Đánh giá hiệu quả điệu trị bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống mức độ nặng bằng liệu pháp methylprednisolone xung

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

HUỲNH VĂN KHOA

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM BIẾN ĐỔI MIỄN DỊCH
VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BẰNG LIỆU PHÁP
METHYLPREDNISOLONE XUNG Ở BỆNH NHÂN
LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG MỨC ĐỘ NẶNG

Chuyên ngành: Nội Khoa
Mã số: 9720107

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. Lê Anh Thư
2. PGS.TS. Lê Thu Hà

HÀ NỘI – 2018


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc Học viện Quân y;
Đảng ủy, Ban Giám Đốc bệnh viện Chợ Rẫy đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi học
tập và thực hiện luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến cô PGS.TS. Lê Anh Thư và cô PGS.TS.
Lê Thu Hà đã tận tình dành nhiều thời gian quý báu hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong suốt

quá trình học tập, thực hiện và hoàn chỉnh luận án.
Tôi xin trân trọng cảm ơn cô PGS.TS. Nguyễn Thị Phi Nga Chủ nhiệm bộ môn
Khớp –Nội Tiết, cô PGS.TS. Nguyễn Oanh Oanh và thầy PGS.TS. Đoàn Văn Đệ,
Nguyên Chủ nhiệm Bộ môn Tim mạch - Thận - Khớp - Nội tiết, Học viện Quân y; các
Thầy Cô trong Bộ môn Tim mạch - Thận - Khớp - Nội tiết, Học viện Quân y và các
Thầy Cô trong Hội đồng chấm luận án đã tận tình đóng góp nhiều ý kiến quý báu và
tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi hoàn thành tốt quá trình học tập và thực hiện
luận án.
Tôi xin trân trọng cảm ơn quý thầy cô, cán bộ nhân viên phòng Sau đại học,
Học viện Quân y đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và thực
hiện hiện luận án.
Tôi xin cảm ơn khoa xét nghiệm Huyết Học, Trung Tâm Truyền Máu Huyết
Học, Khoa Sinh Hóa, Khoa Siêu Âm, Khoa Thăm Dò Chức Năng, Khoa Chẩn Đoán
Hình Ảnh; tập thể cán bộ nhân viên khoa Nội Cơ Xương Khớp đã giúp đỡ tôi trong
quá trình thu thập số liệu và thực hiện nghiên cứu này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các bạn bè, đồng nghiệp đã ủng hộ, động viên tôi
trong quá trình học tập và thực hiện luận án.
Cuối cùng, Tôi xin giành tình cảm và lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình, ba mẹ
và vợ con tôi đã luôn động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu
để hoàn thành luận án.

Hà Nội, tháng 9 năm 2018

Huỳnh Văn Khoa


LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan luận án này là công trình nghiên cứu của riêng tôi,
tất cả các số liệu trong luận án là trung thực và chưa công bố trong bất kỳ công

trình nào.
Tác giả

Huỳnh Văn Khoa


MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Lời cám ơn
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các biểu đồ, sơ đồ
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU.............................................................3
1.1. TỔNG QUAN CHUNG VỀ BỆNH LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG.....3
1.1.1. Dịch tễ học.........................................................................................3
1.1.2. Căn nguyên và cơ chế bệnh sinh........................................................3
1.1.3. Các biểu hiện lâm sàng.......................................................................5
1.1.4. Biểu hiện sinh học (xét nghiệm cận lâm sàng).................................11
1.1.5. Chẩn đoán bệnh lupus......................................................................12
1.2. ĐẶC ĐIỂM RỐI LOẠN MIỄN DỊCH Ở BỆNH NHÂN SLE.............12
1.2.1. Các tự kháng thể tự miễn...................................................................12
1.2.2. Bổ thể C3, C4 và globulin miễn dịch trong SLE..............................12
1.2.3. Rối loạn cytokine trong SLE.............................................................20
1.3. ĐÁNH GIÁ ĐỢT TIẾN TRIỂN VÀ CÁC BIỂU HIỆN SLE NẶNG. .23
1.3.1. Chỉ số đánh giá mức độ hoạt động của bệnh SLE...........................23
1.3.2. Đánh giá tổn thương nội tạng nặng..................................................23

1.4. ĐIỀU TRỊ..............................................................................................26
1.4.1. Nguyên tắc điều trị chung................................................................26
1.4.2. Điều trị SLE nặng.............................................................................27
1.4.3. Các trị liệu khác................................................................................35
1.5. CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA CORTICOSTEROID TRONG SLE........35


1.6. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VỀ LIỆU PHÁP MP XUNG..................36
1.6.1. Tình hình nghiên cứu về liệu pháp MP xung trên thế giới...............38
1.6.2. Tình hình nghiên cứu về liệu pháp MP xung ở trong nước..............41
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU............43
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU...............................................................43
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..........................................................47
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu..........................................................................47
2.2.2. Bệnh án nghiên cứu..........................................................................47
2.2.3. Xét nghiệm cận lâm sàng và đánh giá kết quả.................................47
2.2.4. Phác đồ điều trị.................................................................................47
2.2.5. Đánh giá kết quả...............................................................................58
2.2.6. Các bước tiến hành...........................................................................59
2.2.7. Tóm tắt sơ đồ nghiên cứu.................................................................60
2.2.8. Sai số và cách khắc phục sai số........................................................61
2.2.9. Đạo đức nghiên cứu.........................................................................61
2.2.10. Xử lý số liệu...................................................................................62
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU......................................................63
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU.............63
3.1.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới................................................63
3.1.2. Liều dùng và thời gian dùng thuốc trước khi nhập viện..................64
3.1.3. Thời gian mắc bệnh..........................................................................64
3.1.4. Một số đặc điểm lâm sàng................................................................65
3.1.5. Đặc điểm cận lâm sàng.....................................................................66

