Phân tích tình hình sử dụng và đánh giá độc tính thận của colistin điều trị viêm phổi bệnh viện tại khoa hồi sức tích cực bệnh viện e hà nội

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐỖ THỊ HUÊ

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VÀ ĐÁNH GIÁ
ĐỘC TÍNH THẬN CỦA COLISTIN ĐIỀU TRỊ
VIÊM PHỔI BỆNH VIỆN TẠI KHOA HỒI SỨC
TÍCH CỰC BỆNH VIỆN E HÀ NỘI

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI - 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐỖ THỊ HUÊ

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VÀ ĐÁNH GIÁ
ĐỘC TÍNH THẬN CỦA COLISTIN ĐIỀU TRỊ
VIÊM PHỔI BỆNH VIỆN TẠI KHOA HỒI SỨC
TÍCH CỰC BỆNH VIỆN E HÀ NỘI
CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ- DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: 8720205
Người hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. Vũ Đức Định
2. TS. Phan Quỳnh Lan

HÀ NỘI - 2018


LỜI CẢM ƠN
Trước hết, tôi muốn gửi lời cảm ơn chân thành đến PGS.TS.Vũ Đức
Định -Trưởng khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện E, là người thầy trực tiếp hướng
dẫn tôi, định hướng và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình nghiên cứu tại Bệnh viện.
Tôi xin chân thành cảm ơn TS.Phan Quỳnh Lan - Giám đốc Dược Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec, cô đã luôn tận tình hướng dẫn, giúp tôi
hoàn thành luận văn.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban lãnh đạo bệnh viện, TS.Trần Quốc Khánh
- Trưởng phòng Kế hoạch tổng hợp, ThS.Phạm Thị Vân - Trưởng khoa Vi sinh
,đã tạo điều kiện cho tôi được thực hiện nghiên cứu tại Bệnh viện.
Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể khoa Hồi sức tích cực, phòng Kế
hoạch tổng hợp và khoa Vi sinh - Bệnh viện E đã ủng hộ và tạo điều kiện thuận
lợi giúp đỡ tôi hoàn thành nghiên cứu.
Tôi xin trân trọng cảm ơn GS.TS.Võ Xuân Minh, Ban lãnh đạo Khoa
Dược - Đại học Thành Tây và công ty cổ phần Yersin Việt Nam đã tạo điều kiện
giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập và nghiên cứu.
Cuối cùng, tôi xin dành lời cảm ơn tới những người thân trong gia đình
và bạn bè đã luôn bên tôi, giúp tôi vượt qua những khó khăn trong thời gian qua.
Em xin chân thành cảm ơn!
Hà nội, ngày

tháng

Học viên

Đỗ Thị Huê

năm 2018


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ...................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .............................................................................. 3
1.1. Đặc điểm viêm phổi bệnh viện ................................................................... 3
1.1.1. Khái niệm viêm phổi bệnh viện ................................................................. 3
1.1.2. Triệu chứng ................................................................................................. 3
1.1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán .................................................................................. 4
1.1.4. Đặc điểm vi khuẩn gây bệnh viêm phổi bệnh viện ................................... 5
1.2. Colistin trong điều trị viêm phổi bệnh viện .............................................. 8
1.2.1. Cấu trúc của colistin và cơ chế tác dụng ................................................... 8
1.2.2. Phổ tác dụng và cơ chế đề kháng ............................................................. 10
1.2.3. Đặc điểm dược động học và dược lực học .............................................. 11
1.2.4. Tác dụng không mong muốn của colistin ................................................ 13
1.2.5. Colistin trong điều trị viêm phổi bệnh viện ............................................. 14
1.3. Một số nghiên cứu độc tính của colistin trên lâm sàng ......................... 16
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU............ 22
2.1. Đối tượng nghiên cứu:............................................................................... 22
2.2. Phương pháp nghiên cứu .......................................................................... 22
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: ................................................................................. 22
2.2.2. Nội dung và chỉ tiêu nghiên cứu .............................................................. 22
2.2.3. Phương pháp thu thập dữ liệu .................................................................. 26
2.3. Phương pháp xử lí số liệu ......................................................................... 26
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ....................................................... 27

3.1. Phân tích tình hình sử dụng colistin điều trị viêm phổi bệnh viện tai
khoa HSTC ........................................................................................................ 27
3.1.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ............................................ 27
3.1.2. Đặc điểm vi sinh của mẫu nghiên cứu ..................................................... 29


3.1.3. Đặc điểm chỉ định, chế độ liều dùng colistin .......................................... 32
3.1.4. Đặc điểm đường dùng colistin ................................................................. 34
3.1.5. Đặc điểm các kháng sinh phối hợp .......................................................... 34
3.2. Đánh giá độc tính thận và các yếu tố nguy cơ liên quan đến độc tính
thận của colistin điều trị viêm phổi bệnh viện tại khoa HSTC: .................. 35
3.2.1. Tỷ lệ phát sinh và đặc điểm độc tính thận của colistin: .......................... 35
3.2.2. Các yếu tố nguy cơ liên quan đến độc tính thận của colistin điều trị viêm
phổi bệnh viện ..................................................................................................... 36
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ................................................................................ 42
4.1. Phân tích tình hình sử dụng colistin điều trị viêm phổi bệnh viện tại
khoa HSTC ........................................................................................................ 44
4.2. Đánh giá độc tính thận và các yếu tố nguy cơ liên quan đến độc tính
thận của colistin điều trị viêm phổi bệnh viện tại khoa HSTC ................... 47
4.2.1. Tỷ lệ phát sinh và đặc điểm độc tính thận của colistin ........................... 47
4.2.2. Các yếu tố nguy cơ liên quan độc tính thận của colistin điều trị viêm
phổi bệnh viện ..................................................................................................... 48
4.3. Một số hạn chế của nghiên cứu ................................................................ 50
KẾT LUẬN ........................................................................................................ 52
KIẾN NGHỊ ....................................................................................................... 53
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

