poly(2-isopropyl-2-oxazolin)

Poly(axit metacrylic)
Poly metylmetacrylat
Poly(N-isopropylacrylamit)
i


PNVCL
PO
PPO
PVD
PVME
SDS
SEM
SW
TBHP
TEMED
TGA
THF
UV

Poly(N- vinylcaprolactam)
Propylen oxit
Poly(propylen oxit)
Poly(vinylaxetaldietylaminoaxetat)
Poly(vinyl metyl ete)
Natri dodexylsunphat
Phương pháp hiển vi điện tử quét
Mức độ trương
Tert-butyl hydropeoxit
N,N,N’,N’- tetrametyletylendiamin

Phương pháp phân tích nhiệt trọng lượng
Tetrahydrofuran
Phổ tử ngoại- khả kiến

ii


DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN ÁN
Bảng 1.1: LCST của một số dung dịch thuộc nhóm acrylamit...................
Bảng 1.2. Tính chất nhiệt động của một số polyme LCST [53]...................
Bảng 1.3. Một số ví dụ về phương pháp điều chế và các monome [97,98]
...........................................................................................................................
Bảng 1.4. Một số hydrogel điều chế bằng các phương pháp khác nhau
[97,98]...............................................................................................................
Bảng 3.1. Quá trình trùng hợp NIPAM với hệ khơi mào APS....................
Bảng 3.2. Quá trình trùng hợp NIPAM với hệ khơi mào APS-TEMED....
Bảng 3.3. Khối lượng phân tử trung bình và mức độ đa phân tán của
KLPT PNIPAM khi sử dụng hệ xúc tác APS và APS/TEMED...................
Bảng 3.4. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến tính chất sản phẩm thu được.......
Bảng 3.5. Ảnh hưởng của nồng độ monome đến quá trình tổng hợp
PNIPAM...........................................................................................................
Bảng 3.6. LCST của các mẫu PNIPAM có KLPT trung bình khác nhau
...........................................................................................................................
Bảng 3.7. Ảnh hưởng của nồng độ PNIPAM đến nhiệt độ LCST...............
Bảng 3.8. Ảnh hưởng của hàm lượng chất tạo lưới đến tính chất của
hydrogel NIPAM..............................................................................................
Bảng 3.9. Ảnh hưởng của hàm lượng MBA đến độ bền cơ lý của
hydrogel............................................................................................................
Bảng 3.10. Thành phần của NIPAM và AM trong hỗn hợp đầu vào và
trong copolyme................................................................................................

Bảng 3.11. Các hệ số trong phương trình Kelen-Tudos...............................
Bảng 3.12. Nhiệt độ LCST của các dung dịch copolyme (NIPAM-AM)....
Bảng 3.13. Ảnh hưởng của hàm lượng AM đến độ bền cơ lý của
hydrogel............................................................................................................

iii


Bảng 3.14. Thành phần của NIPAM và HEMA trong hỗn hợp đầu vào
và trong copolyme...........................................................................................
Bảng 3.15. Các hệ số trong phương trình Kelen-Tudos..............................
Bảng 3.16. Ảnh hưởng của tỷ lệ mol HEMA đến nhiệt độ LCST
copolyme (NIPAM-HEMA)............................................................................
Bảng 3.17. Ảnh hưởng của hàm lượng HEMA đến độ bền cơ lý của các
mẫu hydrogel...................................................................................................
Bảng 3.18. Thành phần của NIPAM và MA trong hỗn hợp đầu vào và
trong copolyme................................................................................................
Bảng 3.19. Các hệ số trong phương trình Kelen-Tudos...............................
Bảng 3.20. Ảnh hưởng của tỷ lệ mol MA đến LCST trong môi trường có
pH khác nhau...................................................................................................
Bảng 3.21. Ảnh hưởng của hàm lượng MA đến độ bền cơ lý của các mẫu
hydrogel..........................................................................................................103
Bảng 3.22. Ảnh hưởng của hàm lượng MA đến nhiệt độ LCST của
terpolyme (NIPAM-HEMA-MA).................................................................107
Bảng 3.23. Ảnh hưởng của hàm lượng MA đến tính chất cơ lý của
terpolyme (NIPAM-HEMA-MA).................................................................111

