Tiếp tục nghiên cứu viên nén felodipin giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI






NGUYỄN THỊ VIỄN





TIẾP TỤC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VIÊN NÉN FELODIPIN GIẢI PHÓNG
KÉO DÀI HỆ CỐT THÂN NƢỚC




KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ


Ngƣời hƣớng dẫn:
1. TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
2. DS. Lê Quốc Huy


Nơi thực hiện:

Bộ môn Công nghiệp Dược




HÀ NỘI – 2014


LỜI CẢM ƠN

Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Ts. Nguyễn Thị Thanh Duyên
và Ds. Lê Quốc Huy, người đã tận tình hướng dẫn, động viên ủng hộ tôi trong suốt
quá trình thực hiện đề tài.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn toàn thể thầy cô và các anh chị kỹ thuật viên bộ
môn Công nghiệp Dược đã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện
nghiên cứu để hoàn thành đề tài.
Tôi cũng xin cảm ơn Ban giám hiệu, phòng đào tạo, các thầy cô giáo trường Đại
học Dược Hà Nội đã dìu dắt tôi trong suốt quá trình học tập và rèn luyện trên ghế
nhà trường.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè luôn bên cạnh ủng
hộ động viên tôi.

Hà Nội, ngày 14 tháng 5 năm 2014
Sinh viên
Nguyễn Thị Viễn




BẢNG CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ANN
:
Mạng thần kinh nhân tạo
CT
:
Công thức
DC
:
Dược chất
FDP
:
Felodipin
GPDC
:
Giải phóng dược chất
GPKD
:
Giải phóng kéo dài
HPLC
:
Sắc kí lỏng hiệu năng cao
HPMC
:
Hydroxypropyl methylcellulose
HPTR
:
Hệ phân tán rắn
KLPT
:

Khối lượng phân tử
KQDĐ
:
Kết quả dự đoán
NaLS
:
Natri lauryl sulfat
PEG
:
Polyethylenglycol
PVP
:
Polyvinyl pyrolidon
STT
:
Số thứ tự
TDKD
:
Tác dụng kéo dài
TDT
:
Tá dược trơn
USP
:
Dược điển Mỹ
VDC
:
Viên đối chiếu

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 2
1.1. Đại cƣơng về thuốc tác dụng kéo dài 2
1.1.1. Khái niệm 2
1.1.2. Ưu nhược điểm của dạng thuốc kéo dài 2
1.1.3. Phân loại thuốc tác dụng kéo dài 2
1.1.4. Cơ chế giải phóng dược chất từ thuốc tác dụng kéo dài và cấu tạo hệ cốt
tác dụng kéo dài 3
1.1.5. Tá dược kéo dài giải phóng dùng trong thực nghiệm 5
1.2. Felodipin 6
1.2.1. Công thức hoá học 6
1.2.2. Tính chất lí hoá 6
1.2.3. Dược động học 6
1.2.4. Tác dụng dược lí 7
1.2.5. Chỉ định, chống chỉ định, liều lượng và cách dùng, bảo quản 7
1.2.6. Một số chế phẩm chứa felodipin có trên thị trường 8
1.2.7. Định tính, định lượng 8
1.3. Hệ phân tán rắn 9
1.3.1. Khái niệm 9
1.3.2. Cơ chế làm tăng độ tan, độ hòa tan dược chất từ hệ phân tán rắn 9

1.3.3. Ưu nhược điểm của hệ phân tán rắn 9
1.3.4. Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn 9
1.3.5. Một số chất mang thường được sử dụng trong hệ phân tán rắn 10
1.4. Khái quát về tối ƣu hóa và sử dụng tối ƣu hóa để thiết kế công thức 11
1.4.1. Khái niệm tối ưu hóa 11
1.4.2. Phương pháp tối ưu hóa dựa trên hàm mục tiêu bậc hai 11
1.4.3. Phương pháp tối ưu hóa dựa trên mạng thần kinh nhân tạo (ANN) 12
1.5. Một số nghiên cứu về viên nén felodipin giải phóng kéo dài 12

1.5.1. Nghiên cứu trên thế giới 12
1.5.2. Các nghiên cứu trong nước 14
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17
2.1. Nguyên liệu và thiết bị 17
2.1.1. Nguyên liệu hóa chất 17
2.1.2.Thiết bị nghiên cứu 17
2.2. Phƣơng pháp thực nghiệm 18
2.2.1. Bào chế hệ phân tán rắn 18
2.2.2. Bào chế viên nén 18
2.2.3. Phương pháp đánh giá chất lượng 19
2.2.4. Định lượng felodipin 19
2.2.5. Phương pháp đánh giá dộ hòa tan felodipin từ viên nén felodipin 5 mg
giải phóng kéo dài 22
2.2.6. Đánh giá động học giải phóng dược chất từ viên 23
2.2.7. Các phương pháp khác 24
2.2.8. Xây dựng đường chuẩn sự phụ thuộc của nồng độ dung dịch felodipin
vào độ hấp thụ UV 24
CHƢƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ, BÀN LUẬN 26
3.1. Khảo sát lại một số tiêu chí trong đánh giá chất lƣợng 26
3.1.1. Định lượng dược chất bằng phương pháp đo độ hấp thụ UV 26
3.1.2. Thẩm định lại một số tiêu chí trong phương pháp định lượng felodipin

bằng HPLC 27
3.2. Đánh giá viên đối chiếu Plendil
®
29
3.3. Khảo sát các yếu tố thuộc về công thức bào chế ảnh hƣởng đến sự giải
phóng felodipin từ viên nén 30
3.3.1. Khảo sát các chỉ tiêu chất lượng của hệ phân tán rắn 30
3.3.2. Khảo sát ảnh hưởng của HPMC E4M lên giải phóng dược chất của viên
thực nghiệm 31

