Tiếp tục nghiên cứu hệ tự nhũ hóa siêu bão hòa chứa silymarin

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

HỒ XUÂN HOÀNG

TIẾP TỤC NGHIÊN CỨU HỆ TỰ NHŨ
HÓA SIÊU BÃO HÒA CHỨA
SILYMARIN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2018


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

HỒ XUÂN HOÀNG
MÃ SINH VIÊN: 1301164

TIẾP TỤC NGHIÊN CỨU HỆ TỰ NHŨ
HÓA SIÊU BÃO HÒA CHỨA
SILYMARIN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:
TS. Nguyễn Thạch Tùng
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Bào chế
2. Bộ môn Dược lực
3. Viện KNATVSTPQG

HÀ NỘI – 2018


LỜI CẢM ƠN
Với tất cả lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc nhất, em xin được gửi lời cảm ơn chân
thành đến thầy giáo TS. Nguyễn Thạch Tùng và TS. Trần Cao Sơn đã luôn luôn tận
tâm hướng dẫn, động viên, chia sẻ, giúp đỡ em trong quá trình học tập, nghiên cứu và
hoàn thành đề tài này.
Em xin được gửi lời cảm ơn tới nhóm nghiên cứu thuộc bộ môn Dược lực đã cùng
hợp tác, giúp đỡ em hoàn thành đề tài này.
Thay mặt nhóm nghiên cứu, em xin được gửi lời cảm ơn tới Quỹ Phát triển khoa
học và công nghệ Quốc gia (NAFOSTED) đã tài trợ đề tài mã số 106-YS.05-2016.01.
Em xin được gửi lời cảm ơn tới toàn thể thầy cô giáo, các anh chị kỹ thuật viên bộ
môn Bào chế, bộ môn Dược lực, bộ môn Hóa phân tích – Độc chất, bộ môn Hóa lý, các
anh chị đang công tác tại Viện Kiểm nghiệm Vệ sinh an toàn thực phẩm Quốc gia đã
hết lòng quan tâm, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất để em hoàn thành đề tài này.
Em cũng xin chân thành cảm ơn tới Ban giám hiệu, các thầy cô giáo trường Đại học
Dược Hà Nội đã truyền đạt cho em những kiến thức quý báu trong suốt thời gian học
tập tại trường.
Cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, cảm ơn những người bạn,
người anh, chị, em – những người đã luôn bên cạnh, quan tâm, giúp đỡ, động viên em
vượt qua khó khăn trong cuộc sống và học tập, là động lực để em học tập, rèn luyện và
nghiên cứu tại Trường Đại học Dược Hà Nội.

Hà Nội, ngày 18 tháng 05 năm 2018
Sinh viên

Hồ Xuân Hoàng

MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .........................................................................................2
1.1. Tổng quan về silymarin..........................................................................................2
1.1.1. Công thức cấu tạo, tính chất hóa lý .....................................................................2
1.1.1.1. Công thức cấu tạo..............................................................................................2
1.1.1.2. Tính chất hóa lý .................................................................................................2
1.1.2. Đặc điểm dược động học ......................................................................................3
1.1.3. Cơ chế tác dụng ....................................................................................................4
1.1.4. Chỉ định .................................................................................................................4
1.1.5. Liều dùng ..............................................................................................................4
1.1.6. Một số chế phẩm chứa silymarin trên thị trường ...............................................4
1.1.7. Một số nghiên cứu cải thiện sinh khả dụng của silymarin ................................5
1.1.7.1. Tạo phức hợp với phospholipid ........................................................................5
1.1.7.2. Tạo phức với β-cyclodextrin..............................................................................6
1.1.7.3. Tạo hệ phân tán rắn ..........................................................................................6
1.1.7.4. Tạo nano nhũ tương ..........................................................................................7
1.1.7.5. Hệ tự vi nhũ hóa ................................................................................................7
1.1.7.6. Tạo polyme micell ..............................................................................................8
1.2. Mô hình nghiên cứu tác dụng bảo vệ gan của silymarin ....................................8
1.2.1. Mô hình nghiên cứu sử dụng carbon tetraclorid (CCl4) ....................................9
1.2.2. Mô hình nghiên cứu sử dụng paracetamol .......................................................11
1.2.3. Mô hình nghiên cứu sử dụng ethanol ...............................................................11


1.2.4. Mô hình nghiên cứu sử dụng D-Galactosamin ................................................12
1.2.5. Mô hình nghiên cứu sử dụng thioacetamid ......................................................12

1.2.6. Một số thông số chỉ điểm để đánh giá mức độ tổn thương gan .......................12
1.3. Tổng quan về hệ tự nhũ hóa rắn .........................................................................13
1.3.1. Các kỹ thuật hóa rắn cho hệ tự nhũ hóa ...........................................................13
1.3.1.1. Phun sấy ...........................................................................................................13
1.3.1.2. Hấp phụ trực tiếp lên chất mang rắn .............................................................13
1.3.2. Các chất mang rắn phổ biến .............................................................................14
1.3.2.1. Chất mang rắn vô cơ có độ xốp cao ................................................................14
1.3.2.2. Các chất mang có bản chất polyme ................................................................14
1.3.3. Sự thay đổi các thông số dược động học của hệ tự nhũ hóa rắn .....................14
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................17
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị .......................................................................................17
2.1.1. Nguyên vật liệu ...................................................................................................17
2.1.2. Động vật nghiên cứu ..........................................................................................18
2.1.3. Thiết bị nghiên cứu ............................................................................................18
2.2. Nội dung nghiên cứu.............................................................................................19
2.2.1. Đánh giá in vivo hệ tự vi nhũ hóa siêu bão hòa chứa silymarin .....................19
2.2.2. Nghiên cứu chất mang rắn cho hệ tự vi nhũ hóa siêu bão hòa chứa silymarin
....................................................................................................................................19
2.3. Phương pháp nghiên cứu .....................................................................................19
2.3.1. Phương pháp bào chế .........................................................................................19
2.3.1.1. Bào chế S - SMEDDS chứa SLM ...................................................................19
2.3.1.2. Bào chế S – SMEDDS rắn ..............................................................................19
2.3.2. Phương pháp định lượng silybin .......................................................................20
2.3.2.1. Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) với detector UV ..............20
2.3.2.2. Phương pháp định lượng silybin ....................................................................20