3.1.6. Đặc điểm tổn thương cơ quan đích..................................................69
3.1.7. Phân bố theo số lượng cơ quan tổn thương......................................70
3.1.8. Đặc điểm mức độ hoạt động của bệnh theo thang điểm SLEDAI...70
3.2. ĐẶC ĐIỂM RỐI LOẠN MIỄN DỊCH Ở BỆNH NHÂN SLE NẶNG.
MỐI TƯƠNG QUAN MỘT SỐ CHỈ SỐ MIỄN DỊCH VỚI TỔN
THƯƠNG CƠ QUAN VÀ VỚI CHỈ SỐ SLEDAI.................................71
3.2.1. Đặc điểm rối loạn miễn dịch ở SLE nặng........................................71


3.2.2. Liên quan một số chỉ số miễn dịch và tổn thương cơ quan..............73
3.3. LIÊN QUAN NỒNG ĐỘ KHÁNG THỂ TỰ MIỄN, BỔ THỂ,
IG, CYTOKINE VÀ HOẠT TÍNH CỦA BỆNH (SLEDAI)................81
3.3.1. Liên quan nồng độ kháng thể tự miễn và SLEDAI..........................81
3.3.2. Nồng độ trung bình bổ thể, globulin MD với SLEDAI...................83
3.3.3. Liên quan nồng độ cytokine và SLEDAI.........................................85
3.3.3. Tương quan nồng độ cytokine với nồng độ một số kháng thể
tự miễn.............................................................................................86
3.4. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ MP XUNG Ở BỆNH NHÂN SLE NẶNG........87
3.4.1. Đặc điểm chung nhóm điều trị MP xung.........................................87
3.4.3. Biến đổi cận lâm sàng sau điều trị MP xung....................................89
3.4.4. Biến đổi nồng độ kháng thể tự miễn................................................93
3.4.5. Đặc điểm thay đổi nồng độ C3, C4 và Ig.........................................93
3.4.6. Biến đổi nồng độ một số cytokine....................................................94
3.4.7. Đánh giá đáp ứng điều trị chung qua thang điểm SLEDAI.............95
3.4.8. Đánh giá đáp ứng điều trị cho nhóm tổn thương thận có HCTH.....96
3.4.9. Đánh giá các tác dụng không mong muốn của liệu pháp.................97
Chương 4. BÀN LUẬN...............................................................................99
4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU.............99
4.1.1. Đặc điểm chung về tuổi và giới........................................................99
4.1.2. Liều dùng và thời gian dùng corticosteroid trước nhập viện.........100

4.1.3. Thời gian mắc bệnh........................................................................100
4.1.4. Đặc điểm một số biểu hiện lâm sàng khi nhập viện.......................101
4.1.5. Đặc điểm cận lâm sàng...................................................................102
4.1.6. Đặc điểm tổn thương các cơ quan..................................................106
4.1.7. Số lượng cơ quan đích bị tổn thương.............................................106
4.1.8. Đánh giá mức độ hoạt động của bệnh qua thang điểm SLEDAI...107
4.2. ĐẶC ĐIỂM RỐI LOẠN MIỄN DỊCH Ở BỆNH SLE NẶNG.
MỐI LIÊN QUAN GIỮA MỘT SỐ CHỈ SỐ MIỄN DỊCH VỚI
ĐẶC ĐIỂM TỔN THƯƠNG CƠ QUAN VÀ VỚI SLEDAI.............107


4.2.1. Đặc điểm rối loạn miễn dịch ở bệnh SLE nặng.............................107
4.2.2. Phân tích liên quan giữa nồng kháng thể tự miễn, nồng độ
bổ thể, nồng độ cytokine với tổn thương cơ quan đích...................111
4.2.3. Liên quan nồng độ kháng thể tự miễn, bổ thể, Ig, cytokine và
mức độ hoạt động của bệnh (SLEDAI)...........................................115
4.2.4. Tương quan nồng độ cytokine với nồng độ một số kháng thể
tự miễn...........................................................................................117
4.3. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA LIỆU PHÁP MP XUNG Ở SLE NẶNG...118
4.3.1. Đặc điểm tổn thương nội tạng nhóm bệnh nhân điều trị
MP xung..........................................................................................118
4.3.2. Biến đổi lâm sàng trước và sau điều trị MP xung...........................118
4.3.3. Biến đổi cận lâm sàng sau điều trị MP xung..................................119
4.3.4. Biến đổi nồng độ kháng thể anti-dsDNA.......................................122
4.3.5. Biến đổi nồng độ một số bổ thể, globulin miễn dịch.....................122
4.3.6. Biến đổi nồng độ một số cytokine................................................1244
4.3.7. Đánh giá đáp ứng điều trị chung qua thang điểm SLEDAI...........125
4.3.8. Đáp ứng điều trị cho nhóm bệnh nhân tổn thương thận có HCTH 126
4.3.9. Đánh giá các tác dụng không mong muốn của liệu pháp
MP xung..........................................................................................127

KẾT LUẬN..................................................................................................130
KIẾN NGHỊ.................................................................................................132


DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
TT
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.