3.3.3. Khảo sát ảnh hưởng của HPMC K4M đến giải phóng dược chất khi kết
hợp với HPMC E4M trong viên thực nghiệm 33
3.3.4. Khảo sát ảnh hưởng của HPMC E15LV đến giải phóng dược chất khi kết
hợp với HPMC E4M trong viên thực nghiệm 34
3.4. Ứng dụng quy hoạch thực nghiệm trong tối ƣu hóa công thức viên nén
felodipin giải phóng kéo dài 37
3.4.1. Thiết kế thí nghiệm 38
3.4.2. Công thức tối ưu của viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài 40
3.5. Bàn luận 41
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 44

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1: Mô hình hệ cốt hòa tan ăn mòn 4
Hình 1.2: Công thức cấu tạo của HPMC 5
Hình 1.3: Công thức cấu tạo của felodipin 6
Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn đường tuyến tính sự phụ thuộc độ hấp thụ UV vào nồng
độ dung dịch felodipin theo phương pháp đường chuẩn 26
Hình 3.2: Đồ thị biểu diễn đường tuyến tính sự phụ thuộc độ hấp thụ UV vào nồng
độ dung dịch felodipin theo phương pháp thêm chuẩn 27
Hình 3.3: Đồ thị biểu diễn đường tuyến tính sự phụ thuộc diện tích pic vào nồng độ
dung dịch felodipin 28
Hình 3.4: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên đối chiếu 30
Hình 3.5: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ hệ phân tán rắn 31
Hình 3.6: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi thay đổi
tỉ lệ HPMC E4M 32
Hình 3.7: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi kết hợp
HPMC E4M với HPMC K4M 33
Hình 3.8: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi kết hợp
HPMC E4M với HPMC E15LV 35
Hình 3.9: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi kết hợp
thay đổi tỉ lệ của HPMC E15LV với HPMC E4M 36

Hình 3.10: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi giữ
nguyên tổng cốt nhưng thay đổi tỉ lệ HPMC E4M và HPMC E15LV 37
Hình 3.11: Đồ thị biểu diễn sự ảnh hưởng của HPMC E4M và HPMC E15LV đến
giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm tại các thời điểm 2h, 6h, 10h. 39


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1: Một số chế phẩm chứa felodipin có trên thị trường 8
Bảng 2.1: Nguyên liệu hóa chất 17
Bảng 2.2: Thiết bị nghiên cứu 17
Bảng 2.3: Bảng đối chiếu phần trăm giải phóng dược chất 23
Bảng 3.1: Độ hấp thụ UV của dung dịch felodipin chuẩn từ 10-50 µg/ml 26
Bảng 3.2: Độ hấp thụ UV của các dung dịch felodipin từ 0,5-12 µg/ml đã được
thêm chuẩn 27
Bảng 3.3: Diện tích pic và thời gian lưu của các mẫu xác định độ đặc hiệu 27
Bảng 3.4: Thời gian lưu và diện tích pic của các mẫu xác định khoảng tuyến tính 28
Bảng 3.5: Diện tích pic và thời gian lưu của các mẫu xác định độ chính xác 28
Bảng 3.6: Diện tích pic và độ thu hồi của dung dịch felodipin 10µg/ml 29
Bảng 3.7: % Giải phóng felodipin của viên đối chiếu (n=3, X ) 29
Bảng 3.8: Phương trình động học giải phóng viên đối chiếu 30
Bảng 3.9: Chỉ tiêu chất lượng cùa hệ phân tán rắn 30
Bảng 3.10: Công thức viên nén felodipin với các tỉ lệ HPMC E4M 31
Bảng 3.11: % Giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi thay đổi tỉ lệ HPMC
E4M (n=3, X ) 32
Bảng 3.12: Công thức viên nén felodipin khi kết hợp HPMC E4M với HPMC K4M33
Bảng 3.13: % Giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi kết hợp HPMC E4M
với HPMC K4M (n=3, X ) 33
Bảng 3.14: Công thức viên nén felodipin với các tỉ lệ HPMC E4M khi kết hợp với
HPMC E15LV 34
Bảng 3.15: % Giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi kết hợp HPMC E4M

với HPMC E15LV (n=3, X ) 34
Bảng 3.16: Công thức viên nén felodipin khi kết hợp thay đổi tỉ lệ HPMC K15LV
với HPMC E4M 35
Bảng 3.17: % Giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi kết hợp thay đổi tỉ lệ
của HPMC E15LV với HPMC E4M (n=3, X ) 36

Bảng 3.18: Công thức viên nén felodipin với các tỉ lệ khác nhau của HPMC E4M
và HPMC E15LV khi giữ nguyên tổng cốt 36
Bảng 3.19: % Giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi giữ nguyên tổng cốt
nhưng thay đổi tỉ lệ HPMC E4M và HPMC E15LV (n=3, X ) 37
Bảng 3.20: Bảng kí hiệu các biến đầu vào và yêu cầu 38
Bảng 3.21: Bảng kí hiệu các biến đầu ra và mục tiêu 38
Bảng 3.22: Bảng kết quả % giải phóng dược chất ra khỏi viên nén thực nghiệm theo
công thức thiết kế 38
Bảng 3.23: Bảng hệ số của phương trình hồi quy 39
Bảng 3.24: Các chỉ tiêu chất lượng được kiểm soát trong quá trình bào chế viên nén
felodipin 5mg giải phóng kéo dài 40
Bảng 3.25: % giải phóng dược chất từ viên bào chế theo công thức tối ưu (n=3, X ) 41
Bảng 3.26: Phương trình động học giải phóng viên tối ưu mẻ 2 41