ADQI

Acute dialysis quality initiative – nhóm nghiên cứu chất
lượng lọc máu cấp

AKIN

Acute kidney injury network- hệ thống tổn thương thận cấp
tính

APACHE II

Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II – Điểm
đánh giá sức khỏe mạn tính và sinh lý cấp tính

BN

Bệnh nhân

CBA

Colistin base active – Colistin base hoạt tính

CI 95%

Confident interval - Khoảng tin cậy 95%

CMS

Colistimethate sodium – Natri colistimethate

COPD

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

ĐT

Độc tính

EMA

European Medicines Agency - Cơ quan quản lý thuốc châu
Âu

FDA

Food Drug Administration - Cục Quản lý Thuốc Thực
phẩm Mỹ

ICU

Intensive care unit- Đơn vị chăm sóc tích cực

GFR

Glomerular filtration rate - Tốc độ lọc cầu thận

HSBA

Hồ sơ bệnh án

HSTC

Hồi sức tích cực


LPS

Lipopolysaccharid

MIC

Minimum inhibitory concentration – Nồng độ ức chế tối
thiểu

MKQ

Mở khí quản

MUI

Triệu đơn vị quốc tế

MMN

Mạch máu não

NKQ

Nội khí quản

NSAIDs

Thuốc chống viêm không steroid

PAE

Post antibiotic effect – Tác dụng hậu kháng sinh

RIFLE

Risk – Injury - Failure - Loss - Endstage renal diseases
Nguy cơ – Tổn thương – Suy – Mất – Bệnh thận giai đoạn
cuối

SCr

Serum creatinine - Creatinin huyết thanh

ƯCMC

Ức chế men chuyển angiotensin II

VPBV

Viêm phổi bệnh viện

VPTM

Viêm phổi liên quan đến thở máy

YTNC

Yếu tố nguy cơ


DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1. Tỷ lệ kháng thuốc của A. baumannii tại bệnh viện Chợ Rẫy ............... 6
Bảng 1.2. Điểm gãy nhạy cảm của colistin trên một số chủng vi khuẩn ............ 12
Bảng 1.3. Chế độ liều hàng ngày của colistin theo EMA và FDA ..................... 13
Bảng 1.4. Trình bày tóm tắt kết quả của một số nghiên cứu độc tính thận của
colistin ................................................................................................................. 19
Bảng 2.1. Tiêu chí phân loại mức độ độc tính thận theo RIFLE ....................... 24
Bảng 3.1. Đặc điểm chung bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ............................ 27
Bảng 3.2. Phân bố các bệnh lý nền trên bệnh nhân ............................................ 28
Bảng 3.3. Phân bố các can thiệp trên bệnh nhân................................................. 29
Bảng 3.4. Mẫu bệnh phẩm được nuôi cấy .............................................................. 29
Bảng 3.5. Đặc điểm vi sinh của mẫu nghiên cứu.................................................... 29
Bảng 3.6. Chỉ định dùng colistin trong liệu trình điều trị ................................... 32
Bảng 3.7. Các kháng sinh được chỉ định trước khi dùng colistin ....................... 33
Bảng 3.8. Thời gian dùng và liều dùng của colistin trong điều trị ..................... 34
Bảng 3.9. Liều colistin duy trì hàng ngày tại khoa ............................................. 34
Bảng 3.10. Các phác đồ của colistin được sử dụng ............................................ 35
Bảng 3.11. Đặc điểm độc tính thận của nhóm bệnh nhân nghiên cứu ................ 35
Bảng 3.12. So sánh đặc điểm giữa 2 nhóm bệnh nhân xuất hiện và không
xuất hiện độc tính ................................................................................................ 37
Bảng 3.13. So sánh các đặc điểm dùng colistin giữa 2 nhóm bệnh nhân xuất
hiện và không xuất hiện độc tính ........................................................................ 38

Bảng 3.14. So sánh đặc điểm các thuốc dùng kèm giữa 2 nhóm bệnh nhân
xuất hiện và không xuất hiện độc tính ................................................................ 39
Bảng 3.15. Kết quả phân tích đơn biến, đa biến các YTNC liên quan độc tính
thận của colistin ................................................................................................... 40


DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình
Hình 1.1

Tên hình vẽ
Cấu trúc hóa học của colistin và
colistimethate

Hình 1.2

Con đường thải trừ CMS và colistin

Hình 3.1

Mức độ nhạy cảm với kháng sinh của
Acinetobacter baumannii

Hình 3.2

Mức độ nhạy cảm với kháng sinh của
Pseudomonas aeruginosa

Hình 3.3

Mức độ nhạy cảm với kháng sinh của
Klebsiella pneumoniace

Trang
9
11
30

31

32


ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm phổi bệnh viện là một trong những nhiễm trùng bệnh viện
thường gặp nhất ở khoa Hồi sức tích cực. Hiện nay viêm phổi bệnh viện
ngày càng trở thành mối quan ngại lớn của ngành y do các vi khuẩn kháng
thuốc ngày càng tăng gây ra khó khăn trong điều trị kháng sinh ban đầu, làm
tăng tỷ lệ tử vong và kéo dài thời gian nằm viện và chi phí điều trị. Ở Mỹ
cũng như các nước đang phát triển, cứ 1000 ca nhập viện có 5-10 ca mắc
viêm phổi bệnh viện [15].
Viêm phổi bệnh viện thường do các chủng vi khuẩn gram âm:
Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae, vi
khuẩn đường ruột và vi khuẩn đa kháng thuốc gây ra [15]. Trước sự gia tăng của
các vi khuẩn Gram âm kháng thuốc như hiện nay, các kháng sinh nhóm βlactam, aminoglycosid hoặc quinolon không còn hiệu quả với các chủng Gram
âm thì polymyxin đặc biệt là colistin được coi như liệu pháp cứu cánh cho những
trường hợp nhiễm khuẩn nặng [54].
Colistin là một kháng sinh có tác dụng hiệu quả trên các chủng Gram

