NGHIÊN CỨU ĐỘT BIẾN GEN SCN1A Ở TRẺ HỘI CHỨNG DRAVET - TS.BS Lê Thị Khánh Vân

NGHIÊN CỨU ĐỘT BIẾN GEN SCN1A
Ở TRẺ HỘI CHỨNG DRAVET
TS.BS Lê Thị Khánh Vân
Trưởng khoa Thần Kinh- BV Nhi Đồng 2


NỘI DUNG:
1. ĐẶT VẤN ĐỀ
2. TỔNG QUAN
3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
4. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
5. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ


ĐẶT VẤN ĐỀ


 Sốt co giật gặp trong 2-5% trẻ em và tỉ lệ động kinh ở trẻ sốt co giật
là 2-7% (dân số chung là 0,5-1%). Trong những trẻ sốt co giật có
25% là sốt co giật phức tạp và nhóm này có tỉ lệ liên quan động kinh
cao gấp nhiều lần.
 Nhiều hội chứng động kinh khởi đầu hoặc có liên quan đến sốt co
giật như: Hội chứng GEFS+ (Generalized epilepsy with febrile
seizures plus), Bệnh não giật cơ sớm (Severe myoclonic epilepsy of
infancy-SMEI), ĐK thuỳ thái dương (do xơ teo hồi hải mã), Febrile
infection-related epilepsy syndrome (FIRES)…Trong đó nặng nhất
là hội chứng Dravet.

→ Nghiên cứu về những cơn co giật khi sốt ở trẻ em vẫn là một vấn
lớn trong thực hành lâm sàng nhi khoa, đặc biệt là thần kinh nhi.

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
• TỔNG QUÁT:
Xác định và tìm mối tương quan giữa kiểu đột biến gen
SCN1A với biểu hiện lâm sàng trong hội chứng Dravet
• CHUYÊN BIỆT:
1. Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, điện não và hình ảnh học

của hội chứng Dravet
2. Đột biến gen SCN1A
3. Mối liên quan giữa kiểu gen SCN1A và kiểu hình


TỔNG QUAN TÀI LIỆU


HỘI CHỨNG
DRAVET


ĐẠI CƯƠNG
 Năm 1978 Charlotte Dravet, bác sĩ người Pháp, mô tả
đầu tiên là Động kinh giật cơ nghiêm trọng ở trẻ nhỏ
(Severe myoclonic epilepsy of infancy- SMEI)
 Năm 1992 Dravet và cộng sự đổi tên thành Hội chứng
Dravet sau khi ghi nhận những trường hợp SMEI không

điển hình trong đó không có dạng giật cơ.
 Hội chứng Dravet là một trong những hội chứng ĐK

nghiêm trọng ở trẻ em, thường khởi phát trong năm đầu
đời, có thể từ sơ sinh. Tần suất 1/20.000-1/40.000 dân.


TIÊU CHUẨN
CHẨN ĐOÁN
Đặc trưng của hội chứng là có nhiều dạng cơn
động kinh khác nhau, co giật kéo dài và có
những cơn co giật toàn thể thường xuyên. Có
thể diễn tiến đến trạng thái động kinh.

 Co giật đầu tiên thường liên quan với sốt. Sau đó
cơn giật cơ, cơn vắng ý thức, cơn cục bộ phức tạp
có thể xuất hiện liên quan đến sốt hoặc không.


TIÊU CHUẨN
CHẨN ĐOÁN (tt)
 Trong năm đầu đời trẻ phát triển tâm thần vận động
bình thường. Từ năm thứ hai trẻ thường bị ảnh

hưởng phát triển trí tuệ, suy giảm nhận thức, rối
loạn hành vi, tăng động và tự kỷ.
 Đến tuổi trưởng thành 15 % bệnh nhân tử vong.
Nguyên nhân tử vong do đột tử liên quan đến động
kinh (SUDEP), trạng thái động kinh hoặc tai nạn do
cơn động kinh.
 Chẩn đoán hình ảnh học MRI thường bình thường
 Điện não đồ: Hình ảnh gai sóng

Routine EEG showing background of bilateral diffuse slow activity at 3–
5 Hz, and very rare low amplitude sharp waves/spikes, more apparent in
frontal regions, right > left (A, bipolar montage)


HỘI CHỨNG DRAVET
KHÔNG ĐIỂN HÌNH (SMEB)
1. Không có giật cơ nhưng hội đủ mọi tiêu chuẩn khác của
SMEI
2. Có đầy đủ đặc điểm của SMEI nhưng không có gai-sóng
toàn thể trên EEG
3. Thiếu > 1 đặc điểm của SMEI: không có gai-sóng toàn thể
trên EEG, phát triển bình thường

4. Diễn tiến bệnh đặc trưng của SMEI nhưng chỉ bị dạng co
giật toàn thể


ĐỘT BIẾN GEN TRONG ĐK
• Đột biến gen là một trong những nguyên nhân quan
trọng nhất dẫn đến bệnh động kinh vô căn
(Simon.,2011)

• Có nhiều dạng ĐK khác nhau có yếu tố di truyền

trong gia đình được chứng minh (Li.,2012)
• Các nhà nghiên cứu đã tìm thấy hơn 700 gen có thể
đóng vai trò trong căn bệnh này gồm đột biến đa
gen và gần đây là đơn gen