19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.

Chữ viết tắt
ACR
ANA
Anti-dsDNA
Anti-Sm
ASP
AZP
BC, TC

BN
C3, C4
CD
eGFR
HA
HCQ
HCTH
Ig
IVIG
IL10
IL6
KT
LA
MD
MMF
MP
MTX
NSAID
PBMCs
sIL
sILR
SLE
SLEDAI

Chữ viết đầy đủ
American College of Rheumatology
Antinuclear Antibody
Anti double stranded DNA antibodies
Anti Smith antibody
Antiphospholipid Syndrome

Azathioprine
Bạch Cầu, Tiểu Cầu
Bệnh Nhân
Complement 3, Complement 4
Cluster of Differentiation
Estimated Glomerular Filtration Rate
Huyết Áp
Hydroxychloroquine
Hội Chứng Thận Hư
Immunoglobulin
Immune Globulin Intravenous
Interleukin 10
Interleulin 6
Kháng Thể
Lupus Anticoalulant
Miễn Dịch
Mycophenolat Mofetil
Methylprednisolone
Methotrexate
Non-Steroidal Anti-inflammatory Drug
Peripheral Blood Mononuclear Cells
Serum Interleukin
Serum Interleukin Receptor
Systemic Lupus Erythematosus
Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity

TBMMN
TB
THA
TGFB

TKTƯ
TM
TNFA
VS
MP xung

Index
Tai Biến Mạch Máu Não
Trung Bình
Tăng Huyết Áp
Transforming Growth Factor Beta
Thần kinh trung ương
Tĩnh Mạch
Tumor Necrosis Factor Alpha
Tốc độ lắng máu
Liệu pháp truyền methylprednisolone TM liều


TT

Chữ viết tắt

Chữ viết đầy đủ
cao (Pulse Methylprednisolone)


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng

Tên bảng

Trang

3.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi........................................................................63
3.2. Liều dùng và thời gian dùng corticosteroid trước nhập viện........................64
3.3 Thời gian mắc bệnh.......................................................................................64
3.4. Một số triệu chứng lâm sàng........................................................................65
3.6. Đặc điểm các chỉ số huyết học.....................................................................66
3.6. Đặc điểm các chỉ số sinh hoá máu...............................................................66
3.7. Đặc điểm chỉ số lipid máu............................................................................68
3.8. Đặc điểm nước tiểu......................................................................................68
3.9. Phân chia theo các cơ quan có tổn thương...................................................69
3.10. Phân bố bệnh nhân theo số các cơ quan tổn thương...................................70
3.11. Tỉ lệ dương tính một số kháng thể tự miễn.................................................71
3.12. Đặc điểm nồng độ các bổ thể, globulin miễn dịch.....................................72
3.13. Đặc điểm nồng độ một số cytokine............................................................72
3.18. So sánh nồng độ các bổ thể, globulin miễn dịch giữa nhóm có và
không có tổn thương thận...........................................................................77
3.19. So sánh nồng độ các bổ thể, globulin miễn dịch giữa nhóm có và
không có tổn thương khớp..........................................................................77
3.20. So sánh nồng độ các bổ thể, globulin MD giữa nhóm có và không có
rối loạn huyết học.......................................................................................78
3.21. So sánh nồng độ các bổ thể, globulin miễn dịch giữa nhóm có và
không có tổn thương TKTƯ......................................................................78
3.22. So sánh nồng độ các cytokine giữa nhóm có và không có
tổn thương thận...........................................................................................79
3.24. So sánh nồng độ các cytokine giữa nhóm có và không có rối loạn
huyết học....................................................................................................80
3.25. So sánh nồng độ các cytokine giữa nhóm có và không có tổn thương
TKTƯ.........................................................................................................80

Bảng

Tên bảng

Trang

3.26. Liên quan nồng độ một số kháng thể tự miễn với điểm SLEDAI..............81
3.27. Liên quan nồng độ một bổ thể, globuline miễn dịch với điểm SLEDAI. . .83
3.28. Tính hệ số tương quan giữa nồng độ các Ig (IgA, E, G, M) và SLEDAI...85
3.29. Liên quan nồng cytokine với điểm SLEDAI..............................................85
3.30. Tính hệ số tương quan giữa số cytokine và SLEDAI.................................85
3.31. Tương quan nồng độ TNFA với nồng độ một số kháng thể tự miễn..........86
3.32. Tương quan nồng độ IL6 với nồng độ một số kháng thể tự miễn..............86
3.33. Tương quan nồng độ IL10 với nồng độ một số kháng thể tự miễn............87
3.34. Tỷ lệ tổn thương cơ quan đích ở nhóm điều trị MP xung..........................87
3.35. Thay đổi một số triệu chứng lâm sàng.......................................................88
3.36. Đặc điểm thay đổi các chỉ số huyết học.....................................................89
3.37. Đặc điểm thay đổi các chỉ số sinh hóa.......................................................90
3.38. Đặc điểm thay đổi các chỉ số nước tiểu......................................................91
3.39. Đặc điểm thay đổi các chỉ số lipid máu......................................................92
3.41. Đặc điểm thay đổi nồng độ C3, C4 và Ig (tính giá trị TB).........................93
3.43. So sánh điểm SLEDAI trước và sau điều trị..............................................95
3.44. Đánh giá mức độ đáp ứng điều trị qua thang điểm SLEDAI.....................95
3.45. Hội chứng thận hư......................................................................................96
3.46. Phân mức đáp ứng điều trị của bệnh nhân có HCTH.................................96
3.47. Rối loạn điện giải và calci máu trước và sau MP xung..............................97
3.48. Tác dụng không mong muốn của liệu pháp MP xung................................98