âm:

Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter

baumannii, Klebsiella

pneumoniace [54]. Tuy nhiên độc tính thận và thần kinh là những yếu tố
khiến nhiều thầy thuốc đắn đo, lưu tâm khi sử dụng. Tần xuất xuất hiện độc
tính thận được chỉ ra trong các nghiên cứu rất khác nhau. Việc xác định chế
độ liều an toàn và hiệu quả hiện nay đang là những thách thức đối với các
bác sĩ lâm sàng. Bên cạnh đó nhóm đối tượng bệnh nhân viêm phổi bệnh
viện tại các khoa Hồi sức tích cực có đặc điểm là thở máy, suy đa cơ quan,
giảm oxi máu, nhiều nguy cơ ảnh hưởng đến chức năng thận, dẫn đến tăng
độc tính của colistin. Tại khoa HSTC Bệnh viện E, colistin được đưa vào sử
dụng từ năm 2012, tuy nhiên cho đến nay chưa có nghiên cứu nào về độc

1


tính thận của colistin. Vì vậy nhằm giúp bác sĩ lâm sàng có thêm thông tin
để sử dụng colistin hiệu quả và an toàn trong điều trị cho đối tượng bệnh
nhân này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Phân tích tình hình sử dụng và
đánh giá độc tính thận của colistin điều trị viêm phổi bệnh viện tại khoa
Hồi sức tích cực Bệnh viện E Hà Nội” với mục tiêu:
1. Phân tích tình hình sử dụng colistin điều trị viêm phổi bệnh viện tại
khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện E Hà Nội.
2. Đánh giá độc tính thận của colistin và các yếu tố nguy cơ liên quan đến
độc tính thận của thuốc trên bệnh nhân viêm phổi bệnh viện tại khoa
Hồi sức tích cực, Bệnh viện E Hà Nội.

2


Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. Đặc điểm viêm phổi bệnh viện
1.1.1. Khái niệm viêm phổi bệnh viện
Định nghĩa viêm phổi bệnh viện theo hướng dẫn năm 2016 của Hội
lồng ngực Mỹ và Hội bệnh nhiễm trùng Mỹ, khuyến cáo của Hội hô hấp Hồi sức cấp cứu và chống độc Việt Nam 2017 [5], [16]:
Viêm phổi bệnh viện (VPBV) là viêm phổi xuất hiện sau khi vào viện
48 giờ mà không có biểu hiện hoặc ủ bệnh tại thời điểm vào viện.
1.1.2. Triệu chứng [2], [3], [5]:
a, Lâm sàng:
Viêm phổi bệnh viện: xuất hiện sau 48 giờ nhập viện
- Sốt > 38oC hoặc < 36oC
- Đờm mủ mới xuất hiện, hoặc thay đổi tính chất đờm, hoặc tăng tiết
đờm, hoặc cần tăng số lần hút đờm.
- Ho mới xuất hiện hoặc nhiều lên, hoặc khó thở, hoặc thở nhanh.
- Nghe phổi có ran nổ hoặc ran phế quản.
- Tình trạng trao đổi khí xấu đi, giảm oxy máu (giảm độ bão hòa oxi máu
VD: PaO2 /FiO2 ≤ 240), cần tăng nồng độ oxy khí thở vào, hoặc cần thở máy.
- Bệnh nhân ≥ 70 tuổi có thay đổi ý thức mà không thấy nguyên nhân
nào khác rõ ràng.
b, Xét nghiệm máu: Tăng bạch cầu (≥12 x 109 /L) hoặc giảm bạch cầu ( ≤4 x
109 /L)
c, Chụp X- quang: Tổn thương mới xuất hiện hoặc tổn thương tiến triển trên
phim phổi và không mất đi nhanh. Các dạng tổn thương trên phim phổi có thể
gặp: thâm nhiễm, đông đặc, tạo hang.
d, Xét nghiệm vi khuẩn.

3

1.1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán [5], [16].
Chẩn đoán xác định: chẩn đoán viêm phổi bệnh viện khi sau 48 giờ kể từ khi
nhập viện, xuất hiện các dấu hiệu lâm sàng / xét nghiệm và tổn thương trên
phim phổi theo các tiêu chuẩn sau:
Các dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm:
Ít nhất một trong các dấu hiệu sau:
- Sốt > 38oC hoặc < 36oC loại trừ các nguyên nhân khác.
- Tăng bạch cầu (≥12 x 109 /L) hoặc giảm bạch cầu ( ≤4 x 109 /L)
- Thay đổi ý thức ở bệnh nhân ≥ 70 tuổi loại trừ các nguyên nhân khác.
- Và ít nhất hai trong các dấu hiệu sau:
- Đờm mủ mới xuất hiện, hoặc thay đổi tính chất đờm, hoặc tăng tiết
đờm, hoặc cần tăng số lần hút đờm.
- Ho mới xuất hiện hoặc nhiều lên, hoặc khó thở, hoặc thở nhanh.
- Nghe phổi có ran nổ hoặc ran phế quản.
- Tình trạng trao đổi khí xấu đi, giảm oxy máu (giảm độ bão hòa oxi máu
VD: PaO2 /FiO2 ≤ 240), cần tăng nồng độ oxy khí thở vào, hoặc cần thở máy.
Tổn thương trên phim phổi:
Tổn thương mới xuất hiện hoặc tổn thương tiến triển trên phim phổi và không
mất đi nhanh. Các dạng tổn thương trên phim phổi có thể gặp: thâm nhiễm,
đông đặc, tạo hang.
Chẩn đoán nguyên nhân:
- Dựa vào cấy bán định lượng bệnh phẩm không xâm nhập.
- Các tác nhân gây viêm phổi bệnh viện thường gặp: Pseudomonas
aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae và Acinetobacter
baumannii, Staphylococcus aureus.
Nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng thuốc: điều trị kháng sinh tĩnh mạch
trong vòng 90 ngày trước đó.

