KHẢO SÁT ĐIỀU KIỆN TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT BENZIMIDAZOLE

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN
BỘ MÔN HÓA
----------

HUỲNH THỊ HOÀI NHƯ

KHẢO SÁT ĐIỀU KIỆN TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT
BENZIMIDAZOLE

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
CHUYÊN NGÀNH: CỬ NHÂN HÓA DƯỢC

Cần Thơ, 2015


TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN
BỘ MÔN HÓA
----------

HUỲNH THỊ HOÀI NHƯ

KHẢO SÁT ĐIỀU KIỆN TỔNG HỢP CÁC DẪN
XUẤT BENZIMIDAZOLE

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
CHUYÊN NGÀNH: CỬ NHÂN HÓA DƯỢC

CÁN BỘ HƯỚNG DẪN
PGS.TS. BÙI THỊ BỬU HUÊ

Cần Thơ, 2015


LỜI CẢM ƠN

Qua quá trình thực hiện luận văn tốt nghiệp, tôi đã học hỏi được nhiều
kiến thức, kĩ năng và kinh nghiệm chuyên môn rất bổ ích, thiết thực từ Quý
thầy cô và bạn bè. Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến:
PGS. TS. Bùi Thị Bửu Huê đã tận tình truyền đạt những tri thức khoa
học uyên bác, đồng thời luôn hướng dẫn, động viên, giúp đỡ cũng như tạo mọi
điều kiện tốt nhất để tôi vượt qua những khó khăn, trở ngại trong suốt thời
gian nghiên cứu và thực hiện đề tài.
Các Thầy Cô bộ môn Hóa học – Khoa Khoa học Tự nhiên – Trường Đại
học Cần Thơ đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành tốt luận văn.
Các anh chị, các bạn cùng làm việc tại phòng Thí nghiệm Hóa Sinh 2,
Khoa Khoa học Tự nhiên – Trường Đại học Cần Thơ đã chia sẻ kinh nghiệm
và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian thực hiện luận văn.
Gia đình và người thân đã cổ vũ, động viên tôi, luôn là chỗ dựa tinh thần
và vật chất cho tôi vượt qua mọi khó khăn để hoàn thành tốt luận văn.
Xin chân thành cảm ơn!
Cần Thơ, tháng 11 năm 2015

Huỳnh Thị Hoài Như

i


Trường Đại Học Cần Thơ

Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam

Khoa Khoa Học Tự Nhiên
Bộ Môn Hóa Học

Độc Lập - Tự Do - Hạnh Phúc
­­­­­­­­­­­­

NHẬN XÉT ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƯỚNG DẪN
1. Cán bộ hướng dẫn: PGS. TS. Bùi Thị Bửu Huê
2. Đề tài:
3. Sinh viên thực hiện: Huỳnh Thị Hoài Như MSSV: B1203486
Lớp: Hóa Dược – Khóa: 38
4. Nội dung nhận xét:
a) Nhận xét về hình thức của LVTN:
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
b) Nhận xét về nội dung của LVTN (đề nghị ghi chi tiết và đầy đủ):
 Đánh giá nội dung thực hiện của đề tài:
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
 Những vấn đề còn hạn chế:
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
c) Nhận xét đối với sinh viên tham gia thực hiện đề tài (ghi rõ từng nội dung
chính do sinh viên nào chịu trách nhiệm thực hiện nếu có):
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
d) Kết luận, đề nghị và điểm:
..............................................................................................................................

..............................................................................................................................
Cần Thơ, ngày… tháng… năm 2015
Cán bộ hướng dẫn

PGS. TS. Bùi Thị Bửu Huê

ii


Trường Đại Học Cần Thơ
Khoa Khoa Học Tự Nhiên
Bộ Môn Hóa Học

Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam
Độc Lập - Tự Do - Hạnh Phúc
­­­­­­­­­­­­

NHẬN XÉT ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ PHẢN BIỆN
1. Cán bộ phản biện: ……………………………………………………………
2. Đề tài:
3. Sinh viên thực hiện: Huỳnh Thị Hoài Như MSSV: B1203486
Lớp: Hóa Dược – Khóa: 38
4. Nội dung nhận xét:
a) Nhận xét về hình thức của LVTN:
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
b) Nhận xét về nội dung của LVTN (đề nghị ghi chi tiết và đầy đủ):
 Đánh giá nội dung thực hiện của đề tài:
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................