iv

DANH MỤC CÁC HÌNH TRONG LUẬN ÁN
Hình 1.1. Khả năng trương nở của hydrogel ứng đáp lại thay đổi của
môi trường.........................................................................................................
Hình 1.2. Lực trương trong hydrogel..............................................................
Hình 1.3. Liên kết hydro của nước với PolyNIPAM....................................
Hình 1.4. Giản đồ pha của hệ polyme có điểm LCST hoặc UCST.............
Hình 1.5. Cấu tạo của monome để tổng hợp polyme nhạy nhiệt................
Hình 1.6. Tính chất tách pha phụ thuộc cân bằng giữa các nhóm kị
nước và ưa nước..............................................................................................
Hình 1.7. Hình dạng khác nhau của giản đồ nhiệt đối với các polyme
LCST................................................................................................................
Hình 1.8. Mạch chính của hydrogel nhạy nhiệt............................................
Hình 1.9. Cơ chế nhả thuốc của hydrogel nhạy nhiệt..................................
Hình 1.10. Sơ đồ giải thích quá trình dẫn thuốc tới ruột kết sử dụng các
hydrogel nhạy pH và có khả năng phân hủy sinh học.................................
Hình 1.11. Sơ đồ quá trình tổng hợp hydrogel.............................................
Hình 3.1. Phổ hồng ngoại của NIPAM(a) và PNIPAM (b)..........................
Hình 3.2. Quá trình trương của hydrogel NIPAM có nồng độ chất tạo
lưới khác nhau ở 20oC....................................................................................
Hình 3.3. Quá trình nhả trương của hydrogel NIPAM có nồng độ chất
tạo lưới khác nhau ở 50oC..............................................................................
Hình 3.4. Ảnh hưởng của nồng độ dung dịch NaCl đến mức độ trương
...........................................................................................................................
Hình 3.5. Tính thuận nghịch nhiệt của hydrogel theo thời gian khi thay
đổi đột ngột nhiệt độ ở 20oC và 50oC...........................................................
Hình 3.6. Ảnh SEM bề mặt mẫu hydrogel được tổng hợp ở 20oC.............
Hình 3.7. Ảnh SEM bề mặt hydrogel ở 20oC và 37oC................................

v

Hình 3.8. Ảnh SEM mặt cắt ngang của mẫu hydrogel được tổng hợp ở
20oC, hàm lượng MBA chiếm 1,2%..............................................................
Hình 3.9. Đường biểu diễn sự phụ thuộc η theo ξ của hệ NIPAM-AM......
Hình 3.10. Phổ IR của copolyme (NIPAM/AM = 90/10)..............................
Hình 3.11. Giản đồ DSC của PNIPAM, PAM và copolyme
(NIPAM/AM=90/10)........................................................................................
Hình 3.12. Ảnh hưởng của tỷ lệ AM đến đặc tính trương của hydrogel
(NIPAM-AM) trong nước cất tại các nhiệt độ khác nhau...........................
Hình 3.13. Quá trình trương của hydrogel (NIPAM-co-AM) trong nước
cất với hàm lượng AM khác nhau tại 20oC..................................................
Hình 3.14. Quá trình nhả trương của hydrogel (NIPAM-co-AM) trong
nước cất với hàm lượng AM khác nhau tại 50oC.........................................
Hình 3.15. Ảnh hưởng của hàm lượng AM đến mức độ trương của
hydrogel trong nước cất có pH khác nhau....................................................
Hình 3.16. Mức độ trương của copolyme (NIPAM-AM).............................
Hình 3.17. Ảnh SEM bề mặt của các mẫu hydrogel với tỷ lệ mol
NIPAM/AM khác nhau...................................................................................
Hình 3.18. Đường biểu diễn sự phụ thuộc η theo ξ của hệ NIPAM-coHEMA..............................................................................................................
Hình 3.19. Phổ IR của copolyme (NIPAM/HEMA = 90/10)........................
Hình 3.20. Giản đồ DSC của P(NIPAM-co-HEMA)- (a), PNIPAM - (b)
và PHEMA - (c)...............................................................................................
Hình 3.21. Quá trình trương của copolyme (NIPAM-HEMA) ở 20oC......
Hình 3.22. Quá trình nhả trương của copolyme (NIPAM-HEMA) ở
50oC..................................................................................................................
Hình 3.23. Mức độ trương của copolyme (NIPAM-HEMA) theo thời
gian khi thay đổi đột ngột nhiệt độ ở 20oC và 50oC (tỷ lệ mol
NIPAM/HEMA 90/10).....................................................................................