2.3.3. Phương pháp đánh giá in vivo ...........................................................................21
2.3.3.1. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng trên thỏ .............................................21
2.3.3.2. Phương pháp đánh giá tác dụng bảo vệ tế bào gan trên chuột .....................23

2.3.4. Đánh giá phần trăm giải phóng silybin của S – SMEDDS rắn .......................25
2.3.5. Xử lý số liệu và tính toán kết quả ......................................................................26
CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ................................27
3.1. Kết quả định lượng hàm lượng silybin trong các mẫu .....................................27
3.1.1. Thẩm định một số chỉ tiêu của phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao HPLC
....................................................................................................................................27
3.1.2. Kết quả định lượng các mẫu ..............................................................................28
3.2. Kết quả đánh giá in vivo .......................................................................................29
3.2.1. Kết quả đánh giá sinh khả dụng trên thỏ ..........................................................29
3.2.2. Kết quả đánh giá tác dụng bảo vệ gan trên chuột nhắt ....................................32
3.3. Kết quả nghiên cứu các chất mang rắn cho S-SMEDDS ..................................35
3.3.1. Nghiên cứu khả năng hấp phụ của các loại chất mang khác nhau ................36
3.3.2. Nghiên cứu khả năng ảnh hưởng của chất mang tới khả năng giải phóng DC
....................................................................................................................................37
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .....................................................................................41
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ALP

Alkalin phosphatase (phosphatase kiềm)

ALT

Alanin aminotransferase

AUC

Area under the curve - Diện tích dưới đường cong

AST

Aspartat aminotransferase

CAT

Catalase

*

Gốc tự do tricloromethyl

CCl3OO*

Gốc tự do tricloromethylperoxy

CCl4

Carbon tetraclorid

DC

Dược chất

EP

European Pharmacopoeia – Dược điển Châu Âu

GSH

Glutathion

MS

Khối phổ (mass spectrometry)

LDH

Lactat dehydrogenase

CCl3

LC - MS/MS

Liquid chromatography tandem-mass spectrometry – Sắc
ký lỏng khối phổ 2 lần

MDA

Malondialdehyd

NaCMC

Natri carboxymethyl cellulose

ROS

Reactive oxygen species - Gốc oxy hoạt động

SEDDS

Self - emulsifying drug delivery systems - Hệ tự nhũ hóa

SLM

Silymarin

SKD

Sinh khả dụng

SOD

Superoxid dismutase

S - SMEDDS

Smix
USP

Supersaturatable self - microemulsifying drug delivery
system - Hệ tự vi nhũ hóa siêu bão hòa
Surfactant mixture – Hỗn hợp chất diện hoạt, đồng diện
hoạt
United States Pharmacopoeia - Dược điển Mỹ


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1 Một số nghiên cứu về hóa rắn SEDDS…………………………………….16

Bảng 2.1 Nguyên vật liệu và các hóa chất nghiên cứu................................................17
Bảng 2.2 Thiết bị nghiên cứu………………………………………………………...18
Bảng 2.3 Các thông số kỹ thuật phương pháp phân tích LC - MS/MS.....................22
Bảng 2.4 Chương trình dung môi của phương pháp LC - MS/MS………………...23
Bảng 3.1 Kết quả khảo sát độ lặp lại của phương pháp HPLC …………………..28
Bảng 3.2 Kết quả định lượng hàm lượng silybin trong các mẫu…………………...28
Bảng 3.3 Các thông số dược động học của silybin và isosilybin trên thỏ của S SMEDDS và Legalon®………………………………………………………………30
Bảng 3.4 Ảnh hưởng của hệ S-SMEDDS và chế phẩm đối chiếu Legalon® ở các
mức liều khác nhau đến nồng độ MDA, GSH và hoạt độ SOD trong gan của chuột
được gây hoại tử gan bằng CCl4.................................................................................34
Bảng 3.5 Phần trăm DC giải phóng sau 45 phút của các mẫu rắn sau khi hấp phụ
với các chất mang khác nhau………………………………………………………...38


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1 Con đường chuyển hóa của SLM...................................................................3
Hình 1.2 Con đường chuyển hóa của CCl4………………………………………….10
Hình 1.3 Các tổn thương trên gan do CCl4 gây ra.....................................................10
Hình 1.4 Cơ chế gây độc gan của paracetamol ……………………………………11
Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ với diện tích pic của silybin
bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao HPLC với detector UV.....................27
Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc nồng độ silybin trong huyết tương thỏ theo
thời gian của S- SMEDDS và Legalon®…………………………………………….29
Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc nồng độ isosilybin trong huyết tương thỏ
theo thời gian của S- SMEDDS và Legalon®……………………………………….30
Hình 3.4 Ảnh hưởng của S-SMEDDS và Legalon® ở các mức liều khác nhau đến
hoạt độ ALT, AST huyết thanh của chuột được gây hoại tử gan bằng CCl4……33
Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn khả năng hấp phụ của các chất mang khác nhau ……37
Hình 3.6 Phần trăm giải phóng silybin theo thời gian của S- SMEDDS rắn với chất
mang là Aerosil 200…………………………………………………………………..39

Hình 3.7 Phần trăm giải phóng silybin theo thời gian của S- SMEDDS rắn với chất
mang là Tá dược A......................................................................................39