 Những vấn đề còn hạn chế:
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
c) Nhận xét đối với sinh viên tham gia thực hiện đề tài (ghi rõ từng nội dung
chính do sinh viên nào chịu trách nhiệm thực hiện nếu có):
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
d) Kết luận, đề nghị và điểm:
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
Cần Thơ, ngày… tháng… năm 2015
Cán bộ hướng dẫn

PGS. TS. Bùi Thị Bửu Huê

iii


TÓM TẮT
Nhân benzimidazole là một pharmacophore quan trọng trong quá trình
khám phá thuốc. Các dẫn xuất benzimidazole có vô số các hoạt tính dược lý
hấp dẫn bao gồm kháng virus, kháng ung thư, hạ huyết áp, ức chế bơm proton,
thuốc trị giun sán, kháng khuẩn và kháng viêm. Do bởi tầm quan trọng của các
dẫn xuất benzimidazole, các phương pháp để tổng hợp chúng đã trở thành một
trọng tâm trong lãnh vực nghiên cứu của các nhà hóa học hữu cơ tổng hợp.
Bằng phương pháp đun hoàn lưu cổ điển, việc khảo sát các điều kiện tổng hợp
các dẫn xuất benzimidazole góp phần tối ưu hóa các điều kiện trong việc nâng
cao hiệu quả của các phản ứng tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole. Đề tài đã
tổng hợp được các dẫn xuất 2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol-5-amine (14a),
5-methyl-2-phenyl-1H-benzo[d]imidazole

(14b)
và
2-phenyl-1Hbenzo[d]imidazol-5-ol (14c) với hiệu suất lần lượt là 28,7; 72,8 và 38,5%. Cấu
trúc của các hợp chất này được xác định bằng phổ 1H-NMR, 13C-NMR, MS và
DEPT.
Từ khóa: Benzimidazole, pharmacophore, đun hoàn lưu.

iv


ABSTRACT
The benzimidazole nucleus is an important pharmacophore in drug
discovery. Benzimidazole derivatives have a multitude of interesting
pharmacological activity, including antiviral, antitumor, antihypertensive,
proton pump inhibitory, anthelmintic, antimicrobial and anti-inflammatory
activity. Because of their importance, the methods for their synthesis have
become a focus of Synthetic Organic Chemists. By refluxing classical method,
surveying the general conditions benzimidazole derivatives contributed to the
optimization of conditions for improving the efficiency of the fusion
benzimidazole derivatives. Based on this method, three benzimidazole
derivatives have been synthesized such as 2-phenyl-1H-benzo-[d] imidazole5-amine (14a), 5-methyl-2-phenyl-1H-benzo [d] imidazole (14b) and 2phenyl-1H-benzo [d ] imidazole-5-ol (14c) in the yield respectively 28.7; 72.8
and 38.5%. The structures of these new compounds were confirmed by 1HNMR, 13C-NMR MS and DEPT spectra.
Keywords: Benzimidazole, pharmacophore, reflux.

v


LỜI CAM ĐOAN
Tất cả dữ liệu và số liệu sử dụng trong nội dung luận văn này được tham
khảo từ nhiều nguồn tài liệu khác nhau và được ghi nhận từ những kết quả

thực nghiệm mà tôi đã tiến hành khảo sát trong suốt quá trình làm thực
nghiệm. Tôi xin cam đoan về sự tồn tại và tính trung thực khi sử dụng những
dữ liệu và số liệu này.
HUỲNH THỊ HOÀI NHƯ

vi


MỤC LỤC

Contents
TÓM TẮT ........................................................................................... iv
ABSTRACT ......................................................................................... v
LỜI CAM ĐOAN ............................................................................... vi
DANH SÁCH BẢNG .......................................................................... x
DANH SÁCH HÌNH .......................................................................... xi
DANH SÁCH SƠ ĐỒ ....................................................................... xii
DANH MỤC PHỤ LỤC ................................................................... xv
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT .......................................................... xvi
CHƯƠNG 1 GIỚI THIỆU ........................................................................ 1
1.1 Đặt vấn đề ....................................................................................... 1
1.2 Mục tiêu nghiên cứu ....................................................................... 1
1.3 Nội dung nghiên cứu ....................................................................... 1
CHƯƠNG 2 TỔNG QUAN TÀI LIỆU .................................................... 3
2.1 Giới thiệu về benzimidazole ........................................................... 3
2.2 Các công trình nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất benzimidazole ........ 5
2.3 Một số dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính sinh học .................... 7
2.4 Phản ứng tổng hợp benzimidazole .................................................. 9
2.4.1 Phản ứng ngưng tụ oxy hóa giữa benzylamine và
o-phenylenediamine ................................................................................. 10