vi

Hình 3.24. Ảnh SEM bề mặt cắt ngang của hydrogel: A- hydrogel
NIPAM, B- hydrogel (NIPAM-co-HEMA): 90/10........................................
Hình 3.25. Đường biểu diễn sự phụ thuộc η theo ξ của hệ NIPAM-coMA....................................................................................................................
Hình 3.26. Phổ IR của copolyme (NIPAM-MA) với tỷ lệ NIPAM/MA =
95/5....................................................................................................................
Hình 3.27 . Quá trình trương của hydrogel (NIPAM-co-MA) với các tỷ
lệ MA khác nhau trong nước cất tại 20oC..................................................100
Hình 3.28. Quá trình nhả trương của hydrogel (NIPAM-co-MA) với các
tỷ lệ MA khác nhau trong nước cất tại 20oC..............................................100
Hình 3.29. Ảnh hưởng của pH môi trường đến mức độ trương của
hydrogel có hàm lượng MA thay đổi tại 20oC............................................101
Hình 3.30. Tính thuận nghịch nhiệt của hydrogel (NIPAM-co-MA) với
tỷ lệ NIPAM/MA=95/5..................................................................................102
Hình 3.31. Ảnh SEM bề mặt cắt ngang của hydrogel P(NIPAM) (a) và
hydrogel (NIPAM-co-MA) (b) với tỷ lệ NIPAM/MA = 95/5......................103
Hình 3.32. Phổ hồng ngoại của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA)............105
Hinh 3.33. Giản đồ DSC của Terpolyme (NIPAM-HEMA-MA)...............106
Hình 3.34. Quá trình trương của hydrogel (NIPAM-co-HEMA-co-MA)
trong nước cất tại 20oC.................................................................................107
Hình 3.35. Quá trình nhả trương của hydrogel (NIPAM-co-HEMA-coMA) trong nước cất tại 50oC........................................................................108
Hình 3.36. Ảnh hưởng của nhiệt độ và pH đến khả năng trương của
terpolyme (NIPAM-HEMA-MA).................................................................109
Hình 3.37. Tính thuận nghịch nhiệt của terpolyme (NIPAM-HEMAMA) trong nước cất tại pH = 7.....................................................................109
Hình 3.38. Tính thuận nghịch pH của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA)
tại pH=4 và pH=7 , nhiệt độ 20oC................................................................110

vii

Hình 3.39. Ảnh SEM mặt cắt ngang của hydrogel(NIPAM-co-HEMA)
và terpolyme (NIPAM-HEMA-MA)............................................................111
Hình 3.40. Đường chuẩn độ hấp thụ quang-nồng độ paracetamol...........114
Hình 3.41. Hàm lượng paracetamol được hydrogel nhả theo thời gian ở
37oC................................................................................................................114
Hình 3.42. Hàm lượng paracetamol được hydrogel nhả ra theo thời gian
ở 40oC.............................................................................................................115
Hình 3.43. Hàm lượng paracetamol được hydrogel nhả ra theo thời gian
tại 37oC, pH=4...............................................................................................115
Hình 3.44. Hàm lượng paracetamol được hydrogel nhả ra theo thời gian
tại 40oC, pH=4...............................................................................................116
Hình 3.45. Kết quả phân tích kích ứng da mẫu hydrogel..........................117