1
ĐẶT VẤN ĐỀ

Hằng năm, các bệnh lý tim mạch đã cướp đi mạng sống khoảng 17,5 triệu người
trên toàn Thế giới. Gánh nặng bệnh lý tim mạch đang ngày càng gia tăng, để lại
những hậu quả nặng nề cho mỗi cá nhân, cho gia đình và cho toàn xã hội.
Trong các bệnh tim mạch thì tăng huyết áp là loại bệnh phổ biến nhất và tỷ lệ dân số
mắc bệnh này cũng gia tăng rất rõ. Ở nước ta, năm 1960 toàn dân chỉ có khoảng 1%
dân số tăng huyết áp thì hiện nay ở mức 30%. Do đó, tỷ lệ các biến chứng của tăng
huyết áp như: tai biến mạch máu não, suy tim, suy thận, nhồi máu cơ tim… cũng

ngày càng gia tăng, ảnh hưởng xấu đến sức khỏe và sức lao động của người dân
trong cộng đồng một cách rất rõ rệt. Như vậy, điều trị tăng huyết áp là vấn đề cấp
bách và lâu dài của toàn xã hội.
Hiện nay, felodipin được ứng dụng khá rộng rãi và hiệu quả trong việc
điều trị bệnh cao huyết áp. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về dạng bào chế
giải phóng kéo dài (GPKD)
thị trường Việt Nam có nhiều sản phẩm của felodipin ví dụ như Plendil của
Astrazeneca, Renedil của Sanofi-aventis, Felodipin của Stada nhưng hầu hết chúng
đều là thuốc ngoại nhập với giá thành cao, đây cũng là một trở ngại cho việc tuân
thủ điều trị của bệnh nhân.
trị và
giảm bớt chi phí cho bệnh nhân, chúng tôi thực hiện đề tài :” Tiếp tục nghiên cứu
bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài hệ cốt thân nƣớc” với những mục
tiêu cụ thể sau:
1. Nghiên cứu các yếu tố thuộc công thức bào chế ảnh hưởng đến giải phóng
dược chất từ viên nén.
2. Xây dựng được công thức bào chế viên nén felodipin 5mg GPKD invitro 10h
theo tiêu chuẩn USP ở quy mô phòng thí nghiệm.


2
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Đại cƣơng về thuốc tác dụng kéo dài
1.1.1. Khái niệm
Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình
giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc trong một thời gian dài nhằm duy trì
nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người
bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [1].
1.1.2. Ƣu nhƣợc điểm của dạng thuốc kéo dài
* Ưu điểm

- Duy trì được nồng độ điều trị của dược chất trong khoảng thời gian dài.
- Giảm dao động nồng độ thuốc trong máu do đó làm giảm tác dụng phụ và tác
dụng không mong muốn của thuốc.
- Giảm số lần dùng thuốc, đảm bảo được sự tuân thủ của người bệnh theo phác đồ
điều trị, giúp nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc.
- Nâng cao được sinh khả dụng của thuốc do được hấp thu đều đặn, triệt để hơn,
phát huy được tối đa tác dụng.
- Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, giảm chi phí cho bệnh nhân.
*Nhược điểm
- Thuốc TDKD thải trừ chậm khỏi cơ thể khi có hiện tượng ngộ độc thuốc, tác dụng
không mong muốn hoặc không dung nạp thuốc.
- Đòi hỏi kĩ thuật bào chế cao, chỉ có một số rất ít dược chất được bào chế dưới
dạng TDKD.
- Khi uống, quá trình giải phóng dược chất trong đường tiêu hoá lại phụ thuộc vào
nhiều yếu tố nên nếu sai sót trong kĩ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở
từng cá thể có thể dẫn đến thất bại trong đáp ứng lâm sàng.
- Giá thành thường cao hơn dạng quy ước [1].
1.1.3. Phân loại thuốc tác dụng kéo dài
Thuốc tác dụng kéo dài có thể được phân loại như sau:

3
- Thuốc giải phóng kéo dài: Dược chất được giải phóng từ từ liên tục trong khoảng
thời gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất tronh phạm vi điều trị.
- Thuốc giải phóng có kiểm soát: Duy trì nồng độ dược chất hằng định trong máu
trong phạm vi điều trị và định hướng tác dụng của thuốc ở những phạm vi nhất định
trong cơ thể.
- Thuốc giải phóng theo chương trình: Thuốc có khả năng kiểm soát được tốc độ
giải phóng dược chất theo một chương trình thời gian định sẵn.
- Thuốc giải phóng nhắc lại: Dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những
khoảng thời gian nhất định. Nồng độ dược chất duy trì trong phạm vi điều trị nhưng

không hằng định.
- Thuốc giải phóng tại đích: Giải phóng phần lớn dược chất tại nơi điều trị, phát huy
tác dụng điều trị tối đa [1].
1.1.4. Cơ chế giải phóng dƣợc chất từ thuốc tác dụng kéo dài và cấu tạo hệ cốt
tác dụng kéo dài
* Cơ chế giải phóng dược chất
- Giải phóng theo cơ chế khuếch tán.
- Giải phóng theo cơ chế hoà tan.
- Giải phóng theo cơ chế trao đổi ion.
- Giải phóng theo cơ chế áp suất thẩm thấu.
Có nhiều phương pháp để kiểm soát giải phóng dược chất như: hệ cốt (cốt sơ nước
ăn mòn, cốt trơ khuếch tán, cốt thân nước…), hệ màng bao. Trong phạm vi khoá
luận này tôi xin tập trung vào viên nén TDKD dùng qua đường tiêu hoá có hệ cốt
thân nước hòa tan, ăn mòn [1].
* Cấu tạo hệ cốt thân nước tác dụng kéo dài

4

Hình 1.1: Mô hình hệ cốt hòa tan ăn mòn
- Nguyên tắc cấu tạo: Phối hợp dược chất với một polyme thân nước. Sau khi uống,
cốt sẽ hòa tan hay trương nở trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược
chất [1].
- Nguyên liệu tạo cốt: Tá dược có phân tử lượng lớn trương nở và hoà tan trong
nước như: alginat, gôm adragant, gôm xanthan, HPMC, carbopol,…[1].
- Bào chế: Dược chất được trộn với tá dược sau đó dập thành viên nén theo phương
pháp xát hạt ướt hay dập thẳng [1].
- Quá trình giải phóng dược chất ra khỏi cốt: Sau khi uống, dược chất được giải
phóng ra khỏi cốt theo cơ chế khuếch tán, ăn mòn qua các bước sau:
+ Cốt thấm nước và hoà tan lớp dược chất trên bề mặt cốt.
+ Polyme trương nở tạo thành lớp gel kiểm soát quá trình giải phóng dược chất.

