Đánh giá hiệu quả điệu trị bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống mức độ nặng bằng liệu pháp Methylprednisolone xung (Luận án tiến sĩ)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

HUỲNH VĂN KHOA

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM BIẾN ĐỔI MIỄN DỊCH
VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BẰNG LIỆU PHÁP
METHYLPREDNISOLONE XUNG Ở BỆNH NHÂN
LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG MỨC ĐỘ NẶNG

Chuyên ngành: Nội Khoa
Mã số: 9720107

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. Lê Anh Thƣ
2. PGS.TS. Lê Thu Hà

HÀ NỘI – 2018


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc Học viện Quân y;
Đảng ủy, Ban Giám Đốc bệnh viện Chợ Rẫy đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi học
tập và thực hiện luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến cô PGS.TS. Lê Anh Thƣ và cô PGS.TS.
Lê Thu Hà đã tận tình dành nhiều thời gian quý báu hƣớng dẫn, giúp đỡ tôi trong suốt

quá trình học tập, thực hiện và hoàn chỉnh luận án.
Tôi xin trân trọng cảm ơn cô PGS.TS. Nguyễn Thị Phi Nga Chủ nhiệm bộ môn
Khớp –Nội Tiết, cô PGS.TS. Nguyễn Oanh Oanh và thầy PGS.TS. Đoàn Văn Đệ,
Nguyên Chủ nhiệm Bộ môn Tim mạch - Thận - Khớp - Nội tiết, Học viện Quân y; các
Thầy Cô trong Bộ môn Tim mạch - Thận - Khớp - Nội tiết, Học viện Quân y và các
Thầy Cô trong Hội đồng chấm luận án đã tận tình đóng góp nhiều ý kiến quý báu và
tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi hoàn thành tốt quá trình học tập và thực hiện
luận án.
Tôi xin trân trọng cảm ơn quý thầy cô, cán bộ nhân viên phòng Sau đại học,
Học viện Quân y đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và thực
hiện hiện luận án.
Tôi xin cảm ơn khoa xét nghiệm Huyết Học, Trung Tâm Truyền Máu Huyết
Học, Khoa Sinh Hóa, Khoa Siêu Âm, Khoa Thăm Dò Chức Năng, Khoa Chẩn Đoán
Hình Ảnh; tập thể cán bộ nhân viên khoa Nội Cơ Xƣơng Khớp đã giúp đỡ tôi trong
quá trình thu thập số liệu và thực hiện nghiên cứu này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các bạn bè, đồng nghiệp đã ủng hộ, động viên tôi
trong quá trình học tập và thực hiện luận án.
Cuối cùng, Tôi xin giành tình cảm và lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình, ba mẹ
và vợ con tôi đã luôn động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu
để hoàn thành luận án.

Hà Nội, tháng 9 năm 2018

Huỳnh Văn Khoa


LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan luận án này là công trình nghiên cứu của riêng tôi,
tất cả các số liệu trong luận án là trung thực và chƣa công bố trong bất kỳ công

trình nào.
Tác giả

Huỳnh Văn Khoa


MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Lời cám ơn
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các biểu đồ, sơ đồ
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................ 3
1.1. TỔNG QUAN CHUNG VỀ BỆNH LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG ..... 3
1.1.1. Dịch tễ học .......................................................................................... 3
1.1.2. Căn nguyên và cơ chế bệnh sinh ......................................................... 3
1.1.3. Các biểu hiện lâm sàng ....................................................................... 5
1.1.4. Biểu hiện sinh học (xét nghiệm cận lâm sàng) ................................. 11
1.1.5. Chẩn đoán bệnh lupus ....................................................................... 12
1.2. ĐẶC ĐIỂM RỐI LOẠN MIỄN DỊCH Ở BỆNH NHÂN SLE ............. 12
1.2.1. Các tự kháng thể tự miễn .................................................................. 12
1.2.2. Bổ thể C3, C4 và globulin miễn dịch trong SLE .............................. 12
1.2.3. Rối loạn cytokine trong SLE ............................................................. 20
1.3. ĐÁNH GIÁ ĐỢT TIẾN TRIỂN VÀ CÁC BIỂU HIỆN SLE NẶNG .. 23
1.3.1. Chỉ số đánh giá mức độ hoạt động của bệnh SLE ............................ 23
1.3.2. Đánh giá tổn thƣơng nội tạng nặng ................................................... 23

1.4. ĐIỀU TRỊ ............................................................................................... 26
1.4.1. Nguyên tắc điều trị chung ................................................................. 26
1.4.2. Điều trị SLE nặng.............................................................................. 27
1.4.3. Các trị liệu khác................................................................................. 35
1.5. CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA CORTICOSTEROID TRONG SLE........ 35