viii


MỞ ĐẦU
Polyme chức năng hay polyme "thông minh" là một hướng quan trọng
trong ngành vật liệu cao phân tử thời gian gần đây. Các loại vật liệu polyme đặc
biệt này thu hút được mối quan tâm nghiên cứu của nhiều nhà khoa học bởi
chúng có khả năng ứng đáp với các kích thích bên ngoài như pH, nhiệt độ, lực
ion, điện và từ trường, các kích thích hoá học và sinh học … Các vật liệu
polyme nhóm này còn thể hiện khả năng ứng đáp đồng thời với nhiều kích thích
từ môi trường ngoài. Ngày càng có nhiều ứng dụng của vật liệu polyme thông
minh trong các lĩnh vực như cảm biến sinh học, vận chuyển thuốc, chuyển gen
và công nghệ tế bào.
Cơ chế của polyme thông minh được giải thích một cách đơn giản là sự
thay đổi cấu dạng của các mạch trong polyme theo những thay đổi của môi
trường ngoài gây ra những tính chất thú vị có giá trị ứng dụng trong thực tế. Một

trong những ứng dụng có giá trị nhất của các polyme thông minh hiện nay là sử
dụng trong ngành công nghiệp dược phẩm như một tác nhân duy trì hoạt tính đối
với các loại thuốc điều trị là những phân tử sinh học như polypeptit, protein hay
enzim. Các polypeptit, protein hay enzim chỉ có thể được cơ thể tiếp nhận theo
những cách hạn chế bởi chúng có thể bị phân huỷ hay mất tác dụng khi đi qua
những môi trường bất lợi trong cơ thể dẫn đến giảm hiệu quả chữa bệnh. Việc
phát triển các chất mang thuốc có khả năng kết nang, cố định thuốc, giải phóng
thuốc theo ứng đáp môi trường … cho phép thuốc được vận chuyển đến đúng vị
trí trong cơ thể một cách an toàn, đúng thời điểm cần thiết và đúng liều quy định
mà trước đây chưa thể thực hiện được [1,2].
Một nhóm sản phẩm điển hình của các polyme thông minh đã và đang
được nghiên cứu, ứng dụng mạnh mẽ thời gian gần đây là các hydrogel.
Hydrogel là polyme với cấu trúc mạng lưới 3 chiều có khả năng hấp thu một
lượng nước cũng như chất lỏng sinh học lớn gấp nhiều lần khối lượng của chính
nó và trương trong các môi trường này mà vẫn duy trì được cấu trúc ban đầu.
Hydrogel cũng có khả năng ứng đáp với nhiều kích thích vật lý, hoá học khác
nhau, đặc biệt là khả năng ứng đáp theo nhiệt độ môi trường, nên nó trở thành
vật liệu tiềm năng để phát triển các chất mang trong công nghệ tế bào, các hệ
1


vận chuyển thuốc tự điều chỉnh, các thiết bị cấy ghép trong đó đứng ở vị trí hàng
đầu trong nghiên cứu là các hệ vận chuyển thuốc trên cơ sở hydrogel. Xuất phát
từ tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước, chúng tôi lựa chọn đề tài luận án
"Tổng hợp vật liệu polyme dạng hydrogel nhạy nhiệt" với mục tiêu nghiên
cứu cơ sở lý thuyết quá trình tổng hợp một số hydrogel nhạy nhiệt (biến đổi
nhiệt) có khả năng tương hợp sinh học, mang và nhả thuốc để sử dụng trong y
học.
Những nội dung nghiên cứu chủ yếu của luận án bao gồm:
-Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel nhạy nhiệt PNIPAM

