LKH ,hodgkin

U LYMPHO KHÔNG HODGKIN
1. ĐAI CƯƠNG
U lympho không Hodgkin (LKH) là những bệnh lý tăng sinh
ác tính của tổ chức lymphô, không đồng nhất về lâm sàng
cũng như sinh học và đáp ứng điều trị
-

-Điểm khác biệt cơ bản giữa LKH với các leukemia dòng
lympho là vị trí khởi phát của tăng sinh ác tính đầu tiên là ở
các tổ chức lymphô ngoài tuỷ xương.
-Bệnh gặp ỏ mọi lứa tuổi, nhưng phổ biến là ỏ lứa tuổi 55-60
-Xuất độ của LKH gia tăng trong vài thập kỷ lại đây.


2. DỊCH TỂ HỌC .Các yếu tố nguy cơ:
2.1. Yếu tố miễn dịch
+Suy giảm miễn dịch bẩm sinh:
+Điều trị ức chế miễn dịch.LKH chiếm 26% các ung thư xẩy ra ở các
bệnh nhân được ghép tạng có sử dụng thuốc ức chế miễn dịch
+Bệnh tự miễn.
2.2.Yếu tố nhiễm khuẩn.
+Virut RNA:
-HTLV1:Nhiễm virut này làm gia tăng mắc LKH ở Nhật và các nước
vùng biển Caribê.
-HIV: 5-10% bệnh nhân nhiễm HIV xuất hiện LKH
+Virut DNA:
-EBV được tìm thấy trong hệ gen và tế bào lymphôm Burkitt ở châu
Phi
+Helicobacter pylori gây u lymphô ở dạ dày (MALT lymphoma)

2.3.Liên quan đến điều trị:
+Nguy cơ tiềm ẩn của xạ trị và hoá trị đối với sự phát triển LKH
+Bệnh nhân điều trị dài ngày với hydantoin thì tỉ lệ mắc bệnh
gấp 4-10 lần người bình thường.
2.4.Môi trường:
+Yếu tố lý, hoá .
-Dioxin
-Các thuốc trừ sâu ,diệt cỏ gốc phosphore hữu cơ.
-Bức xạ
-Nhũng ngườilàm việc trong các ngành công nghiệp chế
biến gỗ ,cao su,thuốc nhuộm.
+Chế độ ăn
Tần suất LKH tăng cao ở những người có chế độ ăn nhiều
protein động vật và sữa..


3.BỆNH SINH
LKH phát triển từ các tổ chức lymphô bình thường.Đó là sự tăng
sinh đơn dòng của các tế bào B hoặc T bị dừng lại ở một giai đoạn
nào đó trong quá trình biệt hoá.
Khi chuyển dạng ác tính các tế bào này còn giữ được phần lớn các
kháng nguyên biệt hoá và các đặc điểm hình thái của các tế bào
sinh ra nó.
Cơ chế gây ra LKH chưa rõ hết nhưng người ta biết rằng vi rút và
các bất thường về di truyền có vai trò quan trọng trong bệnh sinh.
-Đây là các bất thường mắc phải, giới hạn ở các u, liên quan đến
các gen can thiệp vào quá trình tăng sinh và biệt hoá tế bào.
-Các kỹ thuật di truyền tế bào và sinh học phân tử cho thấy hơn
85% các bệnh nhân LKH có mang các các bất thường NST lên
quan đến týp mô học cũng như tiên lượng.

4. PHÂN LOẠI MÔ HỌC
Bảng phân loại đầu tiên là của Rappaport vào năm 1966,chủ yếu
dựa vào hình thái tế bào,được sử dụng rộng rãi cho đến năm 1980.
Ngày nay ngoài hình thái học,các phân loại dựa vào các kỹ thuật
sau:
+ Miễn dịch hoá học mô:
-LKH tế bào B:đặc trưng bởi các CD 19,CD 20, CD22,CD 79a
và các Ig bề mặt hoặc trong bào tương .
-LKH tế bào T:đặc trưng bởi các CD 2,CD3,CD7.
+Di truyền tế bào và sinh học phân tử
Từ đó đã có nhiều bảng phân loại bổ sung nhưng hiện nay có 2 loại
thường được sử dụng là Working Formulation và REAL.