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ

Tên biểu đồ

Trang

3.1. Phân bố theo giới..........................................................................................63
3.2. Đặc điểm điểm SLEDAI nhóm bệnh nhân nghiên cứu................................70
3.3: Tương quan giữa nồng độ anti-dsDNA và SLEDAI....................................82
3.4: Tương quan giữa nồng độ C3 và SLEDAI...................................................84
3.5: Tương quan giữa nồng độ C4 và SLEDAI...................................................84

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ

Tên sơ đồ

Trang

1.1. Tóm tắt về cơ chế bệnh sinh bệnh lupus ban đỏ hệ thống..............................5
2.1. Sơ đồ nghiên cứu..........................................................................................60


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Lupus ban đỏ hệ thống là một bệnh mạn tính, biểu hiện lâm sàng rất đa
dạng, đặc trưng bởi sự sinh ra các tự kháng thể gây ra các rối loạn điều hòa

của hệ thống miễn dịch [1]. Lupus ban đỏ hệ thống có thể gặp mọi lứa tuổi kể
cả trẻ em và người lớn tuổi, nhưng tỉ lệ nữ mắc bệnh chiếm tới 90% các
trường hợp, thường gặp ở phụ nữ trẻ tuổi nhất là lứa tuổi sau dậy thì và trong
độ tuổi sinh sản [1], [2].
Nguyên nhân gây bệnh và cơ chế chính xác của sự phát sinh và hình
thành bệnh lupus ban đỏ hệ thống hiện vẫn chưa rõ ràng, vì có sự đóng góp
của rất nhiều yếu tố. Bệnh có liên quan đến yếu tố gia đình và gen đóng vai
trò quan trọng có liên quan đến bệnh. Tuy nhiên hầu hết các trường hợp mắc
bệnh lupus ngoài yếu tố gen được xác định còn tìm thấy liên quan đến nhiều
yếu tố môi trường khác [1], [3]. Trong cơ chế bệnh sinh của bệnh thì sự rối
loạn đáp ứng miễn dịch có liên quan đến các tế bào miễn dịch như lympho T,
lympho B, các tự kháng thể, globulin miễn dịch, các cytokin đóng vai trò rất
quan trọng [1], [4]. Nghiên cứu các yếu tố tham gia vào rối loạn đáp ứng miễn
dịch trong lupus ban đỏ hệ thống (SLE) sẽ làm rõ hơn cơ chế bệnh sinh và tìm
ra các giải pháp điều trị phù hợp.
Diễn tiến lâm sàng của bệnh lupus ban đỏ hệ thống thường biểu hiện
bằng những đợt tiến triển và những đợt lui bệnh. Biểu hiện lâm sàng các đợt
tiến triển của bệnh thường ở da, khớp, huyết học, tổn thương các cơ quan nội
tạng (thận, tim mạch, hô hấp…). Tổn thương nặng ở các cơ quan nội tạng
thường là nguyên nhân trực tiếp hoặc gián tiếp đưa người bệnh đến tử vong
[1].


2

Trên thế giới, việc dùng methylprednisolone liều cao truyền tĩnh mạch
(xung trị liệu – pulse therapy) đơn độc hoặc phối hợp với các thuốc ức chế
miễn dịch đã được dùng cho các trường hợp lupus ban đỏ hệ thống đợt kịch
phát nặng đe dọa tính mạng và nhiều nghiên cứu cho thấy có hiệu quả [5], [6],
[7].

Tại Việt Nam, trong thực hành lâm sàng chúng tôi cũng đã sử dụng
methylprednisolone (MP) liều cao truyền tĩnh mạch điều trị cho một số
trường hợp lupus ban đỏ hệ thống đợt tiến triển nặng. Một số nghiên cứu về
hiệu quả của liệu pháp methylprednisolone liều cao truyền tĩnh mạch (TM)
bước đầu ghi nhận có hiệu quả [8], [9]. Tuy nhiên hiện chưa có nghiên cứu
nào đánh giá đầy đủ về hiệu quả và an toàn của liệu pháp điều trị này, nhất là
trong trường hợp lupus có đợt tiến triển nặng tổn thương đa cơ quan. Vì vậy
chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với các mục tiêu sau:
1. Nghiên cứu một số đặc điểm biến đổi miễn dịch, phân tích mối liên
quan với tổn thương cơ quan đích và với mức độ hoạt động của bệnh (chỉ
số SLEDAI) ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống mức độ nặng.
2. Đánh giá kết quả điều trị của liệu pháp methylprednisolone xung kết
hợp với điều trị nền sau 12 tuần ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống mức
độ nặng.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. TỔNG QUAN CHUNG VỀ BỆNH LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG
1.1.1. Dịch tễ học
Tỉ lệ mắc bệnh lupus vào khoảng 40 ca trên 100.000 dân ở Bắc Âu và
khoảng 200 ca trên 100.000 dân ở những người da đen và người châu Á. Ở
Mỹ số người mắc bệnh lupus khoảng 250.000 ca, tại Pháp khoảng 20.000 đến
40.000 ca [1],[2]. Tỉ lệ bệnh nhân sống sau 4 năm vào khoảng 50% vào năm
1950, đã tăng lên đáng kể trong nhiều thập kỉ qua và hiện nay tỉ lệ sống sau
15 năm đã đạt tới khoảng 80% [10], [11].
1.1.2. Căn nguyên và cơ chế bệnh sinh
Nguyên nhân gây bệnh và cơ chế chính xác của SLE hiện vẫn chưa rõ