ĐẶT VẤN ĐỀ
Silymarin (SLM) là hỗn hợp các flavonoid phân lập từ cây Kế sữa (Silybum marianum
L. Gaertn), đã được sử dụng trên lâm sàng với mục đích điều trị các bệnh về gan nhưng
hiệu quả điều trị của SLM thường không ổn định do gặp phải vấn đề SKD thấp [49].
Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu tiếp cận các cách khác nhau để cải thiện sinh
khả dụng (SKD) của SLM, trong số đó, hệ tự vi nhũ hóa (SMEDDS) được sử dụng rộng
rãi để tăng SKD đường uống của các dược chất (DC) khó tan trong nước nhờ khả năng
tạo các giọt vi nhũ tương trong đường tiêu hóa. Đã có nhiều báo cáo chỉ ra rằng
SMEDDS có một vài hạn chế như tái kết tinh DC khi bị pha loãng trong đường tiêu hóa,
cũng như việc sử dụng lượng lớn chất diện hoạt gây ra nhiều tác dụng phụ [64]. Để giải
quyết vấn đề này, nhóm nghiên cứu đã tiến hành nghiên cứu bào chế hệ tự vi nhũ hóa
siêu bão hòa (S – SMEDDS) chứa SLM nhằm cải thiện SKD của SLM đồng thời khắc
phục những hạn chế của SMEDDS. Trong báo cáo trước, nhóm nghiên cứu đã tối ưu
hóa được công thức S – SMEDDS chứa SLM, kết quả trên in vitro đã chứng minh được
hiệu quả ức chế kết tinh của Polyme sử dụng trong công thức tối ưu này [2]. Tuy nhiên,
sự tương quan giữa kết quả in vitro với in vivo vẫn cần phải được kiểm chứng.
Bên cạnh đó, do S – SMEDDS tồn tại ở trạng thái lỏng nên thường được sử dụng
dưới dạng nang mềm, dẫn đến một số nhược điểm như tăng chi phí sản xuất, tương tác
giữa dịch nhân với vỏ nang,… [33]. Gần đây, một số kỹ thuật chuyển S – SMEDDS
thành dạng rắn đã được áp dụng để giải quyết vấn đề này. Thông thường, S – SMEDDS
được hấp phụ trực tiếp lên chất mang rắn xốp để chuyển thành bột khô. Trong phương
pháp này, Aerosil là một chất mang thường được dùng do nó có khả năng hấp phụ lượng
lớn hệ lỏng, nhưng một số báo cáo đã cho thấy các S – SMEDDS rắn tương ứng này
thường giải phóng DC không hoàn toàn [46], [60]. Vì vậy, cần phải tìm được chất mang
rắn phù hợp cho S – SMEDDS sao cho vừa có khả năng mang thuốc tốt nhưng lại không
ảnh hưởng tới khả năng giải phóng của S – SMEDDS.

Với những lý do trên, nhóm nghiên cứu thực hiện đề tài “Tiếp tục nghiên cứu hệ tự
nhũ hóa siêu bão hòa chứa silymarin” với những mục tiêu chính sau:
1.

Đánh giá in vivo hệ tự nhũ hóa siêu bão hòa chứa silymarin

2.

Sàng lọc chất mang rắn phù hợp cho hệ tự nhũ hóa siêu bão hòa chứa

silymarin
1


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về silymarin
1.1.1. Công thức cấu tạo, tính chất hóa lý
1.1.1.1. Công thức cấu tạo
SLM là một hỗn hợp gồm các thành phần silychristin, silydianin, silybin A, silybin
B, isosilybin A, and isosilybin B. Trong đó silybin là thành phần chính và có hoạt tính
nhất [39].
Công thức cấu tạo của silybin:

+ Danh pháp IUPAC: 2, 3 – dihydro – 3 - (4 – hydroxy – 3 – methoxyphenyl)
- 2 - (hydroxymethyl) - 1, 4 – benzodioxin – 6 - yl] - 2, 3 – dihydro - 3, 5, 7 – trihydroxy
- 4H – 1 – benzopyran – 4 – on [9].
+ Tên khác: silibinina; silibinin; silibininum; sylibinina [32].
+ Công thức phân tử: C25H22O10 [9].
1.1.1.2. Tính chất hóa lý
a. Tính chất vật lý

+ Chất bột đồng nhất màu vàng đến nâu, vị hơi đắng, có mùi thơm nhẹ [5].
+ Ít tan trong nước, độ tan của silybin trong nước là 0,04 mg/ml. Độ tan của silybin
trong một số dung môi như transcutol, ethanol, polysorbat 20 và glyceryl monooleat lần
lượt là 350,1 mg/ml, 225,2 mg/ml, 131,3 mg/ml và 33,2 mg/ml. Mặc dù ít tan trong nước
nhưng SLM vẫn không cho thấy đặc tính thân dầu [23].
+ Trong dung dịch nước, silybin thể hiện tính acid yếu. pKa 1, 2, 3 lần lượt là 6,63;
7,70–7,95 và 11,0 [9].

2


b. Tính chất hóa học
SLM có một số phản ứng đặc trưng của flavonoid như phản ứng với FeCl3, với kiềm,
với H2SO4 đậm đặc... [1].
1.1.2. Đặc điểm dược động học
Thông thường, các thông số dược động học của SLM được đề cập và chuẩn hóa dưới
dạng silybin [23].
Silybin hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa với tmax = 2 - 4 giờ và t1/2 = 6 giờ, tuy nhiên
chỉ có 20 – 50% được hấp thu [23]. SKD của silybin trong đường tiêu hóa phụ thuộc
vào các yếu tố như nồng độ của thuốc và sự có mặt của các chất giúp tăng độ hòa tan
(chất béo, protein, amino acid, cholesterol hay các flavonoid khác) [9]. Sự phân bố
silybin đến các mô diễn ra nhanh, nồng độ của dạng tự do và dạng liên hợp trong các
mô đạt tối đa trong vòng 1 giờ sau khi sử dụng liều 50 mg silybin/kg trên chuột “nhạy
cảm với tác nhân gây ung thư” (SENCAR mice) [43]. Silybin nhanh chóng và dễ dàng
phân bố vào mật, tạo nồng độ cao gấp 100 lần so với trong máu. Có khoảng 70,3 ± 4,6
% silybin liên kết với protein huyết tương chuột [9]. Silybin được chuyển hóa pha I bởi
CYP450-2C8 và pha II bởi các phản ứng liên hợp tạo dẫn xuất sulfat, glucuronid tại gan
như mô tả ở hình 1.1 [23]. Silybin bị thải trừ nhanh dưới dạng tự do và liên hợp, trong
đó chủ yếu bị đào thải qua đường mật dưới dạng liên hợp với glucuronid và sulfat [23].
Silybin có SKD đường uống kém do các nguyên nhân: bị chuyển hóa pha II mạnh,

thấm kém qua tế bào biểu mô ruột, độ tan trong nước thấp và bị thải trừ nhanh chóng.
Nghiên cứu trên chuột cho thấy SKD tuyệt đối của silybin chỉ khoảng 0,95% [23].