WORKING FORMULATION

RAPPAPORT

Độ ác tính thấp
A.Dạng nang ưu thế tế bào
B.Dạng nang ,ưu thế tế bào nhỏ ,có
khía
C.Dạng nang,hỗn hợp tế bào nhỏ có
khía và tế bàolớn

-Tế bào lymphô biệt hoá tốt
-Tế bào lymphô biệt hoá kém dạng
nang

-Hỗn hợp tế bào dạng nang

Độ ác tính trung bình
D.Dạng nang ưu thế tế bào lớn
E.Dạng lan toả tế bào nhỏ ,có khía
F.Dạng lan toả hỗn hợp tb lớn và tb nhỏ
G.Dạng lan toả tb lớn có khía và không
khía

-Mô bào dạng nang
-Lymphô bào kém biệt hoá ,lan to
-Hỗn hợp tế bào dạng nang
-Mô bào dạng lan toả

Độ ác tính cao
H.Nguyên bào miễn dịch tế bào lớn
I.Nguyên bào lymphô
J.Tế bào nhỏ không khía
Anaplastic
Burkitt

-Mô bào dạng lan to
-Nguyên bào lymphô,lan toả
-Burkitt không biệt hoá (undiff-Burkitt)
-Không Burkitt không biệt hoá .


Phân loại REAL/WHO
1.Tân sinh tế bào B (B-cell neoplasm)
+Tân sinh tế bào tiền B:

-Bạch cầu lymphô cấp tiền B/U lympho nguyên bào lymphô.
(Precursor B-acute lymphoblastic leukemia/lymphoblastic
lymphoma)
+Tân sinh tế bào B ngoại vi (Peripheral B cell neoplasm)
2.Tân sinh tế bào T và tế bào NK.
+Tân sinh tế bào tiền T:
-Bạch cầu lymphô cấp tiền T / U lymphô nguyên bào lymphô.
(Precursor T-acute lymphoblastic leukemia/ lymphoblastic
lymphoma)
+Tân sinh tế bàoT và tế bào NK ngoại vi (Perip.T-cell and NK
-cell neoplas.)


5.LÂM SÀNG
+Các trệu chứng toàn thân:(triệu chứngB) bao gồm:
-Sụt cân trên 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng.
-Đổ mồ hôi đêm nhiều
-Sốt >38 trong 15 ngày mà không tìm thấy bằng chứng của
nhiễm trùng
+Chỉ
số hoạt động tính theo thang Biểu
điểmhiện
của WHO
Điểm
0

Không có triệu chứng

1

Có triệu chứng nhưng có thể đi lại bình thường

2

Bn có thể đứng >1/2 ngày

3

Bn phải nằm hoặc nghỉ trên ghế bành >1/2 ngày

4

Liệt giuờng


5.3.Các đặc điểm lâm sàng
+Phần lớn bệnh nhân không có triệu chứng toàn thân,chỉ có khoảng
30% bệnh nhân có một trong các triệu chứng này.
+60-70% bệnh nhân có hạch ngoại vi vào thời điểm chẩn đoán,nhưng
khai thác kỹ tiền sử cho thấy hạch có lúc to,lúc nhỏ nhiều tháng trước
đó.
+Ở trẻ em hạch ở ổ bụng cũng thường gặp khoảng 1/3 trường hợp
+So với Hodgkin,LKH thường cho di căn sớm hơn tới mô lymphô
ngoài hạch như vòm khẩu cái,ống tiêu hoá,da,tuỷ xương (>1/3 trường
hợp).
+Thương tổn đường tiêu hoá là vị trí nguyên phát phát ngoài hạch hay
gặp nhất của LKH.


6.CẬN LÂM SÀNG

6.1.Sinh thiết hạch và xét nghiệm giải phẩu bệnh.
Đây là xét nghiệm duy nhất khẳng định chẩn đoán và cho phép
phân loại về mô học.Sinh thiết thường được tiến hành ở hạch nông
nhưng đôi khi phải sinh thiết hạch sâu bằng mở ngực,mở bụng.
6.2. Hạch đồ
-Xét nghiệm nhanh chóng tiện lợi,cho phép định hướng chẩn
đoán,nhưng không thể thay thế sinh thiết .Kết quả âm tính cũng không
loại trừ được chẩn đoán bệnh.