4


1.1.4. Đặc điểm vi khuẩn gây bệnh viêm phổi bệnh viện
Các tác nhân gây viêm phổi bệnh viện thường gặp: Pseudomonas
aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae và Acinetobacter
baumannii, Staphylococcus aureus [2], [3], [5].
Theo tạp chí của Hiệp hội y khoa Thái Lan trong viêm phổi bệnh viện
(VPBV) tại Châu Á, có hai khuynh hướng nổi bật: vi khuẩn Acinetobacter
spp gây viêm phổi bệnh viện ngày càng gia tăng tại các nước Châu Á, chủ yếu
tại Malaysia (23%), Thái Lan (28%), Pakistan (58,5%) và Ấn Độ (41,8%
nhiễm trùng bệnh viện). S.aureus kháng methicillin (MRSA) là nguyên nhân
thường gặp nhất tại Hàn Quốc (23,5% VPBV) và Đài Loan (22%) [63].
1.1.2.1. Acinetobacter baumannii
Acinetobacter baumannii là một trong các chủng Acinetobacter spp.
có cấu trúc của một cầu trực khuẩn Gram âm, không lên men, sống ưu thế
trong môi trường nước. Acinetobacter baumannii trong bệnh viện vi khuẩn
có mặt nhiều ở dụng cụ máy thở, các ống thông (caterther, ống nội khí quản,
sonde tiểu…), được coi là nguyên nhân phổ biến gây các bệnh nhiễm khuẩn
quan trọng như viêm phổi thở máy, nhiễm khuẩn tiết niệu, nhiễm khuẩn
huyết, viêm màng não. Hiện nay tỷ lệ Acinetobacter baumannii gây viêm
phổi liên quan thở máy tại các khoa ICU ngày càng tăng [41]. Theo ước tính
có khoảng 8-28% số bệnh nhân thở máy bị viêm phổi và tỷ lệ tử vong từ 2450% và có thể tới 76% trong một số trường hợp tác nhân là các vi khuẩn có
nguy cơ cao [22]. Tại Việt Nam A. baumannii là nguyên nhân hàng đầu
(60%) của VPTM tại các đơn vị ICU [10]. Theo dữ liệu báo cáo từ Mạng lưới
an toàn y tế quốc gia (NHSN), tỷ lệ Acinetobacter baumannii kháng carbapenem
giai đoạn 2009-2010 dao động 37,3-74,2% [69]. Báo cáo của SENTRY 2014 ở
Châu Âu và Mỹ, mức độ nhạy cảm kháng sinh của các chủng A.baumannii
nhìn chung rất thấp (độ nhạy dưới 40%), trừ một số thuốc có độ nhạy còn
cao hơn khoảng trên 50% như tobramycin, amikacin hay imipenem. Các

5


chủng này chỉ còn nhạy cảm cao nhất với colistin (96,1- 99,3%) và mức độ
nhạy cảm của các chủng được phân lập ở ICU là thấp hơn so với các khoa
ngoài ICU [68]. Nhóm nghiên cứu của Nguyễn Phú Lan Hương và cộng sự
năm 2010 tại Bệnh viện Nhiệt Đới Tp.HCM cho thấy hai tác nhân trong nhiễm
trùng hô hấp là Pseudomonas và Acinetobacter spp vẫn còn nhạy cảm cao với
colistin [9]. Nghiên cứu của Cao Xuân Minh tại Bệnh viện Chợ Rẫy cũng cho
thấy vi khuẩn A. baumannii kháng nhiều kháng sinh, riêng với colistin còn nhạy
cảm trên 90%[12].
Bảng 1.1. Tỷ lệ kháng thuốc của A. baumannii tại bệnh viện Chợ Rẫy [12].
Kháng sinh

Kháng (n=143)

Nhạy (n=143)

5 (3,5)

138 (96,5)

84 (58,74)

59 (41,26)

82 (57,34)

61 (42,66)

Cefoperazone/sulbactam n (%)
Imipenem (%)
Meropenem

n (%)

Ceftazidim

n (%)

126 (88,11)

17 (11,89)

Ceftriaxon

n (%)

126 (88,11)

17 (11,89)

Ciproloxacin n (%)

121 (84,62)

22 (13,38)

Levofloxacin n (%)

70 (48,9)

73 (51,1)

Polymyxin B n (%)

2 (1,4)

141 (98,6)

Colistin

2 (1,4)

141 (98,6)

n (%)

1.1.2.2. Pseudomonas aeruginosa
Pseudomonas aeruginosa (trực khuẩn mủ xanh) là vi khuẩn bắt màu
Gram âm, có hình dạng thẳng hoặc hơi cong với một lông duy nhất ở một
đầu, kích thước rộng 0,5 đến 1 µm, chiều dài 1,5-3nm. Vi khuẩn không
sinh nha bào, có tính chất đặc trưng là sắc tố màu xanh và chất có mùi