+ Nghiên cứu quá trình trùng hợp NIPAM
+ Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel NIPAM
- Tổng hợp một số hydrogel nhạy nhiệt trên cơ sở biến tính NIPAM
+ Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-co-AM)
+ Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-co-HEMA)
+ Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-co-MA)
+ Tổng hợp và nghiên cứu tính chất nhạy nhiệt, nhạy pH và khả năng nhả
thuốc của hydrogel (NIPAM-co-HEMA-co-AM)

2


I. TỔNG QUAN
1.1. Giới thiệu về hydrogel
1.1.1. Định nghĩa hydrogel
Hydrogel được định nghĩa là các polyme ưa nước có cấu trúc không gian
ba chiều, có khả năng trương trong nước mà không tan. Trên quan điểm về tính
chất lưu biến, hydrogel được định nghĩa là polyme khâu mạch có tính chất nhớt
đàn hồi hoặc đàn hồi thuần túy. Khả năng trương của hydrogel rất lớn, chúng có
thể hấp thụ lượng nước lớn gấp hàng nghìn lần khối lượng khô của chúng [3,4].
Tính chất hấp thụ nước của hydrogel khiến chúng trở nên có ích trong những
ứng dụng như làm kính áp tròng [5], vận chuyển thuốc [4], tách protein [6],
công nghệ tế bào [7-19] và xúc tác [10,11].
1.1.2. Phân loại hydrogel
Quá trình khâu mạch đặc biệt quan trọng để duy trì cấu trúc mạng lưới
của hydrogel, ngăn cản quá trình hòa tan các mạch ưa nước. Dựa trên các kiểu
khâu mạch thì có 2 cách phân loại hydrogel [12].
* Hydrogel khâu mạch vật lý: Quá trình khâu mạch trong loại hydrogel
này là do lực hấp dẫn phi hóa trị giữa các mạch polyme. Những lực này thường
là tương tác ion hoặc kỵ nước.

Alginat là polyme tạo hydrogel khi có mặt ion canxi, là 1 polysaccarit
được cấu tạo bởi axit mannuronic và axit gluconic có thể tạo lưới bằng các ion
canxi hóa trị 2. Cấu trúc hydrogel có thể hòa tan nhờ sử dụng tác nhân tạo phức
chelat liên kết với các ion. Bởi vậy hydrogel alginat được sử dụng để kết nang
protein cũng như làm nền tế bào. Một ví dụ khác của quá trình hấp phụ bởi ion
là dextran, không có vùng tích điện nhưng nó lại tạo ra hydrogel khi có mặt ion
kali. Nguyên nhân của quá trình khâu mạch là ở chỗ bán kính ion của ion kali
phù hợp một cách hoàn chỉnh với khung nguyên tử tạo ra bởi 6 nguyên tử oxi
trong tiểu phân glucoza của 3 mạch polyme [12].

3


Poly(axit acrylic) và poly(metacrylic axit) tạo liên kết hydro với
poly(etylenglicol) dẫn tới hình thành hydrogel. Liên kết hydro được tạo thành
giữa nguyên tử O của poly(etylenglicol) và nhóm cacboxylic của polyaxit. Liên
kết hydro chỉ được tạo thành khi nhóm axit được proton hóa, bởi vậy sự hình
thành hydrogel phụ thuộc pH [13]. Các oligonucleotit cũng được sử dụng để tạo
hydrogel. Nagahara và cộng sự đã ghép poly(N,N’-dimetylacrylamit-co-Nacryloylsuccinimit) với 1 sợi DNA đơn [14]. Khi có mặt DNA ghép đôi này
hydrogel được tạo thành. Gel được tạo thành ở nhiệt độ phòng và có thể hòa tan
ở nhiệt độ cao khi DNA bị khử lai tạo.
* Hydrogel khâu mạch hóa học: hydrogel loại này bền hơn so với
hydrogel khâu mạch vật lí bởi liên kết ngang được tạo thành là liên kết cộng hóa
trị [10]. Hydrogel được tạo thành bởi cách khâu mạch này thường có cấu trúc ổn
định trừ khi các yếu tố không bền được đưa vào một cách có chủ ý trong mạng
lưới. Gel khâu mạch hóa học chủ yếu được tạo thành bởi quá trình trùng hợp các
monome có mặt tác nhân khâu mạch. Poly(2-hydroxyetyl metacrylat) là
hydrogel được nghiên cứu rất nhiều. Nó được tổng hợp bởi quá trình trùng hợp
2- hydroxyetyl metacrylat với etylenglicol dimetacrylat. Các tính chất vật lí khác
nhau như khả năng trương của hydrogel được điều chỉnh bởi lượng chất khâu