ĐỘT BIẾN GEN TRONG ĐK (tt)
• Đại số gen gây ra bệnh ĐK là những gen mã hóa kênh
ion (Natri, Kali, Canxi, Chlore) và các thụ thể của chất
dẫn truyền thần kinh như Acetylcholine hay GABA
( Noebel.,2003, Poduri and Lowenstein.,2011, Kearney.,2012)

• Kênh natri phụ thuộc điện thế có vai trò thiết yếu trong
hoạt động thần kinh nên đột biến gen mã hóa kênh Na+
gây hậu quả lên hoạt động thần kinh, là nguyên nhân

quan trọng nhất gây bệnh ĐK (Megal et al., 2012)


ĐỘT BIẾN GEN TRONG ĐK (tt)
• 85% trẻ em mắc hội chứng Dravet có đột biến gene
SCN1A (kênh dẫn truyền Sodium), thường là đột biến mất

gen hay đột biến nhân đôi. Đại đa số đột biến mang tính cá
thể, chỉ một phần nhỏ di truyền trong gia đình
• Năm 1997, Scheffer phát hiện ra đột biến SCN1A trong 2
gia đình có hội chứng GEFS+
• Năm 2001, Peter De Jonghe và cộng sự phát hiện ra đột
biến SCN1A trong 7 bệnh nhân động kinh giật cơ nghiêm
trọng ở trẻ nhỏ (SMEI - severe myoclonic epilepsy of
infancy)


KÊNH NATRI

• Các kênh Natri nhạy cảm hay đáp ứng điện áp đóng vai

trò thiết yếu trong hoạt động thần kinh, đặc biệt là trong
khơi mào và dẫn truyền điện thế động
• Đột biến gen mã hóa kênh Natri là nguyên nhân quan
trọng nhất gây ra động kinh


KÊNH NATRI (tt)
• Kênh Na+ có tiểu đơn vị α là những protein lớn nằm trên
màng tế bào, cấu tạo từ 2.000 aa gồm 4 phần cấu trúc
tương đồng (D I-IV), làm thay đổi điện thế trong và ngoài tế
bào, có khả năng tạo lỗ để Na+ di chuyển xuyên màng.

• Tiểu đơn vị α, trung tâm của kênh Natri, liên kết với tiểu
đơn vị β phụ trợ, có 4 loại tiểu đơn vị β đã được xác định.


GEN SCN1A
 Các

tiểu đơn vị α được mã hóa bởi các gen

đặt tên từ SCN1A đến SCN11A.


ĐỘT BIẾN SCN1A

• Di truyền NST thường gen trội
• Là kết quả của đột biến ngẫu nhiên – đột biến vị trí nối

(splice site), sai nghĩa (missence), mất gene
(deletion), đột biến cắt cụt (truncation)



PHÂN BỐ KIỂU ĐỘT BIẾN TRÊN GEN SCN1A

Pie chart displaying various types
of mutations (in percentage)
known in SCN1A gene to be
associated with DS.
Journal of Human Genetics (2013) 58, 573–
580

Venn diagram shows intersection
(i.e., number of common
mutations) between SMEI, SMEB,
and/or GEFS+ as indicated.


KIỂU HÌNH
Những thể ĐK thường gặp với đột biến kênh Na+:
 Sốt co giật - Febrile seizure ( FS <1%)
 ĐK toàn thể với co giật khi sốt - General epilepsy with febrile
seizure plus ( GEFS+ 6-7%)
 Hội chứng Dravet - Dravet syndrome (SMEI 70-80%)
 ĐK giật cơ giới hạn-(Severe myoclonic epilepsy bordeline SMEB)
 ĐK kháng trị ở trẻ nhỏ với co giật toàn thể - Intractable
chilhood epilepsy with general tonic-clonic seizures
 ĐK với cơn co giật cục bộ nhiều ổ ở trẻ sơ sinh - Infantile

partial seizures with varial foci


KIỂU HÌNH (tt)
Những thể ĐK ít gặp hơn:


ĐK giật cơ mất đứng – hội chứng Doose (Myoclonic
astatic epilepsy)



Hội chứng Lennox- Gastaut



Các cơn co thắt tuổi thơ (hội chứng West - Infantile
spasms)



Co giật bệnh lý não liên quan đến vaccine - Vaccine related
encephalopathy seizures



Viêm não Rasmussen
(Osaka và cộng sự., 2007; Lossin., 2009; Akiyama và cộng sự.,2012, ).

MỐI TƯƠNG QUAN
KIỂU GEN- KIỂU HÌNH
• Kiểu đột biến: Các đột biến cắt cụt, đột biến vị trí nối, đột
biến số lượng bản sao của gen thường dẫn đến co giật
xảy ra sớm hơn và kiểu hình động kinh nghiêm trọng
hơn đột biến sai nghĩa
• Vị trí xảy ra đột biến sai nghĩa: Vùng hình thành lỗ trên
màng có thể gây ra mức độ bệnh nặng hơn so với các

đột biến nằm ngoài vùng hình thành lỗ


MỐI TƯƠNG QUAN
KIỂU GEN- KIỂU HÌNH (tt)
• Các đột biến cắt cụt và mất đoạn lớn hầu như gây ra
kiểu hình Dravet điển hình
• Hầu hết kiểu hình GEFS+ bị gây ra bởi các đột biến sai
nghĩa
• Mối tương quan kiểu gen - kiểu hình này đôi khi không
nhất quán