Hình 1.1 Con đường chuyển hóa của SLM tại gan [23]
3


1.1.3. Cơ chế tác dụng
SLM được biết với các tác dụng như bảo vệ tế bào gan, chống oxy hóa, chống ung
thư, chống viêm và chống đái tháo đường [6]. Trong đó, tác dụng bảo vệ tế bào gan
được ứng dụng nhiều, vì thế SLM chủ yếu được sử dụng làm thuốc bảo vệ gan. Các cơ
chế bảo vệ tế bào gan của SLM bao gồm: dọn các gốc tự do và làm tăng nồng độ
glutathion dạng khử (GSH) trong tế bào giúp chống lại quá trình peroxy hóa lipid; thay
đổi cấu trúc màng tế bào gan làm ổn định màng và chống lại sự xâm nhập của các chất
độc ngoại sinh vào tế bào gan, điều hòa biểu hiện trên nhân do có cấu trúc tương tự
steroid, ức chế các tế bào hình sao ở gan sản sinh ra mô sợi giúp ức chế hình thành bệnh
lý xơ gan, tăng tổng hợp protein của ribosom bằng cách kích thích ARN polymerase I
và rARN giúp tăng khả năng tái tạo của tế bào gan [31].
1.1.4. Chỉ định
+ Điều trị viêm gan cấp và mạn tính, suy gan, gan nhiễm mỡ.
+ Bảo vệ tế bào gan và phục hồi chức năng gan cho những người uống rượu, bia, bị ngộ
độc thực phẩm, hóa chất, những người đang sử dụng các thuốc có hại tới tế bào gan như
thuốc điều trị bệnh lao, ung thư, đái tháo đường, các thuốc tác động đến thần kinh, thuốc
chống viêm không steroid…, những người có rối loạn chức năng gan với biểu hiện mệt
mỏi, chán ăn, ăn khó tiêu, vàng da, dị ứng, bí tiểu tiện, táo bón…
+ Phòng và hỗ trợ điều trị xơ gan và ung thư gan.
1.1.5. Liều dùng
Các thử nghiệm lâm sàng được thực hiện trước đây cho thấy SLM an toàn và có hiệu
quả ở mức liều 1200-1500 mg SLM/ngày. Liều thông thường cho người lớn là 240-800
mg SLM/ngày, chia 2-3 lần [23].

1.1.6. Một số chế phẩm chứa silymarin trên thị trường
- Viên nén: Viên nén bao đường Legalon® Madaus (MEDA Pharma)
- Viên nang: Viên nang Legalon® Madaus (MEDA Pharma), viên nang Siliphos®
(Indena), viên nang Liverstad® (Stada VN), viên nang Silymax® F (Mediplantex)
- Siro: Osilma® (Osho Pharma), Hepasil® Syr (Signova Pharma)
- Hỗn dịch: Silybon® (Micro Labs), Siliv® (Alpic Remedies)

4


1.1.7. Một số nghiên cứu cải thiện sinh khả dụng của silymarin
Hiệu quả điều trị của SLM thường thấp do gặp phải vấn đề SKD thấp. Vì lý do này
mà liều của SLM thường cao thì mới có thể đạt được nồng độ điều trị trong huyết tương
[15]. Trên thế giới, nhiều nhóm nghiên cứu đã sử dụng nhiều phương pháp khác nhau
để giải quyết vấn đề cải thiện SKD của SLM và đã đạt được một số thành công nhất
định. Dưới đây là một số phương pháp đã được sử dụng để giải quyết vấn đề SKD thấp
của SLM.
1.1.7.1. Tạo phức hợp với phospholipid
Phytosome là phức hợp giữa DC tự nhiên với phospholipid tự nhiên, chẳng hạn như
phospholipid đậu nành. Một trong những ưu điểm chính của phytosome là tăng khả năng
hấp thu, giảm liều điều trị và tăng độ ổn định cho DC [25].
Một dạng phytosome của silybin, hay còn gọi là silipid, gồm 1 phần silybin và 2 phần
phosphatidylcholin đã được hãng Indena (Ý) bào chế thành công và đưa ra thị trường
với tên thương mại Siliphos® [24]. Nghiên cứu dược động học của SLM trên chuột, chó
và người đều cho thấy khả năng tăng hấp thu của silipid này. Morazzoni đã tiến hành
nghiên cứu so sánh dược động học của silipid và silybin nguyên liệu trên chuột với mức
liều uống là 200 mg silybin/kg. Sau khi dùng silybin nguyên liệu, nồng độ trong huyết
tương của cả dạng không liên hợp và toàn phần đều ở dưới mức phát hiện được, trong
khi dạng silipid cho nồng độ silybin trong huyết tương có thể dễ dàng xác định được
(Cmax đạt 74,23 µg/ml) [28], [29]. Nghiên cứu khác trên đối tượng là người khỏe mạnh

đã được thực hiện bởi Barzaghi cho thấy SKD đường uống của silybin khi sử dụng
silipid cao gấp 4,6 lần so với khi sử dụng cao SLM ở mức liều tương đương 360 mg
silybin [8].
Năm 2006, Yanyu và cộng sự đã nghiên cứu bào chế thành công phức hợp silybin phospholipid và sau đó đánh giá SKD đường uống của phức hợp này trên chuột. Kết
quả nghiên cứu độ hòa tan cho thấy phức hợp silybin - phospholipid có độ tan trong
nước và octanol cao gấp 1000 lần so với hỗn hợp vật lý của silybin với phospholipid.
Khi đánh giá SKD trên chuột, phức hợp này tăng SKD hơn 5 lần so với silybin – N methylglucamin [41].

5


1.1.7.2. Tạo phức với β-cyclodextrin
Cyclodextrin là một trong những chất có thể làm tăng độ tan của nhiều DC nhờ khả
năng tạo phức lồng, từ đó giúp tăng SKD của những DC đó [10].
Arcari đã nghiên cứu bào chế phức lồng của silybin với β - cyclodextrin. Độ hòa tan
của silybin trong phức này đã được tăng lên rất nhiều khi đạt trên 95% sau 5 phút, trong
khi nguyên liệu silybin khó tan hơn nhiều (dưới 5%). Kết quả in vivo trên chuột cũng
cho thấy sự tương quan với kết quả thử độ hòa tan in vitro. Sau khi dùng đường uống,
nồng độ của silybin trong mật ở nhóm uống phức lồng cao hơn 20 lần so với nhóm uống
silybin [7].
Voinovich và cộng sự đã bào chế và tối ưu hóa công thức của phức hợp silybin – β cyclodextrin bằng các công cụ phổ như X-ray, IR, Raman. Công thức tối ưu nhất cũng
cho thấy khả năng tăng độ hòa tan, từ đó giúp tăng SKD của silybin trên chuột khi SKD
của phức hợp này cao gấp 6,6 lần so với sản phẩm đối chiếu là viên nang cứng Sirilex®
200 mg (Ý) [35].
1.1.7.3. Tạo hệ phân tán rắn
Hệ phân tán rắn là một kỹ thuật hiệu quả trong việc tăng độ tan và tăng SKD của
những DC khó tan trong nước. Trong hệ phân tán rắn, DC có thể tồn tại ở dạng vô định
hình hoặc dạng vi tinh thể phân tán giữa các chất mang polyme [11], [34].
Năm 2013, D.H.Hwang và cộng sự đã nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn chứa SLM.
Độ tan của DC trong công thức hệ phân tán rắn tối ưu với thành phần gồm