mạch sử dụng [12].
Hydrogel cũng có thể được tạo thành bởi quá trình khâu mạch bằng các
nhóm chức khác nhau trên mạch chính polyme. Các polyme chứa nhóm
hydroxyl, amin hay hydrazit đều có thể được khâu mạch khi sử dụng
glutarandehit để tạo thành liên kết cộng hóa trị với mỗi nhóm chức đã nêu ở trên
[12,15]. Enzim cũng có thể được sử dụng để tạo hydrogel khâu mạch. Sperinde
và cộng sự đã sử dụng tetrahydroxy poly(etylenglicol) (PEG) được chức hóa với
nhóm glutaminyl. Polyme này tạo hydrogel khi có mặt enzim transglutaminaza
và poly(lysin-co-phenylalanin). Enzim xúc tác cho phản ứng giữa nhóm γ -

4


cacboxyamit của polyme PEG- glutaminyl và nhóm ε- amin của lysin để tạo
thành liên kết amit [16].
* Các cách phân loại khác: Hydrogel cũng có thể được phân loại dựa trên
kích thước của chúng là gel thô (macrogel) và microgel. Macrogel là gel lớn
trong đó kích thước có thể từ mm đến lớn hơn. Trong khi microgel là hydrogel
ổn định dạng keo và kích thước của chúng có thể thay đổi từ nm đến µm [1725].
Hydrogel cũng có thể được phân loại là gel ứng đáp kích thích hoặc gel
không ứng đáp. Gel không ứng đáp các tác động hóa lý chỉ là những vật liệu
polyme trương khi hấp thụ nước. Trong khi đó gel ứng đáp kích thích được coi
là các vật liệu “thông minh” bởi chúng có phản ứng đáp lại những thay đổi đột
ngột trong môi trường. Các hydrogel này có thể có biến đổi đáp ứng với nhiệt
độ, pH [26], lực ion [27,28], ánh sáng [29-31], điện trường và các phân tử sinh
học [32-35]. Tính chất “thông minh” của hydrogel được thừa hưởng từ các
polyme được sử dụng để cấu thành nên các gel này.

