Tối Ưu Hóa Điều Trị Tăng Huyết Áp với Thuốc chẹn thụ thể AT1 trong Liệu Pháp Phối Hợp Thuốc Cùng Viên

Tối Ưu Hóa Điều Trị Tăng Huyết Áp với
Thuốc chẹn thụ thể AT1 trong
Liệu Pháp Phối Hợp Thuốc Cùng Viên

PGS.TS. Phạm Mạnh Hùng
Tổng thư ký – Hội Tim Mạch Việt nam


Khi nào cần phối hợp thuốc?
• Bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao
– Nhiều yếu tố nguy cơ, ĐTĐ
– Tiền sử có bệnh tim mạch

• Tăng huyết áp (> 160/100)
• Huyết áp mục tiêu thấp
– ĐTĐ, Bệnh thận mạn, tiền sử Đột quị, Nhồi máu
cơ tim

• Tất cả các yếu tố trên


Lựa chọn thuốc giảm các
biến cố tim mạch

Mức huyết áp
Lựa chọn thuốc kiểm soat huyết áp
tốt và kéo dài

Kiểm soát huyết áp hiệu quả
Giảm nguy cơ

Bênh/Nguy cơ tim mạch

Phân tầng nguy cơ tim mạch và
chọn lựa chiến lược điều trị

ESC Guidelines 2007
Eur Heart J 2007;28:1462-1536


Remodelling

Ventricular
1.
ARB
có
phải
là
“thuốc
lý tưởng”?
Dilatation
Myocardial
Infarction
Chronic
2. Phối hợp thuốc ARB có phải là the “phối
Heart hợp
Atherosclerosis
Failure
ưu”,
khi
bệnh

nhân
cần
hạ
áp
thêm?
and LVH

tối

Tiêu chí của
End-Stage
thuốc
lý
tưởng
3.
Phối
hợp
nào
của
ARB
sẽ
là
“Phối
hợp
tối
ưu”?
Risk Factors
Heart Disease
Diabetes
Hypertension

Hyperlipidemia
4. Dạng
Smoking

thuốc phối hợp (SPC) nào sẽ là “phối hợp tối ưu” ?
Death


Chiến lược điều trị

?SPC

2 Thuốc
Effectively lower BP
Lower CV risk

???ARB

ESC Guidelines 2007
Eur Heart J 2007;28:1462-1536


Khuyến cáo ESHESC về phối hợp
thuốc trong điều trị tăng huyết áp
Diuretics

Angiotensin
receptor blockers
(ARBs)

b-blockers

Lựa chọn thuốc nào cho bệnh
nhân nguy cơ cao?
a-blockers

Calcium channel
blockers (CCBs)

Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors
Preferred combination
Less frequently used/
combination used as necessary

Task Force of ESH–ESC. J Hypertens 2007;25:1105–87
Copyright © 2007, with permission from Lippincott Williams and Wilkins


Lợi ích của thuốc ức chế men chuyển
(ACEi) trên chuỗi bệnh lý tim mạch đã
được khẳng định rõ
Remodelling

Myocardial
Infarction
Atherosclerosis
and LVH

Risk Factors
Diabetes

Hypertension

Ventricular
Dilatation
Chronic
Heart
Failure

SAVE ,AIRE
TRACE,SMILE
SOLVD
ISIS 4
GISSI 3

HOPE
CAPP
EUROPA

End-Stage
Heart Disease
and Death
CONSENSUS

Death


Tiêu chí cho một thuốc chẹn thụ thể AT1 (ARB)
lý tưởng cho bệnh nhân tăng huyết áp có yếu tố
nguy cơ cao …
1. Hạ huyết áp hiệu quả và …

Remodelling

2. Đã

Myocardial
Infarction
chứng
minh

Atherosclerosis
and LVH

Ventricular
Dilatation

được lợi ích lâm sàng trên chuỗi
Chronic
bệnh lý tim mạch
Heart
Failure

Ít nhất là không thua kém ACE-I?
Risk Factors
Diabetes
Hypertension
Hyperlipidemia
Smoking

End-Stage

Heart Disease

Liệu các ARB có giống nhau?
Death


Tỷ lệ ngưng thuốc do tác dụng phụ

BP Lowering Efficacy

Cough

ARBs hạ huyết áp tương đương nhưng
dung nạp tốt hơn ACEi

Ann Intern Med. 2008;148:16-29.