2.4.2 Phản ứng ngưng tụ oxy hóa khử của dẫn xuất o-nitrobenzene
với alkylamine ......................................................................................... 11
2.4.3 Tổng hợp benzimidazole được xúc tiến bởi ánh sáng nhìn thấy
................................................................................................................. 12
2.4.4 Phản ứng ngưng tụ acid carboxylic và o-phenylenediamine
trong môi trường acid (phản ứng Philip) ................................................. 13
2.4.5 Phản ứng ngưng tụ của o-phenylenediamine với acetimidate
trong acid acetic ....................................................................................... 15

vii


2.4.6 Phản ứng ngưng tụ của o-phenylenediamine với N,Ncarbonyldiimidazole (CDI) ...................................................................... 16
2.4.7 Phản ứng ngưng tụ của aldehyde và o-phenylenediamine .... 16
2.4.8 Phản ứng ngưng tụ o-amino/ nitroacetanilide ........................ 18
2.4.9 Tổng hợp từ các base Schiff của o-amino/ nitroaniline ......... 18
2.4.10 Các phương pháp tổng hợp khác ......................................... 19
2.5 Tính chất của benzimidazole ........................................................ 21
2.5.1 Tính chất vật lí của benzimidazole ........................................ 21
2.5.2 Tính chất hóa học của benzimidazole .................................... 22
2.6 Ứng dụng của benzimidazole ....................................................... 26
CHƯƠNG 3 NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......... 28
3.1 Nội dung nghiên cứu ..................................................................... 28
3.2 Phương pháp nghiên cứu .............................................................. 29
CHƯƠNG 4 THỰC NGHIỆM ............................................................... 31
4.1 Phương tiện thực nghiệm .............................................................. 31
4.1.1 Địa điểm và thời gian ............................................................. 31
4.1.2 Hóa chất ................................................................................. 31
4.1.3 Thiết bị và dụng cụ ................................................................ 31
4.2 Tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole.......................................... 32

4.2.1 Tổng hợp 2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol-5-amine (14a) ..... 32
4.2.2 Tổng hợp 5-methyl-2-phenyl-1H-benzo[d]imidazole (14b).. 32
4.2.3 Tổng hợp 2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol-5-ol (14c) ............ 33
CHƯƠNG 5 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ........................................... 35
5.1 Tổng hợp 2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol-5-amine ..................... 35
5.2 Tổng hợp 5-methyl-2-phenyl-1H-benzo[d]imidazole .................. 40
5.3 Tổng hợp 2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol-5-ol ............................ 44
CHƯƠNG 6 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ........................................... 48
6.1 Kết luận ......................................................................................... 48
6.2 Kiến nghị ....................................................................................... 48
viii


TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................ 49
PHỤ LỤC ........................................................................................... 52

ix


DANH SÁCH BẢNG
Bảng 2.1: Một số dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính sinh học ............. 8
Bảng 2.2: Nhiệt độ nóng chảy của một số benzimidazole ...................... 21
Bảng 5.1: Tóm tắt điều kiện phản ứng tổng hợp (14a) ........................... 35
Bảng 5.2: Khảo sát điều kiện tổng hợp (14a) ......................................... 35
Bảng 5.3: Dữ liệu phổ 1H-NMR của sản phẩm (14a) ............................. 37
Bảng 5.4: Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của sản phẩm (14a) ............ 38
Bảng 5.5: Tóm tắt điều kiện phản ứng tổng hợp (14b) .......................... 40
Bảng 5.6: Khảo sát điều kiện tổng hợp (14b) ......................................... 40
Bảng 5.7: Dữ liệu phổ 1H-NMR của sản phẩm (14b) ............................ 42
Bảng 5.8: Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của sản phẩm (14b)............ 43