SLM/PVP/Tween 80 ở tỷ lệ khối lượng là 5/2,5/2,5 tăng gấp 650 lần so với bột SLM
chuẩn. Đánh giá SKD trên chuột cho thấy hệ phân tán rắn chứa SLM giúp tăng SKD
đường uống lên hơn 3 lần so với Legalon® khi sử dụng liều tương đương 140 mg
SLM/kg. Đồng thời khi đánh giá tác dụng bảo vệ gan bằng mô hình gây độc gan cấp
bằng CCl4 trên chuột, ở mức liều 50 mg SLM/kg/ngày, hệ phân tán rắn làm giảm có ý
nghĩa nồng độ AST trong huyết thanh ở lô sử dụng hệ phân tán rắn trong khi ở lô sử
dụng Legalon® lại không thể hiện điều này [17].

6


1.1.7.4. Tạo nano nhũ tương
Năm 2011, Parveen đã nghiên cứu bào chế nano nhũ tương chứa SLM. Trong nghiên
cứu hòa tan in vitro, khả năng giải phóng DC của hệ nano nhũ tương cao hơn so với hỗn
dịch thô. Khi nghiên cứu dược động học, Cmax và AUC (31,17 ± 7,56 µg/ml và 199,45
± 56,07 µg.giờ/ml) của hệ này cao hơn lần lượt là 6 lần và 4 lần so với hỗn dịch thô
(5,24 ± 1,83 µg/ml và 49,59 ± 4,43 µg.giờ/ml) [31].
Một nghiên cứu khác về nano nhũ tương chứa SLM được thực hiện bởi Yang và các
cộng sự vào năm 2013. Kết quả đánh giá SKD trên chuột cho thấy hệ nano nhũ tương
giúp tăng SKD của SLM gấp 1,3 lần so với viên nang Legalon®. Bên cạnh đó, trong
nghiên cứu đánh giá hoạt tính bảo vệ tế bào gan bằng mô hình gây độc gan cấp trên
chuột, hệ nano nhũ tương thể hiện hoạt tính bảo vệ tế bào gan tốt hơn so với Legalon®
khi làm giảm có ý nghĩa thống kê nồng độ AST trong huyết thanh còn Legalon® thì
không [67].
1.1.7.5. Hệ tự vi nhũ hóa
Hệ tự vi nhũ hóa (SMEDDS) là hỗn hợp gồm nhiều thành phần, bao gồm DC, dầu,
chất diện hoạt và đồng diện hoạt. Hỗn hợp này tạo ra những giọt nhũ tương D/N kích
thước nhỏ nhờ sự xáo trộn nhẹ khi được pha loãng bằng nước. Sự hình thành nhũ tương
trong đường tiêu hóa tạo ra dạng hòa tan của DC và kích thước giọt nhũ tương nhỏ sẽ
cho diện tích tiếp xúc lớn khi hấp thu thuốc, từ đó giúp tăng khả năng hấp thu thuốc.

Bên cạnh đó, lượng lớn lipid có trong công thức giúp cải thiện SKD bằng cách ảnh
hưởng trực tiếp tới hấp thu thuốc như tăng vận chuyển DC qua hệ bạch huyết giúp giảm
chuyển hóa bước 1 tại gan, giảm hoạt tính của bơm tống thuốc P-glycoprotein [33].
Nghiên cứu trên chó của Yu (2010) khi sử dụng SMEDDS có thành phần là ethyl
linoleat, Cremophor EL, ethyl alcol (liều đơn SLM 50 mg/kg) và cho thấy công thức
này có SKD cao gấp 2,2 lần so với viên nang cứng Legalon®. Bên cạnh đó, trong thí
nghiệm của Yu, SLM đã được tăng độ hòa tan lên gấp 327 lần, gần với độ tan trong
polysorbat 20 (130,8 mg/ml) [58].
Wu (2006) tiến hành đánh giá SKD của silybin trên thỏ (với liều 300 mg/kg) sử dụng
công thức SMEDDS chứa SLM/ethyl linoleat/Tween 80/ethyl alcol. SKD tương đối của

7


silybin khi dùng SMEDDS tăng đáng kể, cao gấp 1,88 và 48,82 lần đối với dung dịch
SLM trong PEG 400 và hỗn dịch SLM [66].
Trong nghiên cứu của Woo và các cộng sự (2007), SMEDDS (với kích thước giọt
nhũ tương 67 nm) tạo thành từ SLM/glyceryl monoleat/polysorbat 20/HCO-50 giúp tăng
SKD của silybin gấp 3,6 lần so với viên nang Legalon®. Bên cạnh đó, SMEDDS cũng
giúp tăng tốc độ hấp thu của silybin khi tmax ở lô sử dụng SMEDDS là 0,5 giờ, còn ở lô
sử dụng Legalon® là 1,1 giờ [65].
1.1.7.6. Tạo polyme micell
Polyme micell là những tiểu phân nano gồm các chuỗi polyme và đồng polyme.
Chúng bắt những DC kị nước vào trong lõi kị nước và làm tăng vận chuyển DC nhờ
việc tránh được sự phân hủy DC trong cơ thể. Những micell này có thể tồn tại được
trong hệ lưới nội mô do những polyme này không độc, tương hợp sinh học và không
nhạy cảm với hệ miễn dịch. Điều này giúp kéo dài thời gian lưu và giúp cải thiện SKD
của DC [23].
Wu đã bào chế hệ micell chitosan lưỡng thân chứa SLM và thực hiện đánh giá hấp
thu tại chỗ trên ruột chuột. Kết quả cho thấy micell SLM giúp tăng hấp thu ở tất cả các