6


thơm. Trực khuẩn mủ xanh dễ phát triển trong các môi trường nuôi cấy
thông thường như thạch thường, thạch máu, canh thang… Pseudomonas

aeruginosa gây bệnh do tiết nhiều enzyme và độc tố khác nhau, cả nội độc
tố và ngoại độc tố. Vi khuẩn có khả năng kháng nhiều kháng sinh, sự đề
kháng do nhiều cơ chế khác nhau bao gồm: tiết enzym - lactamse, giảm
tính thấm của màng, hoạt động của bơm tống thuốc [24]. Pseudomonas
aeruginosa là căn nguyên phổ biến gây ra các nhiễm khuẩn bệnh viện
(viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn đường tiết niệu), chiếm 8%
trong tổng số nhiễm khuẩn bệnh viện theo báo cáo của CDC năm 2013 tại
Hoa Kỳ [20]. Theo nghiên cứu của SENTRY năm 2014 ở Châu Âu và Hoa
Kỳ, các chủng Pseudomonas aeruginosa được phân lập ở các khoa ICU có
mức độ nhạy cảm khá thấp với hầu hết các kháng sinh được thử, chỉ có
colistin và amikacin là còn tính nhạy cảm cao (>90%) [68].
Tại Việt Nam các chủng P. aeruginosa được phân lập ở các khoa ICU
có mức độ nhạy cảm khá thấp, nghiên cứu của Võ Hữu Ngoan tại bệnh viện
Chợ Rẫy cho thấy P. aeruginosa nhạy với các kháng sinh lần lượt là:
cefoperazone/sulbactam 66,7%, imipenem 55,6%, meropenem 50,0% [11].
1.1.2.3. Enterbacteriaceae
Các vi khuẩn thuộc họ trực khuẩn đường ruột Enterbacteriaceae
tiêu biểu: E.coli, K.pneumoniae v.v…là nguyên nhân gây ra các nhiễm
khuẩn bệnh viện chiếm 30% trong tổng số các nhiễm khuẩn bệnh viện
được ghi nhận hàng năm. Theo báo cáo của ECDC năm 2013, họ vi khuẩn
này được phân loại thành 2 nhóm: Nhóm thứ nhất là nhóm
Enterobacteriaceae kháng carbapenem được xếp ở mức độ “khẩn cấp” rất
khó và gần như không thể điều trị do đã kháng hầu hết các kháng sinh
hiện có. Nhóm thứ 2 là Enterobacteriaceae sinh ESBL được xếp vào
nhóm “nghiêm trọng” ESBL –extented- spectrum beta- lactamase là một

7


enzyme giúp vi khuẩn kháng rất nhiều các penicillin và cephalosporin .

Enterobacteriaceae sinh ESBL kháng mạnh với các kháng sinh gồm cả
các cephalosporin phổ rộng [31]. Báo cáo của SENTRY 2014, Klebsiella
spp là các chủng vi khuẩn gram âm được phân lập phổ biến nhất tại các
khoa ICU ở Hoa Kỳ và đứng hàng thứ hai tại Châu Âu. Các chủng này chỉ
còn nhạy cảm cao với một số kháng sinh nhóm carbapenem, amikacin,
colistin hay tigecyclin [68]. Nghiên cứu của Võ Hữu Ngoan tại bệnh viện
Chợ Rẫy 2013 cho thấy tỷ lệ Klebsiella pneumoniae nhạy với các kháng
sinh lần lượt: meropenem 62,5%, imipenem, 62,5%, amikacin 25% [11].
1.2. Colistin trong điều trị viêm phổi bệnh viện
1.2.1. Cấu trúc của colistin và cơ chế tác dụng
Colistin là một cation polypeptid thuộc nhóm kháng sinh polymyxin
E. Polymyxin có cấu trúc đại phân tử lipopeptid lưỡng cực với phần thân lipid
nhờ có cấu trúc acyl béo và phần thân nước nhờ các acid γ- diaminobutyric.
Có 2 loại polymyxin gồm polymyxin B và polymyxin E (còn được gọi là
colistin), khác nhau bởi một nhóm amin duy nhất trong cấu trúc vòng
heptapeptid, được sử dụng trên lâm sàng. Colistin và polymyxin B đều là hỗn
hợp gồm nhiều thành phần, trong đó colistin có 2 thành phần chính là colistin
A và colistin B khác nhau về độ dài của chuỗi acyl béo 58].
Khi dùng đường tiêm, colistin được sử dụng dưới dạng tiền thuốc là
colistin methanesulfonat không có hoạt tính hay còn được gọi là natri
colistimethat (CMS). CMS được tạo thành bằng phản ứng giữa nhóm amin tự do
của acid diaminobutyric với formaldehyd và tiếp theo là natri bisulfid. Do đó, ở
pH sinh lý, colistin là một polycation nhưng CMS là một polyanion [19].

8


Hình 1.1.Cấu trúc hóa học của colistin và colistimethat
a. Colistin A (acid: 6-methyloctanoic) và Colistin B (acid: 6-methylheptanoic)
b. Colistimethat A và colistimethat B

Cơ chế tác dụng của colistin hiện vẫn còn chưa được xác định chính xác.
Cơ chế được đồng thuận nhất hiện nay liên quan đến ly giải màng tế bào. Ở vi
khuẩn Gram âm, màng ngoài tế bào đóng vai trò là hàng rào ngăn thấm, được
cấu tạo bởi lớp phospholipid bên trong và lớp bên ngoài gồm lipopolysaccharid
(LPS), protein và phospholipid. Lipid A là thành phần quan trọng nhất của LPS
có vai trò giữ chặt các chuỗi acyl béo ở bên trong nhờ đặc tính thân lipid, giúp ổn
định toàn bộ cấu trúc màng ngoài của tế bào vi khuẩn. Các cation hóa trị 2 như
Ca2+ và Mg2+ giữ vai trò là cầu nối giữa các phân tử LPS cạnh nhau. Colistin
diệt khuẩn bằng cách gắn với lipopolysacchrid (LPS) và phospholipid ở màng
tế bào vi khuẩn Gram âm. Colistin mang điện tích dương, vừa thân nước vừa
thân lipid, những điện tích dương này tương tác theo cơ chế cân bằng điện