Bảng 5.9: Tóm tắt điều kiện phản ứng tổng hợp (14c) ........................... 44
Bảng 5.10: Khảo sát điều kiện tổng hợp (14c) ...................................... 44
Bảng 5.11: Dữ liệu phổ 1H-NMR của sản phẩm (14c) .......................... 46
Bảng 5.12: Dữ liệu phổ 13C- NMR và DEPT của sản phẩm (14c) ......... 47

x


DANH SÁCH HÌNH
Hình 2.1: Cấu trúc của imidazole và benzimidazole ................................ 3
Hình 2.2: Sự chuyển vị của N-H benzimidazole ...................................... 3
Hình 2.3: Sự chuyển vị của nhóm N-H và N-R benzimidazole ............... 4
Hình 5.1: Sắc ký bản mỏng tổng hợp (14a), giải ly trong EtOAc .......... 36
Hình 5.2: Sản phẩm (14a) ....................................................................... 36
Hình 5.3: Sắc ký bản mỏng tổng hợp (14b), giải ly trong Hex : EtOAc =
1:1 .................................................................................................................... 41
Hình 5.4: Sản phẩm (14b) ....................................................................... 41
Hình 5.5: Sắc ký bản mỏng tổng hợp (14c), giải ly trong Hex : EtOAc =
1:2 .................................................................................................................... 45
Hình 5.6: Sản phẩm (14c) ....................................................................... 45

xi


DANH SÁCH SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1: Sự khác biệt trong quá trình alkyl hóa Nhydroxybenzimidazole ....................................................................................... 4
Sơ đồ 2.2: Tính acid và base của phân tử benzimidazole ......................... 5
Sơ đồ 2.3: Tổng hợp 2,5 (hoặc 2,6)-dimethyl benzimidazole từ
acetanilide .......................................................................................................... 5
Sơ đồ 2.4: Tổng hợp 2,5 (hoặc 2,6)-dimethyl benzimidazole từ diamine 5

Sơ đồ 2.5: Tổng hợp các dẫn xuất carboxylic benzimidazole .................. 6
Sơ đồ 2.6: Tổng hợp dẫn xuất 2-aryl-1H-benzimidazole ......................... 7
Sơ đồ 2.7: Tổng hợp các dẫn xuất 5-nitrobenzimidazole ......................... 7
Sơ đồ 2.8: Tổng hợp dẫn xuất nitrobenzimidazole với sự hỗ trợ của vi
sóng .................................................................................................................... 7
Sơ đồ 2.9: Phản ứng ngưng tụ o-phenylenediamine và benzylamine xúc
tác muối Cu ...................................................................................................... 10
Sơ đồ 2.10: Phản ứng ngưng tụ oxy hoá khử o-nitroaniline và
benzylamine ..................................................................................................... 11
Sơ đồ 2.11: Tổng hợp benzimidazole được xúc tiến bởi ánh sáng nhìn
thấy .................................................................................................................. 13
Sơ đồ 2.12: Phản ứng ngưng tụ của o-phenylenediamine và acid
carboxylic ........................................................................................................ 13
Sơ đồ 2.13: Cơ chế chung tạo thành benzimidazole thông qua phản ứng
ngưng tụ o-phenylenediamine và acid carboxylic ........................................... 14
Sơ đồ 2.14: Tổng hợp benzimidazole thông qua phản ứng ngưng tụ ophenylenediamine và các dẫn xuất acid carboxylic trong PPA ....................... 15
Sơ đồ 2.15: Phản ứng ngưng tụ methyl acetimidate với ophenylenediamine ............................................................................................ 15
Sơ đồ 2.16: Phản ứng ngưng tụ của o-phenylenediamine với CDI ........ 16
Sơ đồ 2.17: Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole thông qua phản ứng
ngưng tụ aldehyde và o-phenylenediamine sử dụng tác nhân MeCN, Na2S2O5
hay PhNO2 ....................................................................................................... 16
Sơ đồ 2.18: Sự hình thành benzimidazole từ aldehyde........................... 17
Sơ đồ 2.19: Cơ chế phản ứng ngưng tụ aldehyde ................................... 17
xii