Hình 1.1. Khả năng trương nở của hydrogel ứng đáp lại thay đổi của môi
trường

5


Theo thành phần monome trong phương pháp điều chế, hydrogel có thể
được phân loại thành: hydrogel trùng hợp từ duy nhất một loại monome,
hydrogel đồng trùng hợp được tổng hợp từ hai loại monome trở lên [26,31].
Theo cấu trúc người ta phân loại thành: Hydrogel vô định hình là
hydrogel có mạch được sắp xếp một cách ngẫu nhiên. Hydrogel nửa kết tinh là
hydrogel có những vùng tập trung các phân tử lớn có cấu trúc. Hydrogel có các
liên kết hydro [4].
1.1.3. Tính chất của hydrogel
Hydrogel là nền polyme trương nước với xu hướng hấp thụ nước khi đặt
trong môi trường nước. Khả năng trương này dưới những điều kiện sinh học
khiến hydrogel trở thành vật liệu lí tưởng sử dụng trong vận chuyển thuốc, cố
định protein, peptit cũng như các hợp chất sinh học khác. Do có hàm lượng
nước cao nên các gel này giống tế bào sống tự nhiên hơn bất kì vật liệu sinh học
tổng hợp nào khác [36]. Các mạng lưới này có cấu trúc 3 chiều được khâu mạch
vật lí (rối, tinh thể) hoặc hóa học (điểm nút, mối nối). Cấu trúc khâu mạch
không tan cho phép cố định các tác nhân hoạt động hay các phân tử sinh học
một cách hiệu quả và cho phép giải phóng chúng theo một cách riêng. Bởi vậy
khả năng tương hợp sinh học của hydrogel và các cấu trúc khâu mạch dẫn đến
nhiều ứng dụng khác nhau.
* Tính chất cơ lí
Đối với những ứng dụng không phân hủy sinh học, điều quan trọng là
chất mang nền gel phải duy trì được tính bền vững cơ học và vật lí, bởi vậy độ
bền cơ học của gel là chỉ tiêu quan trọng khi thiết kế một hệ điều trị. Ví dụ thuốc
và các phân tử sinh học khác phải được bảo vệ khỏi những môi trường có hại
trong cơ thể, như môi trường pH quá cao hoặc quá thấp, trước khi nó được giải
phóng ở vị trí cần thiết. Để thực hiện được điều này, gel mang thuốc phải có khả

năng duy trì được độ bền vật lí cũng như độ bền cơ học để chứng tỏ rằng nó là
một vật liệu sinh học hiệu quả. Độ bền của vật liệu có thể tăng cường nhờ bổ

6


sung các tác nhân tạo lưới, comonome cũng như tăng mức độ khâu mạch. Tuy
nhiên, cần xác định một mức độ khâu mạch tối ưu, do mức độ khâu mạch quá
cao thì sẽ dẫn đến tính dòn hoặc ít đàn hồi. Tính đàn hồi của gel cũng rất quan
trọng để tạo ra độ mềm dẻo của các mạch tạo lưới, thuận lợi cho quá trình di
chuyển của các tác nhân có hoạt tính sinh học. Bởi vậy, việc cân bằng giữa độ
vững chắc hệ gel và độ mềm dẻo là cần thiết để sử dụng các vật liệu này một
cách phù hợp [37].
* Tính chất tương hợp sinh học
Một đặc điểm quan trọng của vật liệu tổng hợp như hydrogel là khả năng
thiết kế tạo ra các tương hợp sinh học và không độc để trở thành một polyme y
sinh khả dụng. Hầu hết các polyme được sử dụng cho ứng dụng y sinh đều phải
trải qua những thử nghiệm về độc tế bào và độc tính in vivo. Hầu hết những vấn
đề về độc tính đi kèm với hydrogel là do các monome chưa phản ứng, các
oligome và chất khơi mào giải phóng ra trong quá trình ứng dụng. Bởi vậy việc
đánh giá khả năng gây độc của tất cả các loại vật liệu sử dụng để tạo gel là một
phần không thể thiếu nhằm xác định tính phù hợp của gel cho những ứng dụng
sinh học. Nhằm làm giảm nguy cơ gây độc thì việc sử dụng các chất khơi mào
cũng được loại bỏ nhờ sử dụng bức xạ γ như một kỹ thuật trùng hợp. Ngoài ra
động học của quá trình trùng hợp cũng được nghiên cứu để đạt được tốc độ
chuyển hóa cao, tránh được monome chưa phản ứng và các sản phẩm phụ [38].
* Tính chất trương và nhả trương
Khả năng trương của một hydrogel có thể được xác định là khoảng không
gian bên trong mạng hydrogel có sẵn để chứa nước. Tuy nhiên, nền tảng cơ bản
để xác định hydrogel trương bắt đầu với các lực tương tác polyme-nước. Về cơ

bản, polyme càng có cấu trúc ưa nước, tương tác polyme-nước càng mạnh.
Hydrogel với nhiều nhóm chức ưa nước trương lên trong nước như là một kết
quả điển hình của lực tương tác polyme-nước. Nếu cấu trúc hydrogel chứa các
nhóm ion, sự thẩm thấu hình thành bởi các lực kháng ion do sự khác biệt về