1.6. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VỀ LIỆU PHÁP MP XUNG .................. 36
1.6.1. Tình hình nghiên cứu về liệu pháp MP xung trên thế giới ............... 38
1.6.2. Tình hình nghiên cứu về liệu pháp MP xung ở trong nƣớc .............. 41
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 43
2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ............................................................... 43
2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......................................................... 47
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................... 47
2.2.2. Bệnh án nghiên cứu ........................................................................... 47
2.2.3. Xét nghiệm cận lâm sàng và đánh giá kết quả .................................. 47
2.2.4. Phác đồ điều trị.................................................................................. 47
2.2.5. Đánh giá kết quả................................................................................ 58
2.2.6. Các bƣớc tiến hành ............................................................................ 59
2.2.7. Tóm tắt sơ đồ nghiên cứu .................................................................. 60
2.2.8. Sai số và cách khắc phục sai số......................................................... 61
2.2.9. Đạo đức nghiên cứu .......................................................................... 61
2.2.10. Xử lý số liệu .................................................................................... 62
Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 63
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU ............. 63
3.1.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới ................................................. 63
3.1.2. Liều dùng và thời gian dùng thuốc trƣớc khi nhập viện. .................. 64
3.1.3. Thời gian mắc bệnh ........................................................................... 64
3.1.4. Một số đặc điểm lâm sàng ................................................................. 65
3.1.5. Đặc điểm cận lâm sàng ..................................................................... 66

3.1.6. Đặc điểm tổn thƣơng cơ quan đích ................................................... 69
3.1.7. Phân bố theo số lƣợng cơ quan tổn thƣơng....................................... 70
3.1.8. Đặc điểm mức độ hoạt động của bệnh theo thang điểm SLEDAI .... 70
3.2. ĐẶC ĐIỂM RỐI LOẠN MIỄN DỊCH Ở BỆNH NHÂN SLE NẶNG.
MỐI TƢƠNG QUAN MỘT SỐ CHỈ SỐ MIỄN DỊCH VỚI TỔN
THƢƠNG CƠ QUAN VÀ VỚI CHỈ SỐ SLEDAI................................. 71
3.2.1. Đặc điểm rối loạn miễn dịch ở SLE nặng ......................................... 71


3.2.2. Liên quan một số chỉ số miễn dịch và tổn thƣơng cơ quan .............. 73
3.3. LIÊN QUAN NỒNG ĐỘ KHÁNG THỂ TỰ MIỄN, BỔ THỂ,
IG, CYTOKINE VÀ HOẠT TÍNH CỦA BỆNH (SLEDAI) ............... 81
3.3.1. Liên quan nồng độ kháng thể tự miễn và SLEDAI .......................... 81
3.3.2. Nồng độ trung bình bổ thể, globulin MD với SLEDAI .................... 83
3.3.3. Liên quan nồng độ cytokine và SLEDAI .......................................... 85
3.3.3. Tƣơng quan nồng độ cytokine với nồng độ một số kháng thể
tự miễn ............................................................................................. 86
3.4. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ MP XUNG Ở BỆNH NHÂN SLE NẶNG ........ 87
3.4.1. Đặc điểm chung nhóm điều trị MP xung .......................................... 87
3.4.3. Biến đổi cận lâm sàng sau điều trị MP xung .................................... 89
3.4.4. Biến đổi nồng độ kháng thể tự miễn ................................................. 93
3.4.5. Đặc điểm thay đổi nồng độ C3, C4 và Ig .......................................... 93
3.4.6. Biến đổi nồng độ một số cytokine .................................................... 94
3.4.7. Đánh giá đáp ứng điều trị chung qua thang điểm SLEDAI .............. 95
3.4.8. Đánh giá đáp ứng điều trị cho nhóm tổn thƣơng thận có HCTH...... 96
3.4.9. Đánh giá các tác dụng không mong muốn của liệu pháp ................. 97
Chƣơng 4. BÀN LUẬN ................................................................................. 99
4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU ............. 99
4.1.1. Đặc điểm chung về tuổi và giới ........................................................ 99
4.1.2. Liều dùng và thời gian dùng corticosteroid trƣớc nhập viện .......... 100

4.1.3. Thời gian mắc bệnh ......................................................................... 100
4.1.4. Đặc điểm một số biểu hiện lâm sàng khi nhập viện ....................... 101
4.1.5. Đặc điểm cận lâm sàng ................................................................... 102
4.1.6. Đặc điểm tổn thƣơng các cơ quan ................................................... 106
4.1.7. Số lƣợng cơ quan đích bị tổn thƣơng .............................................. 106
4.1.8. Đánh giá mức độ hoạt động của bệnh qua thang điểm SLEDAI .... 107
4.2. ĐẶC ĐIỂM RỐI LOẠN MIỄN DỊCH Ở BỆNH SLE NẶNG.
MỐI LIÊN QUAN GIỮA MỘT SỐ CHỈ SỐ MIỄN DỊCH VỚI
ĐẶC ĐIỂM TỔN THƢƠNG CƠ QUAN VÀ VỚI SLEDAI ............ 107