đoạn ruột chuột so với hỗn dịch SLM [40]. Nghiên cứu của Li cũng cho thấy hệ micell
cũng giúp tăng nồng độ silybin trong gan [27].
Những phương pháp kể trên đã được sử dụng nhiều trên thế giới để cải thiện vấn đề
SKD thấp của SLM. Tuy nhiên, nhóm nghiên cứu đã tiếp cận một hướng khác để tăng
SKD của SLM, đó là nghiên cứu bào chế hệ tự vi nhũ hóa siêu bão hòa chứa SLM, sử
dụng Polyme X làm chất ức chế tái kết tinh DC [2].
1.2. Mô hình nghiên cứu tác dụng bảo vệ gan của silymarin
Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu đánh giá hoạt tính bảo vệ gan của SLM bằng
cách sử dụng các tác nhân khác nhau để gây tổn thương gan một cách trực tiếp hoặc
gián tiếp. Có nhiều tác nhân được sử dụng để gây tổn thương gan như hóa chất (alcol,
carbon tetraclorid, D-galactosamin và lipopolysaccharid); thuốc (paracetamol,
thioacetamid, isoniazid, rifampicin, cisplatin, azathioprin, doxorubicin, cyclosporin
A…); kim loại nặng (cadimi, arsen). Ngoài ra, có thể sử dụng các tác nhân gây tổn
thương gan khác như aflatoxin B1, tia gamma, thắt ống dẫn mật,… [18]. Trong các tác
8


nhân trên, những tác nhân thường được sử dụng trong mô hình gây độc gan thực nghiệm
là carbon tetraclorid, D-galactosamin/lipopolysacharid, paracetamol, thioacetamid,
ethanol [21]. Dưới đây là một số thông tin ngắn gọn về những tác nhân gây độc này.
1.2.1. Mô hình nghiên cứu sử dụng carbon tetraclorid (CCl4)
Độc tính của CCl4 phụ thuộc vào liều, thời gian dùng hoặc thời điểm quan sát độc
tính. Ở liều thấp, CCl4 gây ra những ảnh hưởng thoáng qua như mất Ca2+, rối loạn chuyển
hóa lipid, giải phóng các cytokin hoặc dẫn đến chết tế bào theo chương trình (apoptosis).
Ở liều cao hơn hoặc thời gian phơi nhiễm dài hơn, CCl4 có thể gây ra hậu quả nghiêm
trọng và vĩnh viễn như thoái hóa mỡ, xơ gan và thậm chí là ung thư gan. Ngoài ra, ở liều
cực cao, CCl4 có thể gây tử vong do suy gan [38].
CCl4 được chuyển hóa chủ yếu tại gan, cũng có thể tại thận, phổi hay ở các mô khác
có chứa CYP450. Ở người và động vật, CCl4 được chuyển hóa phần lớn qua CYP2E1,
và có thể qua CYP3A ở liều cao [42]. Nhiều bằng chứng cho thấy bước đầu trong chuyển

hóa CCl4 là sự hình thành gốc tự do *CCl3, và sau đó *CCl3 sẽ được chuyển hóa theo các
con đường khác nhau như trong hình 1.2 [13]. Gốc tự do *CCl3 gây tổn thương gan thông
qua hai con đường chính là haloalkyl hóa và peroxy hóa lipid. Các tổn thương gan do
CCl4 gây ra được biểu diễn trong hình 1.3 [38].

9


Hình 1.2 Con đường chuyển hóa của CCl4 [13]

Hình 1.3 Các tổn thương trên gan do CCl4 gây ra [38]
10


Khả năng ức chế sự hình thành gốc *CCl3 được xem như là chìa khóa trong việc chống
lại sự hình thành các tổn thương gan. Vì thế, đây là mô hình được sử dụng rộng rãi để
đánh giá các sản phẩm có đặc tính bảo vệ tế bào gan và chống oxy hóa [14].
1.2.2. Mô hình nghiên cứu sử dụng paracetamol
Paracetamol được sử dụng rộng rãi trong các mô hình thể hiện các tổn thương gan do
thuốc [14]. Ở liều điều trị, paracetamol chủ yếu được chuyển hóa thành các dẫn xuất
glucuronid và sulfat rồi được thải trừ, còn các chất chuyển hóa trung gian khác được
thải trừ bằng cách liên hợp với glutathion. Khi quá liều, paracetamol bị oxy hóa quá mức
bởi P450 (chủ yếu là CYP2E1) [36] tạo N-acetyl-p-benzoquinonimin (NAPQI), sau đó
NAPQI nhanh chóng tấn công glutathion. Khi lượng NAPQI quá cao, glutathion trong
gan bị cạn kiệt, NAPQI sẽ liên kết cộng hóa trị với protein gan dẫn đến hoại tử tế bào
gan [14]. Cơ chế gây độc gan của paracetamol được tóm tắt trong hình 1.4.

Hình 1.4 Cơ chế gây độc gan của paracetamol [22]
1.2.3. Mô hình nghiên cứu sử dụng ethanol
Gan là cơ quan nhạy cảm nhất đối với độc tính của ethanol. Ethanol được chuyển hóa

bởi alcol dehydrogenase tạo thành acetaldehyd. Sau đó acetaldehyd được oxy hóa bởi
aldehyd dehydrogenase tạo thành acid acetic. Cả hai bước chuyển hóa trên đều làm tăng
NADH. Tăng NADH dẫn đến thay đổi hệ thống vận chuyển điện tử của ty thể, làm rò rỉ
gốc oxy hoạt động (ROS - reactive oxygen species) và gây ra stress oxy hóa. Stress oxy