7


nồng độ ion trong gel và dung dịch bên ngoài. Sự khác nhau về nồng độ ion
càng lớn, áp suất thẩm thấu càng cao. Nguồn của các ion trong hydrogel là sự
ion hóa đồng thời của các nhóm ion gắn trên mạch chính; theo đó, nếu các chuỗi
trục polyme chính mang điện tích âm hoặc điện tích dương thì các hydrogel
được gọi tương ứng là các hydrogel anion hoặc cation. Các điện tích ion trong
trục polyme chính đẩy nhau khi ở trong dung dịch nước sẽ tạo ra không gian
đáng kể cho sự hấp thụ nước [39].
Về tổng thể, ba lực: tương tác polyme-nước, tĩnh điện và thẩm thấu có tác
động làm mở rộng mạng hydrogel. Hydrogel trương, theo định nghĩa, là khả
năng hòa tan hạn chế. Nhìn theo cách khác, độ hòa tan không giới hạn của một
hydrogel được ngăn ngừa bằng các lực đàn hồi, có nguồn gốc từ các mạng liên
kết chéo. Sự cân bằng của hai lực khác nhau này xác định độ cân bằng trương
của hydrogel, như thể hiện trong hình 1.2.

Hình 1.2. Lực trương trong hydrogel
1.1.4. Cấu trúc mạng lưới
Có rất nhiều mô hình lý thuyết khác nhau được sử dụng để xác định mật
độ tạo lưới của hydrogel, trong đó được sử dụng nhiều nhất là lý thuyết quá trình
trương cân bằng [40]. Đây là mô hình phổ biến nhất được sử dụng để tính toán
8

khối lượng phân tử trung bình số giữa các mắt lưới, nó cũng còn được gọi là mô
hình Gaussian (Flory-Rehner). Mô hình dựa trên 2 giả thiết:
- Các mạch polyme tạo lưới được đặc trưng bởi phân bố Gaussian.
- Các mắt lưới trung bình là 4 chức
Nếu như một polyme không khâu mạch tan trong một dung môi nào đó
thì cũng polyme đó khi được khâu mạch sẽ trương khi tiếp xúc với dung môi đó.
Khi chất nền trương lên bởi chất lỏng thì các mạch giữa các mắt lưới sẽ trở nên
mở rộng sao cho lực đối lập với lực co đàn hồi của mạch phát triển. Trong quá
trình trương của nền polyme, lực tăng trong khi lực nhiệt động của quá trình pha
loãng giảm. Lý thuyết này cho rằng các lực trên sẽ đạt cân bằng như lực nhiệt
động của quá trình trộn lẫn cũng như lực co của mạch polyme.
ΔGtotal = ΔGelastic + ΔGmixing
(1)
Ở đây ∆Gelastic là sự đóng góp của lực đàn hồi phát triển bên trong gel và
∆Gmix là kết quả của quá trình trộn lẫn tự phát của các phân tử chất lỏng trong
mạch polyme và là thước đo khả năng tương hợp của polyme với các phân tử
chất lỏng xung quanh.
ΔGmixing = kT[n1lnυ1 + n2lnυ2 + χn1υ2]
trong đó:
n1: số mol tác nhân gây trương

(2)

n2: số mol polyme
υ1: phần thể tích của tác nhân gây trương
υ2: phần thể tích của polyme
k: hằng số Boltzmann
χ: thông số tương tác polyme- dung môi Flory
Đối với một hệ liên kết ngang không chứa các mạch polyme chưa khâu
(n2 = 0) thì

ΔGmix = kT[n1lnυ1 + χn1υ2]
(3)
Quá trình biến dạng xảy ra mà không làm thay đổi đáng kể nội năng, bởi
vậy nội năng và năng lượng tự do đàn hồi được định nghĩa là:
ΔGel = -TΔSel

9

(4)