+ Môi trường hoà tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt hoà tan dược chất
+ Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel ra môi trường ngoài hoặc cốt bị ăn
mòn làm cho dược chất được giải phóng [1].
* Các yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất
Quá trình giải phóng dược chất của hệ phụ thuộc vào sự hòa tan, ăn mòn của cốt và
sự khuếch tán của dược chất qua lớp gel.
Như vậy, quá trình giải phóng dược chất của hệ cốt chủ yếu phụ thuộc vào:
- Bản chất của polymer: Độ nhớt, khả năng hydrat hóa, khối lượng phân tử (polyme
có độ nhớt càng cao thì càng làm chậm quá trình giải phóng, khả năng hydrat hóa

5
càng nhanh thì lớp gel được hình thành nhanh do đó quá trình giải phóng dược chất
chậm lại).
- Độ tan của dược chất, kích thước tiểu phân dược chất.
- Tỉ lệ dược chất/tá dược.
Ngoài ra, các yếu tố ngoại môi như pH, hệ men đường tiêu hoá, các yếu tố của kĩ
thuật bào chế cũng ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất [1].
1.1.5. Tá dƣợc kéo dài giải phóng dùng trong thực nghiệm
*Hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC)

Hình 1.2: Công thức cấu tạo của HPMC
HPMC là hỗn hợp alkyl- hydroxyalkyl cellulose ete có chứa các nhóm thế methoxyl
và hydroxypropyl, có khối lượng phân tử khoảng 10000- 1500000, độ nhớt dao
động từ 50-15000 mPa.s. Dựa theo sự khác nhau giữa tỉ lệ 2 nhóm thế methoxy/
hydroxypropyl và độ nhớt của HPMC mà HPMC được chia ra làm 4 loại: K, E, F,
A. Trong đó, dòng K và E được sử dụng phổ biến trong công thức của thuốc tác
dụng kéo dài như HPMC: K4M (3000- 5600mPas), K15M (11250-21000mPas),
K100LV (80-120mPas), K100M (80000-120000mPas), E4M (3000- 5600mPas),
E10M (7500-14000). HPMC không mùi, không vị, dạng sợi màu trắng hoặc trắng
ngà, hơi hút ẩm ở dạng bột khô. HPMC chuyển dạng sol-gel khi làm nóng hoặc

lạnh trong khoảng 50-90
o
C tuỳ thuộc vào loại HPMC và nồng độ HPMC. HPMC là
polyme không ion hoá nên không tạo phức muối kim loại và các ion hữu cơ, ổn
định trong khoảng pH rộng từ 3-11. HPMC được sử dụng làm tác nhân bao, tác
nhân kiểm soát giải phóng, tác nhân phân tán, tác nhân tăng độ tan, tác nhân nhũ
hoá, tác nhân ổn định nhũ tương, tác nhân tăng độ nhớt…

6
Tốc độ hydrat hoá và tạo lớp gel phụ thuộc vào tỉ lệ 2 nhóm thế
methoxy/hydroxypropyl. Số lượng nhóm thế hydroxypropyl càng cao thì khả năng
hydrat hóa và tạo gel càng nhanh. Quá trình giải phóng dược chất phụ thuộc vào độ
nhớt và khả năng tạo gel của phân tử HPMC. Khi độ nhớt tăng hoặc khả năng
hydrat hóa của HPMC nhanh thì quá trình giải phóng dược chất sẽ chậm lại.
Như vậy, dựa vào tính tan của dược chất mà ta lựa chọn loại HPMC phù hợp để đạt
được nồng độ dược chất giải phóng theo yêu cầu [21], [27], [34].
1.2. Felodipin
1.2.1. Công thức hoá học

Hình 1.3: Công thức cấu tạo của felodipin
- Tên khoa học: (±)-Ethyl methyl 4-(2,3-dichlorophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-
3,5-pyridinedicarboxylat
- Tên chung quốc tế: Felodipin (FDP).
- Khối lượng phân tử: 384,26 [5],[12].
1.2.2. Tính chất lí hoá
- Tinh thể màu trắng hoặc vàng nhạt. Không tan trong nước, tan hoàn toàn trong
ethanol khan, methanol, aceton, diclomethan. Nhiệt độ nóng chảy 145
o
C. Không
bền với ánh sáng và độ ẩm, cần bảo quản nơi khô ráo tránh ánh sáng, nhiệt độ

phòng [5], [12].
1.2.3. Dƣợc động học
- Hấp thu: Felodipin hấp thu hoàn toàn qua đường tiêu hoá. Tốc độ hấp thu tăng
nhanh khi uống thuốc cùng với bữa ăn, đặc biệt khi ăn thức ăn giàu hydratcacbon và
chất béo.

7
- Phân bố: Felodipin liên kết mạnh với protein huyết tương (99%), liên kết chủ yếu
với albumin, thời điểm nồng độ thuốc trong máu cao nhất t
max
= 2,5-5 giờ.
- Chuyển hoá: Felodipin chuyển hoá bước đầu qua gan, sinh khả dụng khoảng 15%,
t
½
= 11-25 giờ.
- Thải trừ: Felodipin thải trừ chủ yếu qua nước tiểu (70%) ở dạng chuyển hoá không
còn hoạt tính, còn lại chuyển hoá và đào thải qua phân, bài xuất vào sữa mẹ [5].
1.2.4. Tác dụng dƣợc lí
- Felodipin thuộc nhóm dihydropyridin, chẹn kênh canxi chậm có tính chất chọn
lọc. Ở nồng độ thấp, nó có tác dụng ức chế canxi đi vào trong tế bào cơ trơn làm
giảm trương lực động mạch nên có tác dụng giãn mạch, hạ huyết áp.
- Felodipin có tác dụng chống đau thắt ngực và chống thiếu máu cục bộ cơ tim nhờ
cải thiện sự cân bằng trong cung và cầu oxy của cơ tim, cung cấp oxy cho cơ tim
nhờ mạch vành giãn ra.
- Felodipin giảm cả huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương [5].
1.2.5. Chỉ định, chống chỉ định, liều lƣợng và cách dùng, bảo quản
* Chỉ định
- Bệnh tăng huyết áp.
- Điều trị và phòng cơn đau thắt ngực ổn định.
* Chống chỉ định

- Nhồi máu cơ tim cấp.
- Phụ nữ có thai.
- Quá mẫn với thành phần của thuốc.
- Suy tim mất bù hoặc chưa kiểm soát được.
- Đau thắt ngực không ổn định [5].
* Liều lượng và cách dùng
Uống với nước sau bữa ăn nhẹ, không nhai vỡ viên hoặc chia nhỏ viên khi uống.
- Tăng huyết áp: Liều khởi đầu ở người lớn là 5 mg/ngày/lần vào buổi sáng.
- Dự phòng cơn đau thắt ngực ổn định: Liều 5 mg/ngày/lần, nếu cần thiết có thể
10 mg/ngày/lần.