ARBs là thuốc có tỷ lệ tuân trị cao nhất
Diuretics

1.83

βB

1.64

α-blockers

1.23

CCBs

1.08

ACE-Is

1.00

ARBs

0.92
0.5

-

1.0

+

2.0

Cause-specific HR (95% CI) for discontinuation*
* Relative to ACE-I after 1 y of treatment
10

Corrrao et al. J Hypertens. 2008;26:819–824.


Không tuân thủ điều trị là yếu tố gia tăng

nguy cơ tử vong cho bệnh nhân
Impact of Medication Therapy Discontinuation on Mortality

Any Medications
0 Medications

100
95

> 10%

90

Survival, %

85
80
75
70

65

Discontinuation one month after
myocardial infarction vs.
continued use of at least one
medication

60
55
50

0

1
3
(n=1521) (n=1509)

6
(n=1487)
Months

9
(n=1475)

12
(n=1450)

Ho et al. Arch Intern Med 166 (2006): 1842-1847


Các bằng chứng về lợi ích của ARB
trên chuỗi bệnh lý tim mạch và thận
CV high risk
ONTARGET® trial programme

Heart failure

Hypertension
LIFE
VALUE

MI and
stroke

ARB!!!
Microalbuminuria

Atherosclerosis
and LVH

Endothelial
dysfunction

Risk factors:
hypertension, diabetes,
obesity, smoking, age
12

VALIANT
1. Sử
dụng
CHARM
ACEi
Val-HeFT
Remodelling
2. Nếu
không
ELITE
II
dung nạp
ACEi , sử

Ventricular dilation/
cognitive dysfunction
dụng các
Macroproteinuria
thuốc ARB
có chỉ định
CHF/
Nephrotic
secondary
stroke
trên
bệnh
proteinuria
nhân sau
MI , Suy
Cardio/
ESRD
cerebrovascular
tim
death

Dzau et al. Circulation. 2006;114:2850–2870; Dzau, Braunwald. Am Heart J. 1991;121:1244–1263;
Yusuf et al. Lancet. 2004;364:937–952; The ONTARGET Investigators. N Engl J Med. 2008;358:1547–1559.


Bài học từ N/C HOPE và
ONTARGET
• Nghiên cứu HOPE chứng minh Ramipril giảm các biến cố tim
mạch độc lập với tác dụng hạ huyết áp
• Nghiên cứu ONTARGET chứng minh Telmisartan giảm biến cố

tim mạch không thua kém Ramipril trên bệnh nhân nguy cơ
tim mạch cao
Composite
CV endpoint†

Death from
CV causes

MI

Stroke

0.20

–4

–22%

–26%

–20%

–32%

p<0.001

p<0.001

p<0.001

p<0.001

–8
–12
–16
–20
–24
–28
–32
–36
–40

Ramipril, n=4,645
Placebo, n=4,652

Cumulative Hazard Ratio

% risk reduction
(treatment vs. placebo)

0
0.15

Telmisartan
Ramipril

0.10

0.05

0
0

1

2

3

4

5

High-risk patients; mean baseline SBP/DBP 139/79 mmHg

HOPE

HOPE Study Invest 2000 NEJM (342) 145-53

ONTARGET

ONTARGET Investigators. NEJM. 2008;358(15):1547-59.

Years of
follow-up


Dữ liệu về lợi ích lâm sàng của chẹn
kênh Ca ( đại diện: Amlodipine )
PREVENT1

Primary outcome: No difference in mean 3 yr coronary
angiographic changes vs placebo

825 coronary heart disease (CAD) patients (≥30%):
35%  hospitalization for HF + angina
Multicentre, randomized, placebo controlled
43%  revascularization procedures

CAMELOT2

Primary outcome: 31%  in CV events vs placebo

1,991 CAD patients (>20%): Double-blind,
randomized study vs placebo and enalapril 20 mg

42%  hospitalization for angina
27%  coronary revascularization

ASCOT-BPLA/CAFE3,4

Primary outcome: 10%  in non-fatal MI & fatal CHD

19,257 hypertensive patients: Multicentre,
randomized, prospective study vs atenolol

16%
30%
23%
11%

ALLHAT5

Primary outcome: No difference in composite of fatal
CHD + non-fatal MI vs lisinopril
6%  combined CV disease
23%  stroke