4.2.1. Đặc điểm rối loạn miễn dịch ở bệnh SLE nặng .............................. 107
4.2.2. Phân tích liên quan giữa nồng kháng thể tự miễn, nồng độ
bổ thể, nồng độ cytokine với tổn thƣơng cơ quan đích .................. 111
4.2.3. Liên quan nồng độ kháng thể tự miễn, bổ thể, Ig, cytokine và
mức độ hoạt động của bệnh (SLEDAI) .......................................... 115
4.2.4. Tƣơng quan nồng độ cytokine với nồng độ một số kháng thể
tự miễn ........................................................................................... 117
4.3. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA LIỆU PHÁP MP XUNG Ở SLE NẶNG...118
4.3.1. Đặc điểm tổn thƣơng nội tạng nhóm bệnh nhân điều trị
MP xung .......................................................................................... 118
4.3.2. Biến đổi lâm sàng trƣớc và sau điều trị MP xung ........................... 118
4.3.3. Biến đổi cận lâm sàng sau điều trị MP xung .................................. 119
4.3.4. Biến đổi nồng độ kháng thể anti-dsDNA ........................................ 122
4.3.5. Biến đổi nồng độ một số bổ thể, globulin miễn dịch ...................... 122
4.3.6. Biến đổi nồng độ một số cytokine ................................................ 1294
4.3.7. Đánh giá đáp ứng điều trị chung qua thang điểm SLEDAI ............ 125
4.3.8. Đáp ứng điều trị cho nhóm bệnh nhân tổn thƣơng thận có HCTH . 126
4.3.9. Đánh giá các tác dụng không mong muốn của liệu pháp
MP xung .......................................................................................... 127

KẾT LUẬN .................................................................................................. 130
KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 132


DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
TT

Chữ viết tắt

Chữ viết đầy đủ

1.

ACR

American College of Rheumatology

2.

ANA

Antinuclear Antibody

3.

Anti-dsDNA

Anti double stranded DNA antibodies

4.

Anti-Sm

Anti Smith antibody

5.

ASP

Antiphospholipid Syndrome

6.

AZP

Azathioprine

7.

BC, TC

Bạch Cầu, Tiểu Cầu

8.

BN

Bệnh Nhân

9.

C3, C4

Complement 3, Complement 4

10.

CD

Cluster of Differentiation

11.

eGFR

Estimated Glomerular Filtration Rate

12.

HA

Huyết Áp

13.

HCQ

Hydroxychloroquine

14.

HCTH

Hội Chứng Thận Hƣ

15.

Ig

Immunoglobulin

16.

IVIG

Immune Globulin Intravenous

17.

IL10

Interleukin 10

18.

IL6

Interleulin 6

19.

KT

Kháng Thể

20.

LA

Lupus Anticoalulant

21.

MD

Miễn Dịch

22.

MMF

Mycophenolat Mofetil

23.

MP

Methylprednisolone

24.

MTX

Methotrexate

25.

NSAID

Non-Steroidal Anti-inflammatory Drug

26.

PBMCs

Peripheral Blood Mononuclear Cells


TT

Chữ viết tắt

Chữ viết đầy đủ

27.

sIL

Serum Interleukin

28.

sILR

Serum Interleukin Receptor

29.

SLE

Systemic Lupus Erythematosus

30.

SLEDAI

Systemic Lupus Erythematosus Disease
Activity Index

31.

TBMMN

Tai Biến Mạch Máu Não

32.

TB

Trung Bình

33.

THA

Tăng Huyết Áp

34.

TGFB

Transforming Growth Factor Beta

35.

TKTƢ

Thần kinh trung ƣơng

36.

TM

Tĩnh Mạch

37.

TNFA

Tumor Necrosis Factor Alpha

38.

VS

Tốc độ lắng máu

39.

MP xung

Liệu pháp truyền methylprednisolone TM liều
cao (Pulse Methylprednisolone)


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng

Tên bảng

Trang

3.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi ........................................................................ 66
3.2. Liều dùng và thời gian dùng corticosteroid trƣớc nhập viện ....................... 67