Sơ đồ 2.20: Cơ chế phản ứng tổng hợp benzimidazole với tác nhân phản
ứng Na2S2O5..................................................................................................... 17
Sơ đồ 2.21: Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole thông qua phản ứng
ngưng tụ acetanilide ......................................................................................... 18

Sơ đồ 2.22: Tổng hợp benzimidazole từ base Schiff .............................. 19
Sơ đồ 2.23: Tổng hợp benzimidazole từ o-nitroaniline và aldehyde ...... 19
Sơ đồ 2.24: Tổng hợp 2-phenylbenzimidazole từ các oaminobenzophenone oxime ............................................................................. 20
Sơ đồ 2.25: Tổng hợp benzimidazole theo phương pháp Guha và Ray . 20
Sơ đồ 2.26: Tổng hợp benzimidazole đi từ o-(methylazo)methylaniline
và acid chlohidride ........................................................................................... 20
Sơ đồ 2.27: Tổng hợp đi từ N-formyl-N,N'-dibenzoyl-ophenylenediamine ............................................................................................ 20
Sơ đồ 2.28: Phản ứng alkyl hóa của benzimidazole ............................... 23
Sơ đồ 2.29: Sự hình thành muối đồng phân của 2,5 (hoặc 2,6)dimethylbenzimidazole .................................................................................... 23
Sơ đồ 2.30: Sự hình thành muối 1,2,3,5 (hoặc 1,2,3,6)tetramethylbenzimidazolium iodide ................................................................ 24
Sơ đồ 2.31: Phản ứng Auwers và Mauss ................................................ 24
Sơ đồ 2.32: Phản ứng của benzimidazole với vinylcianide .................... 24
Sơ đồ 2.33: Phản ứng tổng hợp N-acylbenzimidazole............................ 25
Sơ đồ 2.34: Phản ứng với cơ chất magie ................................................ 25
Sơ đồ 2.35: Phản ứng hydro hoá ............................................................. 25
Sơ đồ 2.36: Phản ứng chlorine hoá ......................................................... 25
Sơ đồ 2.37: Phản ứng bromide hoá ......................................................... 26
Sơ đồ 2.38: Phản ứng Mannich ............................................................... 26
Sơ đồ 3.1: Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole .................. 28
Sơ đồ 3.2: Cơ chế phản ứng .................................................................... 29
Sơ đồ 5.1: Phương trình tổng hợp sản phẩm (14a) ................................. 35
Sơ đồ 5.2: Cơ chế phản ứng tổng hợp sản phẩm (14a)........................... 39
Sơ đồ 5.3: Phương trình tổng hợp sản phẩm (14b)................................. 40
xiii


Sơ đồ 5.4: Phương trình tổng hợp sản phẩm (14c) ................................. 44

xiv

DANH MỤC PHỤ LỤC
PHỤ LỤC 1: CÁC PHỔ CỦA 2-PHENYL-1H-BENZO[D]IMIDAZOL5-AMINE ......................................................................................................... 52
Phụ lục 1.1: Phổ 1H-NMR của (14a) ..................................................... 52
Phụ lục 1.2: Phổ 1H-NMR của (14a) (dãn rộng) .................................... 53
Phụ lục 1.3: Phổ 13C-NMR của (14a) .................................................... 54
Phụ lục 1.4: Phổ 13C-NMR của (14a) (dãn rộng) .................................. 55
Phụ lục 1.5: Phổ DEPT của (14a) ........................................................... 56
Phụ lục 1.6: Phổ MS-negative của (14a) ................................................ 57
Phụ lục 1.7: Phổ MS-positive của (14a) ................................................. 58
PHỤ LỤC 2: CÁC PHỔ CỦA 5-METHYL-2-PHENYL-1HBENZO[D]IMIDAZOLE ................................................................................ 59
Phụ lục 2.1: Phổ 1H-NMR của (14b) ..................................................... 59
Phụ lục 2.2: Phổ 1H-NMR của (14b) (dãn rộng) ................................... 60
Phụ lục 2.3: Phổ 13C-NMR của (14b) ................................................... 61
Phụ lục 2.4: Phổ 13C-NMR của (14b) (dãn rộng) .................................. 62
Phụ lục 2.5: Phổ DEPT của (14b) ........................................................... 63
Phụ lục 2.6: Phổ DEPT của (14b) (dãn rộng ) ........................................ 64
Phụ lục 2.7: Phổ MS-negative của (14b) ................................................ 65
Phụ lục 2.8: Phổ MS-positive của (14b) ................................................. 66
PHỤ
LỤC
3:
CÁC
PHỔ
CỦA
2-PHENYL-1HBENZO[D]IMIDAZOLE-5-OL ...................................................................... 67
Phụ lục 3.1: Phổ 1H-NMR của (14c) ...................................................... 67
Phụ lục 3.2: Phổ 1H-NMR của (14c) (dãn rộng) .................................... 68
Phụ lục 3.3: Phổ 13C-NMR của (14c) .................................................... 69
Phụ lục 3.4: Phổ 13C-NMR của (14c) (dãn rộng) .................................. 70