6.3.Sinh thiết tuỷ
-Cần thiết để chẩn đoán giai đoạn của bệnh,đôi khi phải thực hiện
nhiều lần tại các vị trí khác nhau.
6.4.Dịch não tuỷ
-Được thực hiện một cách hệ thống ở các bênh nhân LKH đang
tiến triển nhằm bổ sung cho việc đánh giá giai đoạn
6.5.X quang ngực
-Cho phép thấy sự dãn rộng của trung thất ,tương quan tim
ngực ,xãc định các tổn thương chủ mô phổi và tràn dịch màng phổi.
-Chụp cắt lớp ngực -bụng -chậu là xét nghịêm ưu tiên để tìm
hạch sâu,xác định sự lan rộng bệnh lý của hạch cũng như các thương tổn
nội tạng khác .Nó cũng cho phép đo kích thước khối hạch


7.CÁC KHU TRÚ NGOÀI HẠCH CỦA LKH
1 Khu trú ở đường tiêu hoá.
+ Thường gặp nhất trong quá trình tiến triển của bệnh.
+Khu trú ở đường tiêu hoá chiếm 4,5-8,7% trong toàn bộLKH
hay gặp nhất là thương tổn ở dạ dày là 55%,tiếp theo là ruột non (20%)
và đại tràng là 11%.

2 Khu trú ở da LKH ở da thường là nguyên phát có thể là các loại
hướng bì (mycosis fungoide,hội chứng sezary) hoặc không hướng bì.
3 Khu trú ở phổi
+Thương tổn ở phổi và màng phổi chiếm 10-25% trong bilan
khởi đầu của các LKH,tần suất thường tăng hơn ở các thể ác tính cao.
+Các triệu chứng và dấu chứng của thương tổn phổi thừơng
không đặc hiệu, các LKH ác tính cao có thể tiến triển nặng đưa đến suy
hô hấp cấp.
+Thương tổn trên X quang khácnhau tuỳ theo typ mô học
-Thâm nhiễm gặp ở LKH lan toả tế bào nhỏ,ngược lại các
đám mờ tròn >5mm hay gặp ở LKH tế bào lớn.
-Tràn dịch màng phổi đơn thuần gặp 50% trường hợp.


4. Khu trú ở tuỷ xương
+Hay gặp nhất là ở LKH loại tế bào nhỏ,ngược lại LKH tế bào lớn
hiếm khi xâm lấn tuỷ.
5 Khu trú ở lách
-Biểu hiện ở lách là thường gặp chiếm 40-60% các LKH.
6.Khu trú ở gan
-Ít gặp hơn so với lách,tỉ lệ gặp vào khoảng 15-40% thường phối
hợp với thương tổn lách.
7.Khu trú ở vùng đầu và cổ.
8.Khu trú ở não-màng não.
Phần lớn các thuơng tổn thứ phát ở hệ thần kinh là ở màng
não,hiếm gặp ở não .Ngược lại các thương tổn nguyên phát chủ
yếu là ở não rất hiếm ở màng não.
9.Khu trú ở xương

8.Bảng xếp loại giai đoạn theo Ann-Arbor
Giaiđoạn

Đặc điểm

I

Tổn thương một vùng hạch duy nhất hoặc một cơ quan hay vị trí
ngoài hạch (I E)

II

Tổn thương 2 vùng hạch trở lên cùng bên cơ hoành ,hoặc tổn
thương một cơ quan hay vị trí ngoài hạch (I IE) và 1 vùng hạch
hay hơn cùng bên cơ hoành

III
III1
III2

Tổn thương nhiều vùng hạch ở cả 2 bên cơ hoành
Tổn thương giới hạn ở lách,hạch rốn lách-tĩnh mạch cửa hay thân
tạng
Tổn thương hạch cạnh động mạch chủ bụng ,hạch chậu,mạc treo

IV

Tổn thương lan toả hay lan tràn một hay nhiều vị trí ngoài hạch xa
có thể kèm hay không kèm tổn thương hạch
A

Không có triệu chứng

B -Sụt cân trên 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng.


9.TIÊN LƯỢNG :Các yếu tố tiên lượng
1.Mô học:
+Một số u có tiến triển nhanh:
2 Miễn dịch + Tiên lượng xấu hơn đối với LKH tế bào T
3 Di truyền và sinh học phân tử
+Các bất thường di truyền phức tạp và đa dạng
+Tiên lượng xấu với các bất thường NST 6,7 và 17
+Tiên lượng khá :có sự tái sắp xếp gen bcl-6 trên NST 3
4 Các yếu tố liên quan đến bệnh nhân
+Tuổi : tiên lương xấu ở bệnh nhân >60 tuổi
+Các yếu tố liên quan đến khối u :
-Thể tích khối u lớn
-Giai đoạn lan rộng
-Số thương tổn ngoài hạch
-LDH và β2 microglobulin cao
+Các yếu tố liên quan đến phản úng của bệnh nhân đói với khối u:
-Sụt cân,đổ mồ hôi,sốt (triệu chứng B)
-Thiếu máu,giảm albumin
-Chỉ số tiên lượng quốc tế