18,102 hypertensive patients: Randomized,
prospective study vs lisinopril

1Pitt

 total CV events and procedures
 new-onset diabetes
 stroke
 all-cause mortality
 central aortic pressure by 4.3 mmHg

et al. Circulation 2000;102:1503–10; 2Nissen et al. JAMA 2004;292:2217–26; 3Dahlof et al. Lancet 2005;366:895–906;
4Williams et al. Circulation 2006;113:1213–25; 5Leenen et al. Hypertension 2006;48:374 –84


Lý do của việc phối hợp ARB và CCB trong
điêuc trị bệnh nhân THA
A powerful, complementary combination of 2 proven MOAs

MOA=mechanism of action; ARB=angiotensin II receptor blocker; CCB=calcium channel blocker; BP=blood pressure; Ca=calcium;
RAAS=renin-angiotensin-aldosterone system.
Oparil S and Weber M. Postgrad Med. 2009;121:25-39.

15


Blood pressure regulation and ReninAngiotensin System

BP

BP

RAS

16


Blood pressure regulation and ReninAngiotensin System

BP

BP

RAS

i.e. Excessive salt intake

17


Blood pressure regulation and ReninAngiotensin System

BP

BP

RAS

Sodium restriction
Diuretics
Vasodilation by CCB

18


Blood pressure regulation and ReninAngiotensin System
BP
BP

RAS

High

ARB

CCB

BP

RAS

Low

19


Renin–angiotensin–aldosterone system and sympathetic
nervous system activation and suppression by different
classes of antihypertensive drugs.

Sever P S , Messerli F H Eur Heart J 2011;eurheartj.ehr177
Published on behalf of the European Society of Cardiology. All rights reserved. © The Author
2011. For permissions please email:
20


ACCOMPLISH: Lợi ích của phối hợp chẹn
RAAS và CCB so với chẹn RAAS và lợi tiểu
Benazepril/amlodipine (552 patients with events: 9.6%)
Benazepril/HCTZ (679 patients with events: 11.8%)

Cumulative event rate

0.16

0.12

20%

0.08

Giảm nguy
cơ tương đối

0.04

HR 0.80 (95%CI 0.72–0.90); p<0.001

0
0

182

366

547

731

912

1,096

1,277

Time to first CV mortality/morbidity (days)
Months

0

6

12

18

ACCOMPLISH = Avoiding Cardiovascular events through COMbination
therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension

24

30

36

42

Jamerson et al. N Engl J Med 2008;359:241728


ACCOMPLISH: Hiệu quả hạ áp trong nghiên cứu
Benazepril/HCTZ
Benazepril/amlodipine

160

mmHg

140

120

? Lợi ích độc lập với hiệu quả hạ

huyết áp ?

100

80

60
0

3

6

12

18

14

30

36

42

Months
N=11,506 (n=5,744 benazepril/amlodipine; n=5,762 benazepril/HCTZ)
The mean SBP/DBP following titration was 131.6/73.3 mmHg in the benazepril/amlodipine group and 132.5/74.4 mmHg
in the benazepril/HCTZ group. The mean difference in SBP/DBP between the 2 groups was 0.9/1.1 mmHg (p<0.001)
Jamerson et al. N Engl J Med 2008;359:241728

Thuốc chẹn thụ thể AT1(ARB) giảm hiện
tượng phù ngoại vi do chẹn kênh Ca (CCB)

CCB

+ ARB

Opie et al. In: Opie LH, editor. Drugs for the Heart. 3rd ed. 1991:42–73; White et al. Clin Pharmacol Ther. 1986;39:43–48;
Gustaffson. J Cardiovasc Pharmacol. 1987;10:S121–S131; Messerli et al. Am J Cardiol. 2000;86:11821187.


Telmisartan / Amlodipine : phối hợp thuốc làm
giảm phù ngoại vi do CCB
p < 0.0001
p < 0.0001
20

Patients with peripheral
oedema (%)

17.8

15

–90%

–71%

10

5.2
5
1.7
0

A10

T40–80+A5

T40–80+A5–A10

(n = 124)

(n = 264)

(n = 543)

24
Littlejohn et al. J Clin Hypertens. 2009;11:207–213.


2009 Reappraisal of European guidelines on hypertension management:
A ESH Task Force Document. J Hypertens 2009