Phụ lục 3.5: Phổ DEPT của (14c) ........................................................... 71
Phụ lục 3.6: Phổ DEPT của (14c) (dãn rộng) ......................................... 72
Phụ lục 2.7: Phổ MS-negative của (14c) ................................................ 73
Phụ lục 3.8: Phổ MS-positive của (14c) ................................................. 74
xv


DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
Từ viết tắt
13
C-NMR
d
dd
DEPT
DMSO
EtOAc
EtOH
Hex
1
H-NMR
to
h
J
IR
m
Me
MS
NMR
eq
q

ppm
Rƒ
s
t
TLC
δ
THF
DMAC
DME
CDI
DMF
RT

Tên viết đầy đủ
Carbon (13) Nuclear Magnetic Resonance
Doublet
Doublet of doublet
Detortionless Enhancement by Polarization Transfer
Dimethyl sulfoxide
Ethyl acetate
Ethanol
Hexane
Proton Nuclear Magnetic Resonance
Gia nhiệt
Giờ
Coupling constant
Infrared spectra
Multiplet
Methyl
Mass Spectrometry

Nuclear Magnetic Resonance
Equivalent
Quartet
Parts per million
Retention factor
Singlet
Triplet
Thin Layer Chromatography
Chemical shift
Tetrahydrofuran
Dimethylacetamide
Dimethyl ether
N,N-Carbonyldiimidazole
Dimethylformamide
Room temperature

xvi


CHƯƠNG 1
GIỚI THIỆU
1.1 Đặt vấn đề
Hiện nay, ngành Hóa học đang trên đà phát triển cao về các mặt
nghiên cứu và ứng dụng thành quả đạt được trong nhiều lĩnh vực đời sống.
Một trong những thành quả quan trọng là việc tổng hợp thành công các hợp
chất có hoạt tính sinh học nhằm phát triển thuốc mới, ứng dụng cho công
nghiệp dược phẩm, mỹ phẩm, sản xuất các chất bảo vệ, chất bảo quản, chất
điều tiết sinh học cho ngành nông nghiệp,…Việc nghiên cứu này phải trải qua
nhiều bước, đòi hỏi sự chính xác, tỉ mỉ trong từng giai đoạn nhằm xác định cấu
trúc các chất, từ đó sàng lọc và tiến hành hàng loạt các thử nghiệm để xác định

cấu trúc có hoạt tính sinh học cần thiết. Đã có hàng nghìn báo cáo khoa học
với hàng nghìn hợp chất có cấu trúc được kiểm chứng là có hoạt tính sinh học.
Theo nghiên cứu, các hợp chất dị vòng N (nitrogen) được quan tâm nhất bởi
chúng thường có hoạt tính sinh học cao. Một trong các hợp chất đó là dẫn xuất
benzimidazole.
Một số thuốc dùng trong y học là các dẫn xuất benzimidazole. Nhân
benzimidazole xuất hiện rộng rãi trong các hợp chất tự nhiên. Trong ngành
Hóa học, dẫn xuất benzimidazole được quan tâm nghiên cứu bởi hoạt tính sinh
học cao và tiềm năng ứng dụng trong điều chế thuốc của chúng. Các dẫn xuất
benzimidazole là tác nhân trị liệu đa dạng vì có vô số hoạt tính sinh học quan
trọng như kháng virus, kháng ung thư, hạ huyết áp, ức chế bơm proton, thuốc
trị giun sán, kháng khuẩn, kháng nấm, kháng viêm, ức chế kinase, kháng virus
viêm gan C, giảm đau, chống loạn thần và trầm cảm.
Nhằm góp phần nghiên cứu thêm phương pháp tổng hợp các dẫn xuất
benzimidazole đề tài “ Khảo sát điều kiện tổng hợp các dẫn xuất
benzimidazole” được thực hiện với hy vọng tìm ra điều kiện tối ưu để tổng
hợp các dẫn xuất benzimidazole mang lại hiệu suất cao hơn.
1.2 Mục tiêu nghiên cứu
Mục tiêu của đề bài là khảo sát các điều kiện tổng hợp các dẫn xuất
benzimidazole bằng phương pháp đun hoàn lưu.
1.3 Nội dung nghiên cứu
Ứng dụng phương pháp ngưng tụ oxy hoá, đề tài tổng hợp các dẫn xuất
benzimidazole từ tác chất ban đầu là benzylamine và một số diamine. Với
1