8
- Liều cần được điều chỉnh ở bệnh nhân cao tuổi và suy gan nặng [5].
* Bảo quản
Viên nén bảo quản trong lọ kín, vỉ kín, nhiệt độ dưới 30
o
C [5].
1.2.6. Một số chế phẩm chứa felodipin có trên thị trƣờng
Bảng 1.1: Một số chế phẩm chứa felodipin có trên thị trƣờng
Biệt dược
Hàm lượng, đóng gói
Dạng thuốc
Nhà sản xuất
Felodipin
STADA
2,5; 5; 10 mg.
Hộp10 vỉ/10 viên
Viên nén GPKD
STADA- VN J.V
Plendil

2,5; 5 mg.
Hộp 3 vỉ/10 viên
Viên nén GPKD
ASTRAZENECA
Plendil plus
5mg/50mg: chai 30 viên.
Viên nén GPKD
ASTRAZENECA
Flodicar
5mg
Viên nén GPKD
PYMEPHARCO
Felutam
5mg
Viên nén GPKD
VELLPHARM VN
1.2.7. Định tính, định lƣợng
* Định tính
Hoà tan 50 mg FDP bằng methanol trong bình định mức 100 ml, bổ sung methanol
vừa đủ. Hút chính xác 3 ml dd trên, sau đó pha loãng với methanol trong bình định
mức 100 ml, bổ sung methanol vừa đủ. Quét phổ từ 220-400nm , được cực đại hấp
thụ ở 238nm và 361nm. Tỉ lệ A361/A238 = 0,34 -0,36 [13].
* Định lượng
- Định lượng nguyên liệu
+ Theo dược điển Mỹ (USP 34)
Định lượng nguyên liệu bằng HPLC pha đảo
Cột C18, pha động là acetonitril: methanol: đệm phosphat pH 3 = 2:1:2, tốc độ
dòng là 1 ml/phút, nhiệt độ cột: nhiệt độ phòng, thể tích tiêm mẫu: 20 µl, bước sóng
phát hiện 234 nm, yêu cầu: nguyên liệu đạt 99-101% [26].
- Định lượng felodipin trong chế phẩm

+ Phương pháp 1: Định lượng felodipin bằng HPLC pha đảo
Cột C18, pha động là acetonitril: methanol: đệm phosphat pH 3 = 2:1:2, tốc độ
dòng là 1 ml/phút, nhiệt độ cột: nhiệt độ phòng, thể tích tiêm mẫu: 20 µl, bước sóng
phát hiện 234 nm, yêu cầu: nguyên liệu đạt 90-110% [26].
+ Phương pháp 2: Phương pháp đo độ hấp thụ UV

9
Định lượng felodipin trong chế phẩm bằng đo độ hấp thụ UV tại bước sóng 364 nm
Mẫu trắng là đệm phosphat pH 6,5 chứa 1% Natrilaurylsulfat (NaLS), yêu cầu: hàm
lượng đạt 90-110% [4].
1.3. Hệ phân tán rắn
1.3.1. Khái niệm
Hệ phân tán rắn (HPTR) là một hệ mà trong đó một hay nhiều dược chất được phân
tán trong một hay nhiều chất mang hoặc cốt trơ về mặt tác dụng dược lí, được điều
chế bằng biện pháp thích hợp [7], [9].
1.3.2. Cơ chế làm tăng độ tan, độ hòa tan dƣợc chất từ hệ phân tán rắn
- Thay đổi trạng thái kết tinh của dược chất.
- Giảm kích thước tiểu phân dược chất.
- Tăng mức độ thấm ướt môi trường hòa tan của dược chất .
- Giảm năng lượng của sự hòa tan.
- Tạo phức dễ tan [14], [18], [19].
1.3.3. Ƣu nhƣợc điểm của hệ phân tán rắn
* Ưu điểm
- Cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất ít tan.
- Che dấu mùi vị của dược chất.
- Dễ dàng ứng dụng trong bào chế viên nén giải phóng nhanh hay kéo dài.
* Nhược điểm
- Quá trình tách pha và kết tinh lại làm cho HPTR kém ổn định về mặt vật lí. Quá
trình này có thể làm giảm khả năng giải phóng dược chất của HPTR.
- Các tính chất lí hóa của HPTR phụ thuộc vào nhiều yếu tố, khó lặp lại các đặc tính

lí hóa của hệ.
- Kĩ thuật bào chế phức tạp, tốn thời gian, đòi hỏi trang thiết bị máy móc cao.
- Khó khăn trong việc tăng quy mô sản xuất trong công nghiệp [7], [9].
1.3.4. Phƣơng pháp bào chế hệ phân tán rắn
* Phương pháp đun chảy
* Phương pháp đùn nóng chảy