ràng. Bệnh có liên quan đến yếu tố gia đình, tỉ lệ mắc bệnh tương ứng ở
những người sinh đôi cùng trứng vào khoảng 25 - 30% và ở những người sinh
đôi khác trứng là 5%. Khoảng 10% bệnh nhân lupus tìm thấy có ít nhất một
người trong gia đình họ mắc bệnh này. Như vậy yếu tố gen đóng vai trò quan
trọng có liên quan đến bệnh. Ngoài yếu tố gen được xác định bệnh SLE còn
tìm thấy liên quan đến nhiều yếu tố môi trường khác [1].
Bệnh có liên quan đến nhiều yếu tố như:
- Gen liên quan đến bệnh: Các nghiên cứu về gen trên hệ Human leukocyte
antigen (HLA) cho thấy người có HLA-DR2, HLA-DR3 tăng nguy cơ mắc
bệnh lupus ban đỏ hệ thống gấp 3 lần. Vấn đề gen còn tìm thấy có liên quan
đến sự hiện diện một số kháng thể tự miễn như anti-Sm, anti-Ro, anti –La,
anti-nRNP, anti-DNA [12].
- Giới tính, hormon: Khoảng 90% bệnh nhân lupus là nữ nên vấn đề hormon
sinh dục nữ được cho là có liên quan đến bệnh. Phụ nữ khi mang thai sẽ làm


4

trầm trọng thêm bệnh lupus ban đỏ hệ thống. Tuy vậy vai trò của hormon đối
với bệnh lupus vẫn còn chưa rõ ràng [13].
- Các yếu tố môi trường: Một vài loại thuốc có thể gây ra bệnh lupus như
procainamide, hydralazine, quinidine [14]. Vai trò của virus Epstein –Bar
(EBV): một nghiên cứu đối chứng ở trẻ em và người trẻ cho thấy sự hiện diện
của kháng thể kháng EBV DNA tới 99% trên bệnh nhân SLE. Vai trò của tia
cực tím: 70% bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống nhạy cảm với tia cực tím có
trong ánh nắng mặt trời [1].
- Vai trò của các kháng thể tự miễn: Các kháng thể tự miễn và bằng chứng
liên quan đến bệnh học của chúng ở bệnh nhân lupus đã được nhiều nghiên
cứu chứng minh [1], [15].
- Tổn thương mô do kháng thể tự miễn ở bệnh nhân lupus: Hầu hết các

nghiên cứu kháng thể tự miễn liên quan đến tổn thương mô ở bệnh nhân lupus
tập trung chủ yếu ở vai trò của anti-dsDNA ở bệnh thận lupus. Sự tổn thương
mô do phức hợp miễn dịch kháng thể tự miễn – nucleosome lắng đọng ở
màng đáy cầu thận. Phức hợp miễn dịch này sẽ kích hoạt hệ thống bổ thể, gây
nên tình trạng viêm cầu thận. Một giả thuyết khác cho rằng kháng thể antidsDNA, anti-nucleosome, hoặc cả hai kháng thể này phản ứng với protein của
thận, điều này tác động trực tiếp gây ra bệnh lý của tế bào thận [1], [14].
- Vai trò của tế bào T: Sự hình thành các phức hợp miễn dịch đưa đến tổn
thương mô cần có kháng nguyên và vai trò điều hòa miễn dịch của tế bào T.
Tế bào trình diện kháng nguyên (Antigen presenting cell-APC) sẽ trình diện
kháng nguyên cho tế bào T, quá trình này còn sự tham gia của cơ chế kích
thích hoặc ức chế (được gọi là T giúp đỡ -T help). Tế bào T sẽ kích hoạt tế
bào B tạo ra các kháng thể tự miễn trong bệnh lupus [1], [16].
- Vai trò của tế bào B: Nồng độ tế bào B được kích thích có liên quan đến
nồng độ anti-dsDNA trong huyết tương [17].


5

- Nguồn kháng nguyên trong bệnh lupus:
Nguồn các kháng nguyên là từ mảnh vỡ các tế bào do kết quả của quá
trình chết chương trình của tế bào (apoptosis). Trong quá trình chết chương
trình, các tế bào chết tạo ra các mảnh vỡ như ADN, các protein histone và các
loại protein khác, đặc biệt là các thành phần của nhân tế bào. Các kháng
nguyên này có thể khởi động phản ứng miễn dịch. Các kháng nguyên này bao
gồm nucleosom, Ro62, Ro50, phospholipid [1], [16].
- Vai trò của các cytokine trong bệnh SLE: Vai trò cụ thể của các cytokine
trong cơ chế bệnh sinh SLE đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu [1],
[18], [19].
- Tóm tắt cơ chế bệnh sinh SLE
Yếu tố cơ địa:

HLA DR3/2
Gen điều hòa miễn dịch
Nồng độ bổ thể
Nồng độ hormon

Yếu tố môi trường:
Tia cực tím
Vi khuẩn
Thuốc

Đáp ứng miễn dịch tự miễn:
Sản xuất KT tự miễn:
Tăng hoạt động tế bào B/tế bào T-hoạt hóa Tế bào chết chương trình và tự tiếp xúc
Tăng tỉ lệ CD4/CD8 tế bào T
Tự nhận biết
Khiếm khuyết giải phóng phức hợp miễn dịch
Phản ứng với kháng thể lạ
Rối loạn dung nạp