những điều kiện phản ứng khác nhau (trong đề tài này khảo sát việc sử dụng
các tác nhân phản ứng, tác nhân oxy hoá và nhiệt độ), hiệu quả của các phản
ứng tổng hợp là khá khác biệt.

2


CHƯƠNG 2
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
2.1 Giới thiệu về benzimidazole
Benzimidazole (1) là hợp chất hai vòng cấu thành từ dị vòng imidazole
(2) và vòng benzene tại vị trí 4 và 5 trên vòng imidazole. Benzimidazole cũng
được gọi là benziminazole hay 1,3-benzodiazole. Benzimidazole vừa có tính
acid vừa có tính base. Sự hiện diện của nhóm -NH- và nitrogen tại vị trí 3 làm
benzimidazole có tính acid và tính base yếu (Hình 2.1) [1-12].

Hình 2.1 Cấu trúc của imidazole và benzimidazole
Nguyên tử H (hydrogen) liên kết với N (nitrogen) tại vị trí số 1 có thể
chuyển đổi nhanh chóng thành liên kết với nguyên tử N ở vị trí số 3 (Hình
2.2).

Hình 2.2 Sự chuyển vị của N-H benzimidazole
Quá trình chuyển vị liên phân tử liên quan đến hai hay nhiều phân tử
benzimidazole hoặc thông qua tương tác với các dung môi phân cực có khả
năng tạo liên kết hydro. Điều đó dẫn đến vị trí 5, 6 và bất kì nhóm thế tại hai
vị trí này có sự tương đồng về mặt hóa học. Sự chuyển vị sẽ bị loại bỏ khi
nhóm -NH- thay bằng -NR- (R = Alkyl) và khi đó sẽ tạo ra các hợp chất không
tương đồng hay đồng phân đặc trưng có thể cô lập. Ví dụ, hai hợp chất
benzimidazole dimethyl hóa (4) và (5) là một cặp đồng phân trong khi hai
phân tử monomethyl hóa (3) là một cặp tương đồng hay tautomer (Hình 2.3).

3

Hình 2.3 Sự chuyển vị của nhóm N-H và N-R benzimidazole
Các dung dịch acid N-oxide và N-methoxybenzimidazole có quang phổ
cực tím đồng nhất, đây là một bằng chứng cho thấy đã xảy ra quá trình proton
hóa N-oxide tạo ra cation N-hydroxybenzimidazolium. Thông qua phản ứng
N-oxide benzimidazole với alkyl halide hay ester sulfonate có thể thu được
N-alkoxybenzimidazole hoặc muối N-alkoxybenzimidazolium. (Sơ đồ 2.1).

chính

phụ

không có

Sơ đồ 2.1 Sự khác biệt trong quá trình alkyl hóa N-hydroxy benzimidazole
Khi thêm sodium amide vào dung dịch benzimidazole trong ammonia
(NH3) sẽ tạo thành muối kim loại của benzimidazole. Điều này cho thấy đặc
tính acid giả của benzimidazole và nhiều dẫn xuất của nó (Sơ đồ 2.2).
Đồng thời, benzimidazole cũng có đặc trưng của hợp chất base và có khả
năng tạo muối với acid (Sơ đồ 2.2). Các tính chất cơ bản này là do khả năng
nhận một proton của nitrogen [13].