10
* Phương pháp dung môi
* Phương pháp đồng kết tủa
* Phương pháp sục khí siêu tới hạn
1.3.5. Một số chất mang thƣờng đƣợc sử dụng trong hệ phân tán rắn
* Một số chất mang điển hình
- Polyvinyl pyrolidon
Polyvinyl pyrolidon (PVP): là sản phẩm trùng hợp của vinylpyrolidon, có khối
lượng phân tử từ 2500 đến 3000000, PVP nóng chảy ở 275
0
C, dễ tan trong nước và
nhiều dung môi hữu cơ. Có khả năng làm tăng độ tan của nhiều dược chất ít tan
nhưng có nhược điểm là hút ẩm mạnh. Khi tăng chiều dài phân tử PVP thì khả năng
tan trong nước của chúng giảm và độ nhớt tăng cao. Tỉ lệ giữa dược chất và PVP
trong HPTR cũng ảnh hưởng tới khả năng hòa tan và giải phóng dược chất, khả
năng này tăng theo tỉ lệ PVP trong hệ [21], [30].
- Polyethylenglycol
Polyethylenglycol (PEG): là sản phẩm trùng hợp của ethylene oxyd, có khối lượng
phân tử từ 200-300000. Độ nhớt của PEG tăng theo khối lượng phân tử của nó. Các
PEG có khối lượng phân tử từ 4000-6000 thường được sử dụng để bào chế HPTR
bởi vì trong khoảng khối lượng phân tử này thì khả năng tan trong nước của PEG
khá cao. Ưu điểm của PEG khi điều chế HPTR là khả năng hòa tan trong nhiều loại
dung môi hữu cơ khác nhau, nhiệt độ nóng chảy thấp phù hợp trong việc điều chế

HPTR theo cả phương pháp đun chảy và dung môi. Khi sử dụng các phân tử PEG
có khối lượng phân tử thấp, chế phẩm thay đổi mức độ đồng nhất và độ dính cũng
là yếu tố gây khó khăn khi tạo HPTR. Với các phân tử PEG có khối lượng phân tử
cao hơn đã được ứng dụng thành công để làm tăng độ tan và độ hòa tan của dược
chất trong HPTR.
Trong HPTR, nếu tỉ lệ dược chất quá cao so với PEG thì khả năng dược chất sẽ tồn
tại ở dạng tinh thể nhỏ trong HPTR nhiều hơn là phân tán dưới dạng phân tử. Nếu tỉ
lệ chất mang quá cao có thể làm cho dược chất tồn tại hoàn toàn ở dạng vô định
hình, do đó gây tăng quá mức sự hòa tan và giải phóng dược chất [21].

11
- Poloxamer
Poloxamer là đồng polyme của polyoxyethylen- polyoxypropylen, đầu kị nước là
polyoxyethylen, đầu ưa nước là polyoxypropylen. Các poloxamer có thể được phân
loại theo khối lượng phân tử và tỉ lệ ethylen oxyd trong phân tử.
Poloxamer thuộc nhóm chất diện hoạt không ion hóa và được dùng làm chất gây
phân tán, chất nhũ hóa, chất tăng độ tan, tác nhân gây thấm, ngoài ra nó còn làm tá
dược trơn cho viên nén. Poloxamer được ứng dụng rộng rãi trong dược phẩm [18],
[21].
1.4. Khái quát về tối ƣu hóa và sử dụng tối ƣu hóa để thiết kế công thức
1.4.1. Khái niệm tối ƣu hóa
Tối ưu hoá một công thức hay quy trình bào chế là việc tìm công thức, thông số
(hay điều kiện tiến hành) của quy trình để sản phẩm làm ra đạt chất lượng tốt
nhất trong giới hạn mong muốn của người làm thí nghiệm.
Các phương pháp tối ưu hóa:
- Dùng mô hình (phương trình) toán học: Đây là cách mô tả đơn giản và dễ hiểu
nhất. Phương trình thường có dạng đa thức có bậc ≤ 2 và được gọi là phương
trình hồi quy.
- Dùng mạng neuron nhân tạo (Artificial Neural Network - ANN).
Dù sử dụng phương pháp nào chăng nữa, để mô tả chính xác mối quan hệ trên, cần

phải tiến hành trước một số thí nghiệm và các thí nghiệm này phải được thiết kế
một cách khoa học [8].
1.4.2. Phƣơng pháp tối ƣu hóa dựa trên hàm mục tiêu bậc hai
* Phương pháp này gồm các bước cơ bản sau:
- Xác định các yếu tố cần tối ưu hóa.
- Xác định các yếu tố đầu vào ảnh hưởng đến biến đầu ra.
- Thiết kế thí nghiệm nhằm phân tích ảnh hưởng của các biến độc lập lên các biến
phụ thuộc.
- Tiến hành thí nghiệm theo các thông số đã thiết kế.

12
- Từ kết quả thí nghiệm, xây dựng các phương trình hồi quy dạng đa thức bậc hai
biểu diễn mối quan hệ giữa các biến độc lập và các biến phụ thuộc. Những phương
trình này cho phép dự đoán giá trị của các biến phụ thuộc khi biết giá trị của các
biến độc lập mà không cần làm thêm thí nghiệm.
- Tối ưu hóa các biến phụ thuộc dựa trên các phương trình hồi quy để tìm các giá trị
tối ưu của các biến độc lập.
- Làm thí nghiệm theo các giá trị tối ưu của các biến độc lập vừa tìm được để kiểm
tra và điều cỉnh nếu cần [8].
1.4.3. Phƣơng pháp tối ƣu hóa dựa trên mạng thần kinh nhân tạo (ANN)
* Phương pháp này gồm các bước cơ bản sau:
- Bào chế công thức mẫu dựa trên thiết kế thí nghiệm.
- Dự đoán biến phụ thuộc dựa trên ANN.
- Phân tích mặt đáp của mỗi biến phụ thuộc.
- Tối ưu hóa đồng thời nhiều biến phụ thuộc [8].
1.5. Một số nghiên cứu về viên nén felodipin giải phóng kéo dài
1.5.1. Nghiên cứu trên thế giới
Raress.iovanov và cộng sự (2009): Nghiên cứu sự ảnh hưởng của một số yếu tố
trong công thức đến sự giải phóng của felodipin từ viên nén cốt thân nước giải
phóng kéo dài. Nguyên liệu gồm felodipin, Polyox va HPMC (Methocel E4MCR và