10.ĐIỀU TRỊ
1 Các phương tiện điều trị

+Phẩu thuật: Chỉ định rất giới hạn trong các trường hợp sau:
-Cắt lách với lách to và có dấu cường lách
-Cắt đoạn dạ dày hoặc đoạn ruột trong trường hợp LKH
nguyên phát ở đường tiêu hoá.
+ Hoá trị:
Có nhiều phác đồ điều trị, trong đó các phác đồ có kết hợp với
anthracyclin là có hiệu quả hơn cả .Phác đồ kết hợp có
anthracyclin đầu tiên gọi là thế hệ 1 (phác đồ CHOP) đến nay vẫn
còn được dùng phổ biến.
Đối với các LKH tế bào B việc sử dụng kết hợp CHOP với
Rituximab đã cải thiện kết quả.
+Xạ trị
-Được chỉ định chính đối với các LKH ác tính thấp,ở giai đoạn
I-II theo xếp loại của Ann-Arbor và xạ trị dự phòng ở thần kinh
trung ương ở U Burkitt hoặc các thương tổn khu trú ở thần kinh.


2 Chiến lược điều trị
2.1. Lymphô tiến triển chậm (grad thấp)
+Giai đoạn I-II tổn thương gần nhau
-Xạ trị liều trung bình 3.000cGy-3500cGy vào vùng thương
tổn .Kết quả cho thấy 70-80% có lui bệnh kéo dài.
-Hoá tri hổ trợ với các phác đồ CHOP hoặc COP tuỳ thể trạng
bệnh nhân
+Giai đoạn II tổn thương không gần nhau và giai đoạn III-IV.
-Đa hoá trị (CVP,CHOP)
-Rituximab (Kháng thể đơn dòng kháng CD20) có thể điều trị
đơn lẻ hoặc kết hợp R-CHOP.
-Xạ tri tạm bợ cho các vị trí tổn thương nhiều làm giảm triệu
chứng tắc nghẽn hoặc đau.

2.2. Lymphô tiến triển nhanh (grad trung bình và cao)
+Giai đoạn I-II tổn thương gần nhau:
-Điều tri CHOP kết hợp xạ tri
+Giai đoạn II tổn thương không gần nhau và giai đoạn III-IV.
*Các chọn lựa điều trị:
-CHOP 6-8 đợt kết hợp hoặc không kết hợp với hoá trị
-R-CHOP: sự kết hợp CHOP với rituximab cho thấy kết
quả tốt hơn cả về thời gian sống còn không bệnh và thời gian sống
toàn bộ.
-Ghép tế bào gốc tự thân cho bệnh nhân có nguy cơ tái
phát cao.
*Phòng ngừa ở hệ thần kinh trung ương:
-MTX vào kênh tuỷ
-Xạ trị
*Tái phát:
-Các phác đồ cứu vớt như RICE,R-DHAP,MINEESHAP cho đáp ứng 30-50% bệnh nhân trong thời gian ngắn
-Ghép tuỷ là chọn lựa cho các bệnh nhân này .


3 Một số phác đồ thường dùng .
Phác đồ COP
Cyclophosphamide 750mg/m2
IV ngày 1
Vincristin 1,4mg/m2 ( tối đa là 2mg)
IV ngày1
Prednisolon 60 mg/m2 uống
ngày 1- 5.
Lập lại chu kỳ mỗi 21 ngày

Phác đồ CVP
Cyclophosphamide 400mg/m2
uống ngày1-5
Vincristin 1,4mg/m2 ( tối đa là 2mg)
IV ngày 1
Prednisolon 100 mg/m2
uống ngày
1- 5.
Lập lại chu kỳ mỗi 21 ngày
Phác đồ CHOP
Cyclophosphamide 750mg/m2
IV ngày 1
Doxorubicin 50mg/m2
IV ngày 1
Vincristin 1,4mg/m2
IV ngày 1
Prednisolon 100mg/m2
uống ngày 1- 5.