Sơ đồ 1.1. Tóm tắt về cơ chế bệnh sinh bệnh lupus ban đỏ hệ thống
Nguồn: theo Mok C.C. và cs. (2003) [1]

1.1.3. Các biểu hiện lâm sàng
Bệnh lupus ban đỏ hệ thống gây tổn thương nhiều cơ quan. Biểu hiện
chung thường không đặc hiệu hay gặp như: sốt, mệt mỏi, khó chịu, chán ăn,


6

sụt cân…Tuỳ vào mức độ tổn thương của các cơ quan mà bệnh cảnh lâm sàng

ở đó thể hiện nổi trội hơn. Các biểu hiện lâm sàng có thể gặp như sau:
1.1.3.1. Biểu hiện ở hệ cơ – xương- khớp
Chiếm 95% các trường hợp, đau nhiều khớp hoặc viêm khớp là biểu
hiện thường gặp. Viêm khớp trong bệnh lupus thông thường không đưa đến
hủy khớp, hiếm khi có biến dạng khớp [20]. Viêm cơ hoặc đau cơ, yếu cơ
trong đợt tiến triển của bệnh lupus ban đỏ hệ thống cũng có thể gặp [21], [22].
1.1.3.2. Biểu hiện ở da – niêm mạc
Tổn thương da ở bệnh nhân lupus gặp 80% các trường hợp [1]. Các tổn
thương loét niêm mạc miệng, vòm hầu và mũi. Da nhạy cảm ánh sáng. Ngoài
ra có thể gặp tổn thương da dạng đĩa, rụng tóc... [21], [23].
1.1.3.3. Tổn thương hệ hô hấp
Tổn thương hệ hô hấp ở bệnh nhân SLE rất đa dạng từ tổn thương tràn
dịch màng phổi (gặp 50%) cho đến các tổn thương viêm phổi do SLE với
nhiều mức độ khác nhau tùy theo tiến triển của bệnh [24]. Viêm phổi mô kẽ
lâu dài đưa đến xơ hoá phổi, tăng áp động mạch phổi [21].
Biểu hiện tổn thương nặng trong tổn thương phổi là xuất huyết phế
nang. Biểu hiện lâm sàng của xuất huyết phế nang là bệnh nhân ho khạc ra
máu và nhanh chóng đưa đến suy hô hấp cấp. Xuất huyết phế nang là một
biểu hiện nặng của SLE và cần phải điều trị kịp thời bằng các biện pháp ức
chế miễn dịch mạnh, tiên lượng tử vong rất cao [24].
1.1.3.4. Tổn thương mạch máu
Có thể gặp các biểu hiện như hiện tượng Raynaud, loét hoại tử đầu chi,
tăng huyết áp, tắc mạch nhất là khi bệnh đi kèm với hội chứng kháng
phospholipid, viêm mạch hệ thống... [21], [25].
Biểu hiện hội chứng kháng phospholipid khi có một trong các tiêu
chuẩn lâm sàng và một trong các tiêu chuẩn sinh học như sau:


7

Tiêu chuẩn lâm sàng
1. Huyết khối: có một hoặc nhiều đợt bị huyết khối động mạch, tĩnh
mạch hoặc ở các mạch máu nhỏ trong các mô hoặc cơ quan.
2. Biểu hiện sản khoa:
- Một hoặc nhiều lần thai chết lưu ở tuần thứ 2 trở đi hoặc
- Một hoặc nhiều lần sinh non ở trước 34 tuần vì bong nhau hoặc
suy nhau thai nặng hoặc
- Một hoặc nhiều lần sẩy thai liên tiếp trước 10 tuần không có
nguyên nhân giải phẫu hoặc hormon của mẹ và không có bất
thường nhiễm sắc thể của mẹ hoặc cha.
Tiêu chuẩn sinh học
1. Hiện diện kháng thể chống đông lưu hành và kháng prothrombinase
ở hai lần định lượng ít nhất là 10 tuần.
2. Kháng thể kháng anti-cardiolipin type IgG và/hoặc IgM ở hai lần
định lượng cách nhau ít nhất 12 tuần ở nồng độ trung bình hoặc cao
bằng phương pháp Elisa chuẩn.
3. Kháng thể kháng anti-2glycoprotein I- type IgG và/hoặc IgM ở hai
lần định lượng ở nồng độ trung bình hoặc cao bằng phương pháp
Elisa chuẩn.
Nguồn: theo Wilson W.A. và cs. (1999) [26]

1.1.3.5. Tổn thương tim
Viêm màng ngoài tim (khoảng 30%), tổn thương van tim, viêm cơ tim,
rối loạn nhịp, suy tim, viêm nội tâm mạc Libman Sack gặp ở SLE có hội
chứng kháng phospholipid [27]. Biểu hiện nặng trong lupus đợt tiến triển
nặng là viêm cơ tim cấp đưa đến suy tim cấp và phù phổi cấp. Cần phải chẩn
đoán sớm biểu hiện viêm cơ tim cấp để áp dụng các liệu pháp ức chế miễn
dịch mạnh nhằm hạn chế tử vong [28].
1.1.3.6. Tổn thương thận