Methocel K100M), lactose M80, acid citric and vitamin, Aerosil và magnesi
stearat, NaLS. Thí nghiệm được thiết kế với 3 biến và 2 giá trị của biến nhờ phần
mềm Modde 6. Ba biến độc lập là: phần trăm polyme giải phóng kéo dài, loại
polyme và tỷ lệ giữa các polyme.
Thử độ hoà tan: Thử độ hoà tan theo USP 30, thiết bị cánh khuấy giỏ tĩnh, tốc độ
cánh khuấy 50 vòng/phút. Môi trường hoà tan là 500ml đệm phosphat với pH=6,5
và 1% natrilaurylsulfat, nhiệt độ 37
o
C ± 5
o
C. Hút 2 ml mẫu tại các thời điểm 0,5; 1;
1,5; 2; 3; 4; 5; 6; 8 và 10 giờ. Xác định nồng độ bằng phương pháp HPLC ở bước
sóng 240 nm, sử dụng cột C18. Pha động acetonitrile: acid phosphoric 0,1% trong
nước = 75:25, tốc độ dòng 1,5 ml/phút và thời gian lưu là 3 phút.

13
Kết quả và bàn luận: Felodipin được giải phóng từ từ trong 10 giờ, yếu tố ảnh
hưởng lớn nhất đến tốc độ giải phóng dược chất là hàm lượng polyme có trong
viên. Khi tăng tỉ lệ polyme từ 30% - 50% thì tốc độ giải phóng dược chất giảm.
Một yếu tố quan trọng khác là tỷ lệ giữa các polyme. Khi tăng tỷ lệ giữa các polyme
từ 0 (chỉ có HPMC) đến 1 (HPMC: Polyox = 1:1) thì thời gian giải phóng tiềm tàng
là 2 giờ. Nhờ phần mềm Modde 6 và kết quả thực nghiệm, tác giả đã đưa ra được
công thức tối ưu chứa 41,7% HPMC E4MCR. Độ hoà tan của công thức so sánh với
viên đối chiếu Plendil® 10mg của Pfizer. Sự tương tự của 2 công thức được đánh
giá bởi hàm số f
2
. Thực nghiệm xác định f
2
= 68,28 [20].
Tejaswi M1 và cộng sự (2013): Thiết kế công thức và đánh giá tốc độ giải phóng

kéo dài của viên nén felodipin khi sử dụng loại polyme mới. Polyme mới là tinh bột
- urê –borat. Nguyên liệu gồm felodipin, tinh bột - urê -borat , HPMC, natri CMC
và ethyl cellulose với các tỷ lệ khác nhau của dược chất và polyme theo các công
thức thiết kế.
Đánh giá độ hòa tan của viên: Thiết bị giỏ tĩnh cánh khuấy, môi trường thử là
900ml dd đệm phosphat 1% natri laurylsulfat, nhiệt độ 37
o
C. Lấy mẫu 1, 2, 4, 6, 8,
10, 14, 16, 24 giờ, mỗi lần hút 5ml mẫu thử, đo quang tại bước sóng 360 nm.
Kết quả và bàn luận: HPMC và Na CMC làm thuốc giải phóng nhanh hơn và EC
thì cho kết quả giải phóng chậm hơn. Trong khi đó, polyme của tinh bột - urê -borat
cho giải phóng chậm và kéo dài trên 24 giờ. Khi sử dụng lactose làm tá dược độn
cho giải phóng nhanh hơn so với khi dùng dicalcium phosphat. Quá trình giải phóng
thuốc tuân theo động học bậc 0 [24].
Kiran Kumar S và cộng sự (2013): Xây dựng và đánh giá độ hòa tan của viên nén
felodipin giải phóng kéo dài sử dụng hệ cốt không thân nước bằng việc sử dụng
Glyceryl monostearat, Carnaubawax, là các polyme kỵ nước, đóng vai trò là hệ cốt
duy trì giải phóng kéo dài của thuốc. Nguyên liệu gồm felodipin, Glyceryl
monostearat, Carnaubawax, Lactose, Microcrystalline cellulose, acid stearic.
Thiết kế công thức: Viên nén chứa 10 mg Felodipin được thiết kế như trong bảng.


14
Tá dược (mg)
F1
F2
F3
F4
F5
F6

F7
F8
Felodipin
10
10
10
10
10
10
10
10
Glyceryl monostearat
40
40
50
50




Carnauba Wax




40
40
50
50
Lactose

145

135

145

135

Microcrystalline cellulose

145

135

145

135
Stearic acid
5
5
5
5
5
5
5
5
Tổng
200
200
200

200
200
200
200
200
Viên được tạo ra bằng phương pháp dập thẳng.
Đánh giá độ hòa tan của viên: Được thực hiện theo chuyên luận của USP 24, môi
trường thử là 900 ml đệm phosphat pH 6,8 với 0,1% NaLS , nhiệt độ 37 ± 0,5
o
C và
tốc độ khuấy 100 vòng/phút, mẫu được lấy định kỳ tại các thời điểm (2, 4, 8, 12,
16, 20 và 24 giờ), định lượng dược chất giải phóng bằng phương pháp đo quang tại
bước sóng 361 nm.
Kết quả và thảo luận: Khả năng tương thích giữa polyme và thuốc được xác định
bởi các dữ liệu FT-IR và DSC cho thấy không có sự tương tác giữa thuốc và tá
dược được sử dụng trong các công thức. Trong công thức F1, F2 và F3 dược chất
giải phóng 100% trong 16 giờ, và công thức F4 dược chất giải phóng 100% trong
12 giờ. Công thức F5 và F7 có 65 -85% dược chất giải phóng trong 24 giờ. Công
thức F8 , 100% dược chất giải phóng trong 24 giờ và F8 được coi là công thức phù
hợp nhất. Như vậy, viên nén felodipin giải phóng kéo dài đã được bào chế bằng sáp
carnauba, một polymer kỵ nước với hàm lượng 25% cùng với cellulose đã tạo ra
một công thức tối ưu có tác dụng kéo dài trong thời gian (24 giờ) [15].
Ngoài ra còn nhiều nghiên cứu về felodipin giải phóng kéo dài được tiến hành
như: Nghiên cứu làm tăng độ tan và độ hòa tan của FDP bằng cách bào chế HPTR
theo kĩ thuật thấm ướt dung môi của Kim Eun-Jung và các cộng sự (2006), nghiên
cứu ảnh hưởng của Poloxamer đến độ hòa tan của FDP và bào chế viên cốt GPKD
chứa FDP của Lee Kyeo-Re và cộng sự (2008)…[14], [18].
1.5.2. Các nghiên cứu trong nƣớc
Nguyễn Thanh Hải, Phạm Thị Minh Huệ, Vũ Thị Thanh Huyền, Hoàng Sỹ
Đƣờng (2013): Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc thành phần viên