11


hóa dẫn đến tăng cường phá hủy lipid và ty thể, từ đó tăng tạo ra ROS và peroxy hóa
lipid, cuối cùng gây ra tổn thương tế bào [37].
1.2.4. Mô hình nghiên cứu sử dụng D-Galactosamin
Chất gây độc gan này gây ra các tổn thương tương tự như viêm gan virus về đặc điểm
hình thái và chức năng gan. Liều đơn có thể gây ra hoại tử màng tế bào gan và gan nhiễm
mỡ. Nó gây ra sự cạn kiệt uracil nucleotid, dẫn đến ức chế tổng hợp ARN và protein.
Cơ chế gây độc gây ra sự bất hoạt bơm ion và tăng tính thấm màng tế bào, dẫn đến giải
phóng enzym và tăng nồng độ Ca2+ nội bào, khiến cho tế bào bị chết [14].
1.2.5. Mô hình nghiên cứu sử dụng thioacetamid
Thioacetamid có thể tổn thương gan cấp tính và mạn tính. Thioacetamid ảnh hưởng
đến quá trình vận chuyển ARN từ nhân ra bào tương và gây tổn thương tế bào.
Thioacetamid làm giảm số lượng tế bào gan cũng như khả năng tiêu thụ oxy của tế bào.
Ngoài ra, chất này còn làm giảm thể tích mật và các thành phần có trong mật như muối
mật, acid cholic và acid deoxycholic [14].
1.2.6. Một số thông số chỉ điểm để đánh giá mức độ tổn thương gan
Có nhiều thông số nghiên cứu phản ánh mức độ tổn thương gan gây ra như:
- Các thông số trong huyết thanh: aspartat aminotransferase (AST), alanin
aminotransferase (ALT), lactat dehydrogenase (LDH), phosphatase kiềm (ALP),
bilirubin toàn phần, albumin, globulin, protein toàn phần [14]. Trong các thông số này,
hoạt độ AST và ALT huyết thanh thường được dùng để phản ánh tình trạng tổn thương
của tế bào gan. Bình thường, AST và ALT chỉ có trong tế bào và hoạt độ của chúng
trong huyết thanh rất thấp. Nhưng khi tế bào gan bị tổn thương, AST và ALT sẽ giải

phóng từ tế bào gan vào máu làm cho hoạt độ của chúng trong huyết thanh tăng lên.
- Các cơ chất, enzym chính trong gan phản ánh chức năng gan: malondialdehyd
(MDA), superoxid dismutase (SOD), catalase (CAT), glutathion (GSH), glutathion- Stransferase (GST), Nitric oxyd (NO), Glutathion peroxidase (GPx), succinat
dehydrogenase, glucose-6-phosphatase, cytocrom P450, phosphatase acid,…[19]
- Đánh giá tổn thương gan trên tiêu bản mô bệnh học.

12


1.3. Tổng quan về hệ tự nhũ hóa rắn
Thông thường hệ tự nhũ hóa (SEDDS) tồn tại ở dạng lỏng và được dùng dưới dạng
viên nang mềm, dẫn đến một số nhược điểm như chi phí sản xuất lớn, tính vận chuyển
kém, khả năng mang thuốc thấp và độ ổn định thấp do có thể xảy ra tương tác giữa đồng
dung môi dễ bay hơi với vỏ nang khiến cho DC bị kết tủa. Gần đây, kỹ thuật hóa rắn
SEDDS lỏng đã được nghiên cứu để giải quyết những hạn chế của SEDDS lỏng thông
thường [12]. Hệ tự nhũ hóa rắn (SEDDS rắn) kết hợp ưu điểm của SEDDS lỏng (tăng
độ tan và SKD) với ưu điểm của dạng rắn (giảm chi phí sản xuất, dễ kiểm soát quy trình,
tăng độ ổn định, dễ tái sản xuất, tăng sự tuân thủ của bệnh nhân, dễ phân liều, dễ đóng
gói và bảo quản) [26].
1.3.1. Các kỹ thuật hóa rắn cho hệ tự nhũ hóa [33]
1.3.1.1. Phun sấy
Kỹ thuật này được thực hiện bằng cách phối hợp hỗn hợp SEDDS lỏng với chất mang
và chất hòa tan trước khi phun sấy. Sau đó sẽ được phun thành các giọt nhỏ vào buồng
phun sấy, pha bay hơi (ví dụ như nước trong nhũ tương) sẽ bay hơi, tạo thành bột khô
dưới điều kiện nhiệt độ và tốc độ dòng khí đã được kiểm soát. Bột khô này có thể được
dùng để dập viên hoặc đóng nang.
1.3.1.2. Hấp phụ trực tiếp lên chất mang rắn
Có thể hấp phụ trực tiếp SEDDS lỏng lên chất mang rắn để tạo khối bột trơn chảy tốt.
Quá trình hấp phụ đơn giản và chỉ cần thêm SEDDS lỏng vào chất mang rắn rồi trộn
đều. Khối bột thu được có thể đóng trực tiếp vào nang hoặc được trộn với các tá dược

thích hợp rồi dập viên. Kỹ thuật này có một lợi ích lớn là độ đồng đều hàm lượng cao
và khả năng mang lượng lớn SEDDS lỏng (có thể lên tới 70% kl/kl).
Chất mang rắn có thể là các chất vô cơ xốp, các chất hấp phụ vô cơ có diện tích bề
mặt lớn, polyme có liên kết chéo hay các chất hấp phụ nano. Ví dụ như magnesi
hydroxyd, talc, crospovidon, natri cross carboxymethyl cellulose và cross polymethyl
methacrylat. Các chất hấp phụ nano có thể là silic dioxid xốp (sylysia 550), ống nano
carbon,...
Ngoài ra còn có một số kỹ thuật khác như tạo hạt nóng chảy (melt granulation), đùn
tạo cầu (tạo pellet),…
13


1.3.2. Các chất mang rắn phổ biến
1.3.2.1. Chất mang rắn vô cơ có độ xốp cao
Các chất mang rắn vô cơ thường được sử dụng là: magnesi stearat, talc và các chất
có bản chất là silica như: silic dioxyd, ... [20], [62]. Những chất này thường có kích
thước tiểu phân nhỏ, diện tích bề mặt cao, có nhiều lỗ xốp, có thể hấp phụ lượng lớn hệ
lỏng. Chúng thường được sử dụng làm chất mang cho SEDDS lỏng trong phương pháp
phun sấy hoặc hấp phụ trực tiếp để tạo thành một dạng bào chế trung gian. Sau đó dạng
bào chế trung gian này được phối hợp với các tá dược rắn khác để dập viên hoặc tạo
pellet [62]. Việc sử dụng chất mang vô cơ giúp giảm lượng tá dược rắn cần dùng từ đó
tăng khả năng mang SEDDS lỏng.
1.3.2.2. Các chất mang có bản chất polyme [62]
Các chất mang có bản chất polysaccharid thường được sử dụng là: polyvinyl alcol
(PVA), natri carboxymethyl cellulose (Na-CMC) và hydroxypropyl - β - cyclodextrin
(HP - β - CD), hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC). Khi sử dụng chất mang có bản
chất polyme, các tiểu phân SEDDS rắn được tạo thành có hình cầu, không đều, bề mặt
xù xì. Hiện tượng này là do: SEDDS lỏng không được hấp phụ trực tiếp lên bề mặt chất
mang mà thay vào đó là hình thành các vi nang hoặc hệ phân tán rắn. Các polyme thường
sử dụng làm chất mang trong phương pháp phun sấy hoặc hấp phụ trực tiếp.