9


tích với lớp màng ngoài của vi khuẩn Gram âm và thế chỗ cho 2 ion Ca2+ và
Mg2+. Colistin thông qua sự tương tác tĩnh điện phá vỡ bề mặt màng tế bào và
giải phóng lipopolysaccharid (LPS). Sự thay đổi tính thấm của màng tế bào vi
khuẩn dẫn đến sự rò rỉ thành phần tế bào và ly giải tế bào dẫn đến sự chết tế
bào [71].
1.2.2. Phổ tác dụng và cơ chế đề kháng
1.2.2.1. Phổ tác dụng:
Colistin tác dụng tốt trên hầu hết các trực khuẩn Gram âm hiếu khí, bao
gồm các loài Acinetobacter, P. aeruginosa, Klesbsiella, Enterobacter,
Escherichia coli, các loài Salmonella, Shigella, Citrobacter, Yersinia
pseudotuberculosis, Morgnella morganii, và Haemophilus influenza. Colistin
cũng được báo cáo là có hoạt tính trên một số loài Mycobacteria, bao gồm:
Mycobacterium
tuberculosis,

xenopi,

Mycobacterium

Mycobacterium

fortuitum,

intracellulare,

Mycobacterium

Mycobacterium

phlei

và

mycobacterium smegmatis [34], [39], [57]. Tuy nhiên, colistin không có hiệu
quả trên các loài Pseudomonas mallei, Burkholderia cepacia, các loài Proteus,
Providencia, Serratia, Edwardsiella, và Brucella [52], [60].
1.2.2.2. Cơ chế đề kháng:
Cơ chế đề kháng colistin chưa rõ ràng, đề kháng với colistin bằng nhiều
cơ chế phân tử khác nhau đã được xác định trên các chủng vi khuẩn phân lập từ
lâm sàng. Các cơ chế này bao gồm : thay đổi cấu trúc LPS, tạo ra các bơm đẩy
kháng sinh, sản xuất dư thừa polysaccharid vỏ, thay đổi protein màng ngoài. Hệ
thống điều hòa gen của vi khuẩn gồm hai thành phần như PmrA- PmrB và
PhoP-PhoQ cho phép vi khuẩn đáp ứng với môi trường bằng cách biến đổi một
số gen biểu hiện. Sự đa dạng trong biến đổi gen nhằm thay đổi lớp màng ngoài
của vi khuẩn Gram âm vốn là vị trí hoạt động của colistin dẫn đến sự kháng

thuốc [71]. Một cơ chế kháng thuốc khác được cho là liên quan với thay đổi cấu

10


trúc của lớp Lipid A và lipopolysaccharid điện tích âm trên bề mặt của vi khuẩn.
Sự thay đổi này sẽ làm giảm tổng hợp điện tích của lipopolysaccharid và làm
giảm ái lực gắn kết với polymyxin mang điện tích dương [40], [62].
1.2.3. Đặc điểm dược động học và dược lực học
Colistin rất khó hấp thu qua đường tiêu hóa thường phải sử dụng
đường tiêm dưới dạng tiền thuốc CMS không có hoạt tính. CMS không ổn
định, bị thủy phân từng phần trong huyết tương thành các dẫn chất
sulfomethyl hóa, trong đó có colistin [19].
Colistin và CMS có tỷ lệ liên kết protein huyết tương cao, khoảng trên
60% [26]. CMS và colistin có thể tích phân bố nhỏ, tương ứng là 0,17L/kg và
0,19L/kg 42]. Colistin phân bố kém vào nhu mô phổi, khoang màng phổi,
dịch màng tim và dịch não tủy [43], 57].

Thải trừ qua thận

Thải trừ qua thận
Colistimethate

Colistin
Thải trừ ngoài thận
thủy phân
Thải trừ ngoài thận

Hình 1.2. Con đường thải trừ của CMS và colistin [53]
Dạng tiền thuốc CMS sau khi được đưa vào cơ thể chỉ có một phần

nhỏ (dưới 25%) thủy phân thành colistin, phần lớn được thải trừ nguyên vẹn
qua thận. Ngược lại, colistin chủ yếu được thải trừ bằng các con đường ngoài

11


thận (hình 1.3). Do đó, ở bệnh nhân suy thận, CMS thải trừ qua thận giảm,
dẫn đến tăng tạo colistin vì vậy cần giảm liều CMS cho các bênh nhân suy
thận mà chưa điều trị thay thế thận [53]. Colistin đạt nồng độ đỉnh trong
huyết thanh sau 10 phút tiêm tĩnh mạch ở những cơ thể khỏe mạnh, thời gian
bán thải của CMS là 2-3h và của colistin là 250 phút sau khi tiêm tĩnh mạch.
Ở người colistin không được hấp thu qua đường tiêu hóa và cũng không có sự
bài tiết qua mật [57].
Dược lực học của colistin bao gồm nồng độ ức chế tối thiểu (MIC), khả
năng diệt khuẩn theo thời gian và tác dụng hậu kháng sinh (PAE) của colistin
cũng được nghiên cứu trong thời gian gần đây. Colistin tác dụng chủ yếu trên
các vi khuẩn Gram âm, đặc biệt là các chủng A.baumannii, P.aeruginosa,
K.pneumoniae [23]. Do tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ của thuốc
nên các nghiên cứu trước đây cho rằng chỉ số fCmax/MIC tương quan nhất với tác
dụng diệt khuẩn của colistin. Gần đây, nghiên cứu của Bergen trên các chủng
P.aeruginosa đa kháng cho thấy trong 3 chỉ số fCmax/MIC, fT>/MIC và
fAUC/MIC, khả năng diệt khuẩn của colistin có mối tương quan tốt nhất với chỉ
số fAUC/MIC [19]. Điểm gãy nhạy cảm của colistin trên các chủng vi khuẩn
đang được quy định khác nhau giữa Viện chuẩn hóa lâm sàng và xét nghiệm
Mỹ (CLSI) và Ủy ban thử nghiệm độ nhạy cảm kháng sinh Châu Âu (EUCAST)
(bảng 1.2) [25], [33].
Bảng 1.2. Điểm gãy nhạy cảm của colistin trên một số chủng vi khuẩn
Tiêu chuẩn