Phác đồ R-CHOP
Rituximab
375mg/m2
IV ngày 1
Cyclophosphamide 750mg/m2
IV ngày 1
Doxorubicin 50mg/m2
IV ngày 1
Vincristin 1,4mg/m2
IV ngày1

Prednisolon 50mg/m2
uống ngày 1- 5.
Lập lại chu kỳ mỗi 21 ngày
Phác đồ R-DHAP
Rituximab
375mg/m2
IV ngày 0
Cisplatin
100mg/m2
IV liên tục 24 giờ ,ngày 1
Cytarabine
2000mg/m2 IV trong 2 giờ cho mỗi 12giờ, ngày 2
Dexamethasone 40mg/m2
IV hoặc uống ngày 1-4
Lập lại chu kỳ mỗi 28 ngày


BỆNH HODGKIN
-Bệnh Hodgkin hay còn gọi u lymphô Hodgkin là bệnh lí ác
tính của tổ chức lymphô, đặc trưng là sự biến mất cấu trúc bình
thường của hạch lymphô và sự thâm nhiễm bởi các tế bào ReedSternberg.
-Năm 1832 Thomas Hodgkin ghi nhận các biểu hiện lâm sàng
để phân biệt với các u ymphô khác và từ đó bệnh được mang tên ông.
-Bệnh có thể gặp ở mọi lứa tuổi nhưng gặp nhiều ở tuổi trưởng
thành với 2 đỉnh được ghi nhận là từ 20-30 tuổi và sau 50
-Nguyên nhân của bệnh còn chưa rõ ràng, các yếu tố nhiễm
trùng (EBV), môi trường, di truyền, miễn dịch đều có thể liên quan.


1.BỆNH SINH VÀ SINH LÝ BỆNH

1.1.Vai trò của EBV:
Sự nhiễm virut Eptein –Barr có thể là bước đầu cho sự chuyển dạng ác
tính:trong 20-50% trường hợp người ta thấy có sự xâm nhập của hệ gen
virut này trong tế bào Reed-Sternberg.
1.2.Tế bào Reed-Sternberg:là lọai tế bào ác tính đặc hiệu trong bệnh
Hodgkin.Đây là những tế bào lớn, thường có 2 nhân trông giống đại thực
bào hơn là tế bào lymphô, chúng xuất phát từ các tế bào lymphô B
1.3.Các triệu chứng tổng quát như sốt,đổ mồ hôi,sụt cân là do sự sản
xuất bất thường các cytokin như IL-6, interféron-gamma, l’IL-1 và yếu
tố hoại tử u(TNF-a)
1.4.Sự lan rộng của bệnh chủ yếu theo đường kế cận


2. LÂM SÀNG VÀ SINH HỌC
2.1.Hoàn cảnh phát hiện :
-Triệu chứng thường gặp nhất là phát hiện hạch ngoại biên,khởi đầu là
hạch đơn độc, không đau, lớn vừa phải di động,mật độ chắc,không có
dấu viêm nhiễm, không nung mủ,thường ở vùng cổ và vùng dưới
đòn,nách và hiếm hơn là ở vùng bẹn .
-Triệu chứng toàn thân :
-Sốt kéo dài mà không có nhiễm trùng đi kèm, thường sốt
về chiều tối -Sụt cân
-Đổ mồ hôi đêm
-Các dấu hiệu chèn ép :
-Hội chứng tĩnh mạch chủ trên :Ho khan,khó nói,khó thở
có thể gặp do chèn ép trung thất.
-Các biểu hiện của thần kinh : hiếm gặp hơn do chèn ép
tuỷ hoặc rể.

2.2.Khám thực thể
Ngoài việc khám xét các hạch ngoại vi,còn cần phải khám các vị trí
khác :
-Lách lớn
-Gan lớn, có thể có rối loạn chức năng gan (ứ mật,hội chứng huỷ
tế bào gan ,suy tế bào gan )
-Thương tổn các màng :viêm màng tim, màng phổi
-Đau xương và có thể phát hiện các thương tổn khu trú ở xương.
-Vùng tai mũi họng :chủ yếu là vòng Waldeyer hoặc vòm họng.


2.3.Sinh học
Các bất thường về sinh học không hằng định và không đặc hiệu :
-VS tăng,
-Tăng fibrin máu
-Giảm albumin
-Tăng alpha 2 và gamma globulin
-Tăng bạch cầu và tăng bạch cầu trung tính,
-Thiếu máu
-I DR thường âm tính.