8

Gặp 30 đến 50% các trường hợp, tổn thương thận thường xuất hiện sau
tổn thương khớp, da, phổi hoặc tim. Thường gặp là hội chứng viêm cầu thận
cấp, hội chứng thận hư và suy thận [21]. Các biểu hiện bất thường xét nghiệm
trong tổn thương thận lupus như: giảm độ thanh thải creatinin < 60 ml/phút
và/hoặc protein niệu > 0,5g/24 giờ và/hoặc HC niệu (+) hoặc BC niệu (+).
Sinh thiết thận thường được thực hiện trong trường hợp có suy thận sẽ giúp
chẩn đoán và phân loại tổn cầu thận [21], [29], [30].
Phân loại tổn thương thận theo Tổ chức Y tế Thế giới như sau:
Phân loại
Độ I

Tổn thương theo mô bệnh học
Viêm cầu thận màng với tổn thương tối thiểu:
Cầu thận bình thường với quan sát kính hiển vi thông thường, nhưng

Độ II

có lắng đọng phức hợp miễn dịch khi nhuộm miễn dịch huỳnh quang
Viêm cầu thận màng tăng sinh: tăng sinh tế bào màng và lắng đọng

Độ III

phức hợp miễn dịch ở nhuộm miễn dịch huỳnh quang
Viêm cầu thận khu trú:
Tổn thương hoạt động hoặc không hoạt động, tổn thương một phần
hoặc toàn bộ, có hoặc không tổn thương màng, tổn thương chiếm
50% cầu thận:

a.

Tổn thương tăng sinh khu trú hoạt động

b.

Tổn thương hoạt động và mạn tính: viêm cầu thận tăng
sinh khu trú và xơ hóa

c.
Độ IV

Tổn thương mạn tính không hoạt động: viêm cầu thận

khu trú xơ hóa
Viêm cầu thận lan tỏa:
Tổn thương > 50% cầu thận
1. Tổn thương hoạt động: viêm cầu thận lan tỏa, một phần hoặc
toàn bộ, và kèm theo tăng sinh
2. Tổn thương hoạt động và mạn tính: viêm cầu thận lan tỏa, một
phần hoặc toàn bộ, tăng sinh và xơ hóa
3. Tổn thương không hoạt động và mạn tính: viêm cầu thận lan


9

Phân loại
Độ V

Tổn thương theo mô bệnh học

tỏa, một phần hoặc từng ổ, xơ hóa
Viêm cầu thận ngoài màng:
Tổn thương > 50% ở bờ mặt cầu thận trong > 50% cầu thận.

Độ VI

Tổn thương có thể phối hợp với độ III hoặc IV
Xơ hóa cầu thận tiến triển: > 90% cầu thận bị xơ hóa toàn bộ
Nguồn: theo Cameron J.S. (1999) [29]

Thông thường biểu hiện nặng tổn thương thận hay gặp trong SLE là hội
chứng thận hư. Một biểu hiện khác hiếm gặp hơn là viêm cầu thận cấp tiến
triển nhanh. Đối với các biểu hiện nặng của tổn thương thận thì cũng cần phải
điều trị tích cực bằng các biện pháp ức chế miễn dịch mạnh [29], [31].
1.1.3.7. Tổn thương huyết học
Thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu. Có thể gặp giảm cả 3 dòng tế
bào máu ngoại vi hoặc chỉ giảm 1 dòng. Thiếu máu do tan máu hay gặp trên
những bệnh nhân có phản ứng Coombs trực tiếp (hoặc Screening test) dương
tính. Biểu hiện tán huyết tự miễn nặng và xuất huyết giảm tiểu cầu nặng cũng
là biểu hiện nặng của đợt tiến triển. Chỉ định điều trị các trường hợp này cần
phải đùng các biện pháp như MP xung và ức chế miễn dịch mạnh [32].
1.1.3.8. Tổn thương thần kinh – tâm thần
Biểu hiện rất đa dạng gồm: nhức đầu, chóng mặt, rối loạn tâm thần,
động kinh, vận động bất thường, liệt do tổn thương thần kinh trung ương hoặc
ngoại biên. Một số biểu hiện khác hiếm gặp như mê sảng, hội chứng GuillainBarré, viêm màng não vô khuẩn, các bệnh thần kinh tự miễn, hội chứng thoái
hóa myelin, bệnh một dây thần kinh, múa giật, nhược cơ, bệnh tủy sống, bệnh
dây thần kinh sọ và tổn thương đám rối thần kinh [33].
Năm 1999 hội khớp học Hoa Kì đã đưa ra bảng dang mục các tổn
thương thần kinh-tâm thần của lupus:
Tại hệ thống thần kinh trung ương

1. Viêm màng não nước trong


10

2. Bệnh mạch máu não
3. Hội chứng mất myelin
4. Đau đầu (bao gồm đau đầu migrain, đau đầu nhẹ, tăng huyết áp)
5. Rối loạn vận động (múa giật)
6. Viêm tủy cắt ngang
7. Cơn động kinh
8. Trạng thái lú lẫn cấp
9. Rối loạn lo âu
10.Rối loạn nhận thức
11.Rối loạn cảm xúc
12.Loạn thần
Hệ thống thần kinh ngoại biên
1. Viêm đa dây rễ thần kinh (hội chứng Guillain -Barre)
2. Rối loạn hệ thần kinh thực vật
3. Bệnh tổn thương đơn dây thần kinh
4. Bệnh nhược cơ
5. Bệnh của dây thần kinh sọ
6. Bệnh đám rối thần kinh
7. Bệnh đa dây thần kinh [34].
Tổn thương thần kinh trung ương được xem là biểu hiện nặng của đợt
tiến triển của SLE và cần phải điều trị tích cực nhằm hạn chế tử vong, hạn chế
di chứng của bệnh. Trong lâm sàng đôi lúc rất khó phân biệt tổn thương do
các nguyên nhân khác như: nhồi máu não, xuất huyết não, tắc mạch não, viêm
màng não do nhiễn khuẩn...Các thăm dò cận lâm sàng và MRI não có cản từ
có thể giúp chẩn đoán phân biệt tình trạng này [33], [34].