Acetonibacter

Pseudomonas

baumannii

aeruginosa

Enterobacteriaceae

S

I

R

S

I

R

S

I

R

CLSI

≤2

-

≥4

≤2

4

≥8

-

-

-

EUCAST

≤2

-

≥2

≤4

-

≥4

≤2

-

≥2

*S: nhạy cảm, I: Trung gian, R: đề kháng. Đơn vị: μg/ml

12


Chế độ liều dùng theo hướng dẫn của EMA và FDA [32], 35], [59]
được trình bày trong bảng 1.3. Là một thuốc có phạm vi điều trị hẹp, hiệu quả
diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ (fAUC/MIC); độc tính thận liên quan đến
nồng độ ở trạng thái cân bằng cao, do đó, chế độ liều tối ưu của colistin trên
từng bệnh nhân cụ thể vẫn còn là một câu hỏi đang được nghiên cứu 53].
Bảng 1.3. Chế độ liều hàng ngày của colistin theo EMA và FDA [59]
EMA
Liều nạp

9 MUI (300mg CBA)

FDA
5mg/kg tối đa 300mg CBA

Liều duy trì ( theo độ thanh thải creatinin – ClCr)
ClCr ≥ 80 ml/ phút

9 MUI (300 mg CBA)

2,5- 5 mg CBA/kg

50 đến < 80ml/ phút

9 MUI (300 mg CBA)

2,5- 3,8 mg CBA/kg

30 đến < 50 ml/ phút

5,5 – 7,5 MUI

2,5 mg CBA/kg

(183- 250 mg CBA)
10 đến < 30 ml/ phút

1,5 mg CBA/kg mỗi 36 giờ

4,5- 5,5 MUI
(150-183 mg CBA)

ClCr < 10 ml/ phút

3,5 MUI (117mg CBA)

Không đề cập

Theo hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Bộ Y tế 2015, colistin được sử dụng

như sau: [3]
- Chỉ định trong viêm phổi liên quan đến thở máy muộn, đã khẳng định
hoặc có nguy cơ nhiễm vi khuẩn Gram -âm đa kháng.
- Không được sử dụng colistin đơn độc, nên phối hợp với các kháng sinh
khác như: carbapenem, rifampicin, fluoroquinolon, kể cả vi khuẩn đã đề
kháng với các kháng sinh này bởi vì tác dụng hiệp đồng đã được chứng minh.
- Phải dùng liều nạp, dùng 1 lần/ngày.
- Liều duy trì chia nhiều lần trong ngày, thường chia 2-3 lần/ ngày.
- Liều dùng cụ thể cần căn cứ trên lâm sàng và MIC của vi khuẩn.

13


1.2.4. Tác dụng không mong muốn của colistin
Các phản ứng bất lợi thường gặp của colistin là độc tính thận và thần
kinh. Độc tính trên thận là tác dụng không mong muốn đáng lo ngại nhất khi
điều trị bằng colistin. Độc tính thận bao gồm hoại tử ống thận cấp dẫn đến tăng
nồng độ urê và creatinin huyết thanh, có thể có protein niệu, trụ niệu và thiểu
niệu. Sau khi lọc qua cầu thận, colistin được tái hấp thu rất nhiều ở ống thận (>
80%) và được thải trừ qua con đường ngoài thận. Cơ chế chủ yếu gây độc tính
thận của colistin cũng được giải thích liên quan đến cấu trúc acid diaminobutyric
và phần đuôi acid béo với tác động tương tự như trên vi khuẩn [61]. Tỷ lệ gặp
độc tính trên thận trong các nghiên cứu gần đây thấp hơn so với ghi nhận trong
các nghiên cứu cũ. Tỷ lệ thấp này có thể do các sản phẩm colistin hiện nay đã
được tinh chế tinh khiết hơn, việc sử dụng colistin trong điều trị được quy định
và giám sát chặt chẽ hơn.
Cơ chế gây độc trên thần kinh của colistin được giải thích là do thuốc
ức chế tác dụng của acetylcholin tại khớp nối thần kinh cơ, tăng khử cực, làm
giảm canxi và gây giải phóng histamin. Biểu hiện độc tính trên thần kinh gồm
có: yếu cơ, liệt mặt và ngoại vi, liệt cơ mắt, mất điều vận, điếc một phần, sụp

mí mắt, nhìn mờ, hoa mắt, lẫn lộn, ảo giác, co giật và hiếm khi ức chế thần
kinh cơ gây liệt cơ hô hấp. Độc tính trên thần kinh nhìn chung là nhẹ và có
thể được giải quyết sau khi ngừng thuốc [45], [70].
1.2.5. Colistin trong điều trị viêm phổi bệnh viện
Viêm phổi bệnh viện/Viêm phổi liên quan thở máy là một trong
những nhiễm khuẩn bệnh viện thường gặp tại các khoa Hồi sức tích cực,
VPBV đứng hàng thứ 2 trong tổng số nhiễm trùng bệnh viện ở Hoa Kỳ.
VPBV làm gia tăng biến chứng và tỷ lệ tử vong. Tần xuất mắc VPBV
khoảng 5 đến 10 trường hợp trên 1000 bệnh nhân nhập viện [15]. Tỉ lệ tử
vong chung của VPTM chiếm khoảng 24-50% có nơi đến 76% [22]. Báo