15
nhân và màng bao đến tốc độ giải phóng dược chất từ viên felodipin 5 mg giải
phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy.
Nguyên liệu: Felodipin, polyethylen oxyd - PEO, cellulose acetat, lactose
monohydrat, Avicel, natri clorid, magnesi stearat, aceton, ethanol, sắt (II) oxyd.
Bào chế viên: Trải qua 3 giai đoạn sau: Bào chế viên nhân 2 lớp, bao màng bán
thấm, khoan miệng giải phóng.
Đánh giá độ hòa tan: sử dụng máy thử hòa tan tự động VanKel VK 7010, thiết bị
cánh khuấy, nhiệt độ môi trường thử: 37 ± 0,5
o
C, tốc độ cánh khuấy 50 vòng/phút,
môi trường thử hòa tan 500 ml dung dịch đệm phosphat 0,1M pH 6,5 có 1% natri
lauryl sulfat. Định lượng dược chất giải phóng bằng phương pháp đo quang tại bước
sóng 238 nm.
Kết quả nghiên cứu và bàn luận: Kết quả thử độ hòa tan cho thấy khi thay đổi tỷ lệ
PEO N80 trong lớp dược chất và/hoặc ở lớp đẩy, khả năng giải phóng dược chất
thay đổi. Mẫu không có NaCl sẽ cho tốc độ giải phóng dược chất thấp hơn nhiều so
với mẫu có NaCl trong cả lớp dược chất và lớp đẩy. Độ dày màng bao ảnh hưởng
tới thời gian tiềm tàng và tốc độ giải phóng dược chất. Độ dày màng bao càng lớn,
thời gian tiềm tàng càng dài, tốc độ giải phóng dược chất càng chậm và ngược lại.
Có thể thấy màng bán thấm cellulose acetat có khả năng kiểm soát giải phóng rất
tốt, tốc độ hút nước qua màng ổn định. Kích thước miệng giải phóng ít ảnh hưởng
đến thời gian tiềm tàng, chỉ ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất. Đường
kính miệng giải phóng càng lớn, dược chất được giải phóng càng nhanh.
Như vậy, thành phần viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm
thẩm thấu kéo - đẩy được bào chế bằng phương pháp dập viên 2 lớp được xây dựng
như sau: PEO ở lớp dược chất là 90 mg, ở lớp đẩy là 40 mg, NaCl ở lớp dược chất
và lớp đẩy là 15 mg. Sau đó, bao màng bán thấm bằng cellulose acetat tỉ lệ màng
bao là 10% và khoan lỗ giải phóng dược chất bằng tia laser với lỗ khoan là 0.5 mm.

Dược chất giải phóng từ viên thẩm thấu đã bào chế tuân theo động học bậc 0 [6].
Lê Huy Nghị (2013): Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo
dài. Nguyên liệu gồm Felodipin, PVP 30, HPMC K4M, HPMC E4M,

16
Na
2
HPO
4
.2H
2
O, NaH
2
PO
4
.12H
2
O, Lactose monohydrat, Magnesi stearat, Aerosil,
Ethanol, Poloxamer, Nước cất.
Bào chế viên: Theo phương pháp dập thẳng. Dược chất được chế dưới dạng hệ phân
tán rắn bằng kĩ thuật thấm ướt dung môi.
Thử độ hòa tan: Thiết bị cánh khuấy giỏ tĩnh, tốc độ khuấy 50 vòng/phút. Môi
trường hòa tan 500ml đệm phosphat pH 6,5 chứa 1% NaLS. Nhiệt độ môi trường
37±5
o
C. Thời điểm lấy mẫu 2h, 4h, 6h, 8h, 10h. Định lượng hàm lượng dược chất
giải phóng bằng phương pháp đo quang phổ hấp thụ tại bước sóng 363,8nm.
Kết quả và bàn luận: Khi kết hợp PVP với poloxamer thì độ tan và tốc độ hòa tan
của dược chất tăng hơn so với khi chỉ sử dụng PVP. Khi tỉ lệ HPMC K4M/HPMC
E4M tăng thì tốc độ giải phóng của viên giảm và ngược lại. HPMC E4M kiểm soát

giải phóng nghiêng về cơ chế ăn mòn, HPMC K4M kiểm soát giải phóng nghiêng
về cơ chế khuếch tán. Khi sử dụng tá dược độn thân nước lactose thì tốc độ giải
phóng dược chất nhanh hơn so với khi dùng tá dược độn không tan trong nước như
dicanxi phosphat. Khi sử dụng phương pháp xát hạt ướt để tạo viên đã giảm bớt
những khó khăn gặp phải trong bào chế và bảo quản hệ phân tán rắn nhưng phương
pháp này đã không cải thiện được độ tan của felodipin do đó bào chế hệ phân tán
rắn là một kĩ thuật để tăng độ tan của dược chất. Ngoài ra, tá dược trơn và lực dập
ảnh hưởng không đáng kể tới sự giải phóng dược chất.
Từ kết quả thực nghiệm, công thức bào chế của viên được đưa ra như sau.
Hệ phân tán rắn 57,5 mg, HPMC E4M 65 mg, HPMC K4M 11 mg, Lactose
monohydrate 78,5 mg, TDT 3mg.
Kết quả thử độ hòa tan của công thức trên được so sánh với viên đối chiếu Plendil
5mg của Astrazeneca cho kết quả tương tự viên đối chiếu (f
2
= 75,54) [10].