1.1.3.9. Tổn thương hệ tiêu hóa


11

Tổn thương hệ tiêu hóa rất đa dạng có thể gặp trong đợt tiến triển của
bệnh lupus ban đỏ hệ thống như: viêm gan, viêm tụy, viêm ruột, viêm phúc
mạc, có thể có gan to và/hoặc lách to.
1.1.3.10. Tổn thương mắt
Viêm các mao mạch võng mạc, viêm kết mạc, viêm thần kinh võng
mạc, khô mắt. Biểu hiện viêm và xuất huyết võng mạc do viêm mạch được
xem là biểu hiện nặng cần phải điểu trị bằng các biện pháp ức chế miễn dịch
mạnh nhằm hạn chế di chứng mù lòa về sau [35], [36].
1.1.4. Biểu hiện sinh học (xét nghiệm cận lâm sàng)
Bệnh lupus ban đỏ hệ thống là một bệnh tự miễn tổn thương nhiều cơ
quan nên các bất thường về xét nghiệm cũng rất đa dạng và phong phú.
1.1.4.1. Huyết học
Công thức máu (CTM): giảm cả 3 dòng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu
hoặc chỉ 1 dòng. Giảm bạch cầu chủ yếu là bạch hạt và bạch cầu lympho.
Biểu hiện CTM có thể gặp như sau:
 Thiếu máu thường dưới hai dạng là thiếu máu do viêm nhất là ở giai đoạn
tiến triển của bệnh và thiếu máu do tan máu tự miễn.
 Giảm bạch cầu nhất là giai đoạn bệnh hoạt động thường là giảm bạch cầu
lympho hoặc bạch cầu hạt.
 Giảm tiểu cầu thường hiếm khi đưa đến xuất huyết, trong nhiều trường
hợp giảm tiểu cầu nặng không đáp ứng với trị liệu thông thường thì được
xem như lupus đợt tiến triển nặng [37].
 Tán huyết tự miễn: Trong nhiều trường hợp bệnh nhân bị tán huyết miễn
dịch nặng thì được xem như đợt tiến triển nặng, thông thường bệnh nhân
có thiếu máu nặng kèm theo Coombs test (+) và/hoặc Screening test (+)

[32].
1.1.4.2. Hội chứng viêm sinh học: VS máu tăng, CRP tăng vừa phải, tăng
gammaglobulin và alpha-2 globulin [38].


12

1.1.4.3. Sinh hóa máu: Có thể tăng men gan, tăng LDH và CPK, giảm
albumin máu, suy thận, rối loạn điện giải, tăng men tim trong viêm cơ tim…
[21], [38].
1.1.4.4. Bất thường về bổ thể và các globulin miễn dịch: Thông thường
trong đợt tiến triển nồng độ C3, C4 giảm, tăng một số globulin MD [39], [40].
1.1.4.5. Thay đổi các cytokine: biến đổi các cytokine trong SLE có đợt tiến
triển rất khác nhau tùy theo nghiên cứu [41], [42], [43].
1.1.4.6. Xét nghiệm nước tiểu:
Thông thường sẽ có bất thường trong xét nghiệm tổng phân tích nước
tiểu khi lupus có tổn thương thận: Protein nước tiểu (+) trong trường hợp tổn
thương thận (thông thường > 0,5g/24h), HC niệu (+), BC (+), trụ tế bào, trụ
hạt, trụ ống hoặc hỗn hợp [29], [38].
1.1.4.7. Các kháng thể tự miễn
1.1.5. Chẩn đoán bệnh lupus
Chẩn đoán SLE dựa vào tiêu chuẩn của Hội thấp khớp Hoa Kỳ năm
1982 và được bổ sung, cập nhật năm 1997 [44].
1.2. ĐẶC ĐIỂM LOẠN MIỄN DỊCH Ở BỆNH NHÂN LUPUS BAN ĐỎ
HỆ THỐNG
1.2.1. Các tự kháng thể tự miễn
Các nghiên cứu mô bệnh học tổn thương ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ
thống cho thấy có sự hiện diện tình trạng viêm, sự lắng đọng kháng thể và bổ
thể. Năm 1967 nghiên cứu mô thận ở bệnh nhân lupus có tổn thương thận
thấy có sự hiện diện của anti-dsDNA. Vai trò của anti-dsDNA trong cơ chế

bệnh sinh bệnh lupus đã được khẳng định. Anti-dsDNA là kháng thể có độ
đặc hiệu cao 70% ở bệnh nhân lupus so với 0,5% ở người dân hoặc ở bệnh
nhân có bệnh tự miễn khác. Nồng độ anti-dsDNA trong huyết thanh bệnh
nhân phản ánh sự tiến triển của bệnh [1], [45].