Ngoài 2 loại chất mang trên, các chất có bản chất là protein như gelatin cũng có thể
được sử dụng như một loại chất mang.
1.3.3. Sự thay đổi các thông số dược động học của hệ tự nhũ hóa rắn
Khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa, SEDDS rắn sẽ xảy ra quá trình rã trước, sau đó mới
hình thành các giọt nhũ tương dưới sự xáo trộn nhẹ của hệ tiêu hóa. Sau khi rã, SEDDS
rắn cũng sẽ có quá trình giống như SEDDS lỏng. Theo nhiều báo cáo đã được công bố,
việc chuyển đổi từ dạng lỏng sang dạng rắn của SEDDS có thể dẫn đến một số khác biệt
về các thông số dược động học. Tuy nhiên, các báo cáo này lại thiếu giải thích thỏa đáng
cho những sự khác biệt ấy [12].
Nghiên cứu phát triển SEDDS rắn chứa Darunavir của Inugala (2015) cho thấy tỷ lệ
hấp thu ban đầu của SEDDS lỏng cao hơn so với SEDDS rắn. Điều này được tác giả
giải thích do DC trong SEDDS lỏng đã được hòa tan tại thời điểm tiếp xúc với vùng hấp
14


thu. Khi so sánh các giá trị Cmax, AUC thì SEDDS rắn lại cho kết quả cao hơn (3,70 ±
0,28 µg/ml và 32,28 ± 2,50 µg.giờ/ml) so với SEDDS lỏng (2,98 ± 0,19 µg/ml và 22,90
± 2,10 µg.giờ/ml) [55]. Trong một nghiên cứu khác của Beg và các cộng sự (2016) đã
chỉ ra rằng SEDDS lỏng chứa Olmesartan medoxomil có Cmax (646,2 µg/ml) và AUC
(4063,3 µg.giờ/ml) cao hơn so với SEDDS rắn (Cmax: 586,2 µg/ml; AUC: 3283,2
µg.giờ/ml) [45].
Sự giải phóng in vitro ở SEDDS rắn có thể sẽ chậm hơn so với SEDDS lỏng do sự có
mặt của lượng lớn chất mang, từ đó làm kéo dài tmax và t1/2 trong nghiên cứu in vivo [12].
Điều này đã được quan sát thấy trong nghiên cứu bào chế SEDDS rắn chứa Purearin của
Cheng (2015). Kết quả nghiên cứu trên in vitro cho thấy SEDDS lỏng giải phóng trên
80% lượng DC trong 10 phút đầu, trong khi SEDDS rắn chỉ giải phóng khoảng 10%
trong 30 phút đầu. Kết quả nghiên cứu in vivo trên chuột cũng đã thể hiện phần nào sự
tương quan với kết quả giải phóng in vitro khi tmax và t1/2 của SEDDS rắn (2 giờ và 17,9
giờ) kéo dài hơn so với SEDDS lỏng (0,5 giờ và 9,4 giờ) [47].
Ngoài ra còn có nhiều nghiên cứu khác về SEDDS rắn trên thế giới và được tóm tắt

trong bảng 1.1

15


Bảng 1.1 Một số nghiên cứu về hóa rắn SEDDS [62]
DC

Chất mang rắn

Kỹ thuật hóa rắn

Kết quả đánh giá dược động học

Nimodipin

Dextran 40

Phun sấy

SKD: SEDDS rắn (2,6 lần) ≈ SEDDS lỏng (1,9 lần) > Viên nén quy ước
Cmax: SEDDS rắn (6,5 lần) ≈ SEDDS lỏng (5 lần) > Viên nén quy ước
tmax: SEDDS lỏng (3 lần) < SEDDS rắn (1,2 lần) ≈ Viên nén quy ước

Docetaxel

Lactose/

Phun sấy

SKD: SEDDS rắn (8,8 lần) ≈ SEDDS lỏng (6,1 lần) > Hỗn dịch nước
Cmax: SEDDS rắn (5,1 lần) ≈ SEDDS lỏng (3,4 lần) > Hỗn dịch nước

HPMC
Danazol

Silica

Hấp phụ trực tiếp

SKD và Cmax: SEDDS lỏng (2 lần) > SEDDS rắn

Zaleplon

Silica

Hấp phụ trực tiếp

SKD và Cmax: SEDDS rắn (3,5 lần) > Hỗn dịch nước

Nitrendipin

Silyoid 244FP/

Hấp phụ trực tiếp

SKD: SEDDS lỏng (1,9 lần) ≈ SEDDS rắn (1,6 lần) > Viên nén quy ước

Crospovidon/

Sirolimus

Vipocetin

rồi đùn tạo cầu (tạo Cmax: SEDDS lỏng (3,1 lần) ≈ SEDDS rắn (2,4 lần) > Viên nén quy ước

MCC/ Lactose

pellet)

MCC/Lactose/

Hấp phụ trực tiếp

Tinh bột biến

rồi đùn tạo cầu (tạo

tính

pellet)

Gôm acacia

Hấp phụ trực tiếp

SKD và Cmax: SEDDS rắn (1,4 lần) > Viên nén Rapamune

SKD: SEDDS rắn (1,6-1,9 lần) > Hệ phân tán rắn trong poloxame (1,11,2 lần) ≈ Viên nén quy ước ≈ Hỗn dịch nước
Cmax: SEDDS rắn (1,3 lần – 1,5 lần) > Hệ phân tán rắn trong poloxame

(1,1-1,2 lần) ≈ Viên nén quy ước ≈ Hỗn dịch nước

Flubiprofen

Gelatin

Phun sấy

SKD và Cmax: SEDDS rắn (3,6 lần) > Viên nén Fliben®
16