14


cáo của Giang Thục Anh năm 2004, tỷ lệ bệnh nhân VPTM chiếm 64,8%
trong tổng số nhiễm khuẩn bệnh viện năm 2004 tại khoa HSTC bệnh viện
Bạch Mai [1]. Nghiên cứu của Nguyễn Việt Hùng, Trương Anh Thư cho thấy
tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện tính chung ở bệnh viện Bạch Mai năm 2012 là
5,4% trong đó khối hồi sức cấp cứu chiếm tỷ lệ cao nhất là 17,4% và có ba
loại nhiễm khuẩn thường gặp nhất là nhiễm khuẩn phổi (51,1%), nhiễm
khuẩn hô hấp trên (16,3%) và nhiễm khuẩn tiết niệu (9,8%) [8]. Ở các bệnh
nhân VPBV/VPTM khả năng oxy hóa máu giảm làm giảm khả năng cung cấp
oxy cho cơ thể dẫn đến rối loạn các chức phận và cấu trúc của các cơ quan tổ
chức, diễn biến nặng dẫn đến các biến chứng suy hô hấp tiến triển, nhiễm
trùng huyết, sốc nhiễm khuẩn, suy thận. Trước sự gia tăng của các vi khuẩn
Gram âm đa kháng, colistin ngày càng được sử dụng rộng rãi, nghiên cứu của
Reina và cộng sự kiểm tra tính hiệu quả và tính an toàn của colistin trong các
nhiễm trùng gây ra bởi A. baumannii và P. aeruginosa trong ICU thấy không
có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ chữa khỏi và tác dụng không mong muốn khi
so sánh với nhóm carbepenem [67]. Các nghiên cứu của Levin [50], Linden

[52] và Markou [56] ở bệnh nhân viêm phổi liên quan đến thở máy do A.
baumannii và P. aeruginosa đã khẳng định hiệu quả tương đương của colistin
đường tĩnh mạch với carbepenem. Nhóm nghiên cứu của Garnacho-Montero J
và cộng sự tiến hành nghiên cứu trên 21 bệnh nhân viêm phổi thở máy do
chủng A.baumannii còn nhạy cảm với imipenem được điều trị bằng colistin
thấy hiệu quả điều trị tương đương như imipenem –cilastatin [37].
Theo hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Bộ Y tế 2015, colistin được
chỉ định trong viêm phổi liên quan đến thở máy muộn, đã khẳng định hoặc có
nguy cơ nhiễm vi khuẩn Gram - âm đa kháng. Không được sử dụng colistin
đơn độc, nên phối hợp với các kháng sinh khác như: carbapenem, rifampicin,
fluoroquinolon, kể cả vi khuẩn đã đề kháng với các kháng sinh này bởi vì tác
dụng hiệp đồng đã được chứng minh [3]. Trong hướng dẫn chẩn đoán và điều

15


trị bệnh hô hấp, colistin được lựa chọn, phối hợp với các kháng sinh khác trong
điều trị viêm phổi bệnh viện do Acinetobacter kháng carbapenem [2].
Theo thông tin FDA (cập nhật 11/2015), CMS đường tiêm được chỉ định
cho các trường hợp nhiễm trùng cấp và mạn tính do các chủng Gram âm nhạy
cảm gây ra, đặc biệt là các chủng Pseudomonas aeruginosa nhạy cảm. USP
(Dược điển Mỹ) đã công nhận hiệu quả lâm sàng của Colistin trong điều trị các
chủng Gram âm sau: Enterobacter aerogenes, Escherichi coli, Klebsiella
pneumonia và Pseudomonas aeruginosa. Để giảm kháng thuốc và duy trì hiệu
quả của CMS, CMS chỉ nên dùng để điều trị và phòng ngừa các nhiễm trùng do
các chủng nhạy cảm gây ra hoặc được dự đoán với khả năng cao là do các chủng
đó gây ra. Khi có đầy đủ thông tin về vi khuẩn học và tính nhạy cảm, CMS nên
được cân nhắc lựa chọn hoặc là liệu pháp thay thế [35]. Bên cạnh đó, hướng dẫn
sử dụng kháng sinh của Sanford (2015) cũng ghi rõ, colistin chỉ nên sử dụng như
là biện pháp “cứu hộ”, trong phác đồ phối hợp để điều trị viêm phổi, nhiễm

khuẩn vết thương, nhiễm khuẩn tiết niệu và nhiễm khuẩn ổ bụng do vi khuẩn đa
kháng Gram âm hiếu khí gây ra [17].
Tại Việt Nam, colistin được dùng phối hợp với các kháng sinh khác
trong điều trị viêm phổi bệnh viện do các chủng vi khuẩn đa kháng thuốc gây
ra [3]. Theo một nghiên cứu năm 2010 của nhóm Nguyễn Phú Lan Hương và
cộng sự tại Bệnh viện Nhiệt Đới Tp.HCM cho thấy hai tác nhân chiếm tỉ lệ
cao trong nhiễm trùng hô hấp là Pseudomonas và Acinetobacter spp không
có chủng nào kháng với colistin [9]. Một nghiên cứu khác năm 2013, Lê Viết
Quang và cộng sự, tiến hành điều trị cho 32 bệnh nhân viêm phổi có liên quan
đến thở máy do nhiễm A. baumannii tại khoa gây mê hồi sức Bệnh viện TW
Huế cho thấy colistin vẫn rất có hiệu quả [14].
1.3. Một số nghiên cứu độc tính của colistin trên lâm sàng
Các nghiên cứu gần đây thường xác định độc tính thận theo tiêu chuẩn
RIFLE (Risk - Injury - Failure - Loss - Endstage renal diseases) hoặc tiêu
chuẩn AKIN (Acute kidney injury network) là tiêu chuẩn điều chỉnh từ RIFLE,

16