4


Sơ đồ 2.2 Tính acid và base của phân tử benzimidazole
Benzimidazole có pKa = 5,4. Giá trị này cho thấy benzimidazole là một
base yếu hơn đáng kể so với imidazole có pKa = 6,9. Sự kết hợp giữa dị vòng
imidazole và vòng benzene làm giảm tính base. Vòng benzene làm mở rộng
quá trình cộng hưởng trong cấu trúc, qua đó nâng cao sự ổn định hóa học của
phân tử và làm giảm ái lực của nó với proton. Do đó, sự liên hợp từ vòng

benzene làm tăng tính acid, giảm tính base [14].
2.2 Các công trình nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất benzimidazole
Năm 1872, Hoebrecker là người đầu tiên tổng hợp benzimidazole [15].
Hoebrecker đã tổng hợp thành công 2,5-dimethylbenzimidazole (6) qua hai
bước khử và dehydrate hóa 2-nitro-4-methylacetanilide (Sơ đồ 2.3).

Sơ đồ 2.3 Tổng hợp 2,5 (hoặc 2,6)-dimethyl benzimidazole từ acetanilide
Một vài năm sau, Ladenburg cũng đã tổng hợp thành công
2,5-dimethylbenzimidazole (6) bằng cách đun hoàn lưu 3,4-diaminotoluene
với acid acetic (Sơ đồ 2.4) [16].

Sơ đồ 2.4 Tổng hợp 2,5 (hoặc 2,6)-dimethyl benzimidazole từ diamine
5


Sau nghiên cứu phát hiện nhóm 5,6-dimethylbenzimidazole là một phần
trong cấu trúc của vitamin B12, dẫn xuất benzimidazole trở thành trọng tâm
nghiên cứu của các nhà Hóa dược. Nhiều dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính
cao được tổng hợp và phát triển thành thuốc.
Năm 2008, Ageel Ahmad Khan tổng hợp nhiều dẫn xuất carboxylic
benzimidazole bằng Na2S2O5 [17]. Nghiên cứu cũng chứng minh tính hiệu quả
của tác nhân phản ứng Na2S2O5. Từ đây, quá trình tổng hợp các dẫn xuất
benzimidazole từ diamine mang nhóm thế giảm hoạt trở nên dễ dàng và hiệu
suất phản ứng được cải thiện đáng kể (Sơ đồ 2.5).

Sơ đồ 2.5 Tổng hợp các dẫn xuất carboxylic benzimidazole
Năm 2009, Simón E. López tổng hợp dẫn xuất 2-aryl-1H-benzimidazole
sử dụng xúc tác hydrogen sulfite (Sơ đồ 2.6) [18].

6

Sơ đồ 2.6 Tổng hợp dẫn xuất 2-aryl-1H-benzimidazole
Năm 2012, Radhika H. Datani, Suvarna G. Kini và Muhammad Mubeen
tổng hợp các dẫn xuất 5-nitrobenzimidazole (7) từ aldehyde và diamine (Sơ đồ
2.7) [19].

Sơ đồ 2.7 Tổng hợp các dẫn xuất 5-nitrobenzimidazole
Năm 2013, Bahittin Kahveci và cộng sự đã tổng hợp nitrobenzimidazole
(8), (9) bằng phản ứng của iminoester hydrochloride (10) và 4-nitro-ophenylenediamine với sự hỗ trợ của vi sóng (Sơ đồ 2.8) [20].

Sơ đồ 2.8 Tổng hợp dẫn xuất nitrobenzimidazole với sự hỗ trợ của vi sóng
2.3 Một số dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính sinh học
Quá trình nghiên cứu phát triển các hợp chất tương tác với DNA và
protein để điều trị bệnh đã kéo dài hàng thập kỷ. Benzimidazole và các dẫn
xuất của nó có khả năng tương tác với DNA trong các rãnh nhỏ. Ngoài ra, đặc
tính về điện tử và không gian (pharmacophore) cùng với các nhóm có thuộc
tính hóa lí tương đồng (bioisostere) với nucleotide tự nhiên đã chứng minh
hoạt tính sinh học đa dạng của benzimidazole và do đó nhận được sự quan tâm
nghiên cứu đặc biệt của các nhà Hóa dược [20-22]. Một số nghiên cứu tổng
hợp dẫn xuất benzimidazole trên thế giới đã được công bố có hoạt tính sinh
học được trình bày trong Bảng 2.1.

7