3.3 Thời gian mắc bệnh ....................................................................................... 67
3.4. Một số triệu chứng lâm sàng ........................................................................ 68
3.6. Đặc điểm các chỉ số huyết học ..................................................................... 69
3.6. Đặc điểm các chỉ số sinh hoá máu ............................................................... 69
3.7. Đặc điểm chỉ số lipid máu ............................................................................ 71
3.8. Đặc điểm nƣớc tiểu ...................................................................................... 71
3.9. Phân chia theo các cơ quan có tổn thƣơng ................................................... 72
3.10. Phân bố bệnh nhân theo số các cơ quan tổn thƣơng .................................. 73
3.11. Tỉ lệ dƣơng tính một số kháng thể tự miễn ................................................ 74
3.12. Đặc điểm nồng độ các bổ thể, globulin miễn dịch ..................................... 75
3.13. Đặc điểm nồng độ một số cytokine ............................................................ 75
3.18. So sánh nồng độ các bổ thể, globulin miễn dịch giữa nhóm có và
không có tổn thƣơng thận........................................................................... 80
3.19. So sánh nồng độ các bổ thể, globulin miễn dịch giữa nhóm có và
không có tổn thƣơng khớp ......................................................................... 80
3.20. So sánh nồng độ các bổ thể, globulin MD giữa nhóm có và không có
rối loạn huyết học ....................................................................................... 81
3.21. So sánh nồng độ các bổ thể, globulin miễn dịch giữa nhóm có và
không có tổn thƣơng TKTƢ ..................................................................... 81
3.22. So sánh nồng độ các cytokine giữa nhóm có và không có
tổn thƣơng thận .......................................................................................... 82
3.24. So sánh nồng độ các cytokine giữa nhóm có và không có rối loạn
huyết học .................................................................................................... 83
3.25. So sánh nồng độ các cytokine giữa nhóm có và không có tổn thƣơng
TKTƢ ......................................................................................................... 83


Bảng

Tên bảng

Trang

3.26. Liên quan nồng độ một số kháng thể tự miễn với điểm SLEDAI ............. 84
3.27. Liên quan nồng độ một bổ thể, globuline miễn dịch với điểm SLEDAI ... 87
3.28. Tính hệ số tƣơng quan giữa nồng độ các Ig (IgA, E, G, M) và SLEDAI .. 89
3.29. Liên quan nồng cytokine với điểm SLEDAI ............................................. 89
3.30. Tính hệ số tƣơng quan giữa số cytokine và SLEDAI ................................ 89
3.31. Tƣơng quan nồng độ TNFA với nồng độ một số kháng thể tự miễn......... 91
3.32. Tƣơng quan nồng độ IL6 với nồng độ một số kháng thể tự miễn ............. 91
3.33. Tƣơng quan nồng độ IL10 với nồng độ một số kháng thể tự miễn ........... 92
3.34. Tỷ lệ tổn thƣơng cơ quan đích ở nhóm điều trị MP xung .......................... 92
3.35. Thay đổi một số triệu chứng lâm sàng ....................................................... 93
3.36. Đặc điểm thay đổi các chỉ số huyết học ..................................................... 94
3.37. Đặc điểm thay đổi các chỉ số sinh hóa ....................................................... 95
3.38. Đặc điểm thay đổi các chỉ số nƣớc tiểu ..................................................... 96
3.39. Đặc điểm thay đổi các chỉ số lipid máu ..................................................... 97
3.41. Đặc điểm thay đổi nồng độ C3, C4 và Ig (tính giá trị TB) ........................ 98
3.43. So sánh điểm SLEDAI trƣớc và sau điều trị ............................................ 100
3.44. Đánh giá mức độ đáp ứng điều trị qua thang điểm SLEDAI ................... 100
3.45. Hội chứng thận hƣ .................................................................................... 101
3.46. Phân mức đáp ứng điều trị của bệnh nhân có HCTH .............................. 101
3.47. Rối loạn điện giải và calci máu trƣớc và sau MP xung ........................... 102
3.48. Tác dụng không mong muốn của liệu pháp MP xung ............................. 103


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ

Tên biểu đồ

Trang

3.1. Phân bố theo giới .......................................................................................... 66
3.2. Đặc điểm điểm SLEDAI nhóm bệnh nhân nghiên cứu ............................... 73
3.3: Tƣơng quan giữa nồng độ anti-dsDNA và SLEDAI ................................... 86
3.4: Tƣơng quan giữa nồng độ C3 và SLEDAI .................................................. 88
3.5: Tƣơng quan giữa nồng độ C4 và SLEDAI .................................................. 88

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ

Tên sơ đồ

Trang

1.1. Tóm tắt về cơ chế bệnh sinh bệnh lupus ban đỏ hệ thống ............................. 5
2.1. Sơ đồ nghiên cứu .......................................................................................... 63


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Lupus ban đỏ hệ thống là một bệnh mạn tính, biểu hiện lâm sàng rất đa
dạng, đặc trƣng bởi sự sinh ra các tự kháng thể gây ra các rối loạn điều hòa
của hệ thống miễn dịch [1]. Lupus ban đỏ hệ thống có thể gặp mọi lứa tuổi kể
cả trẻ em và ngƣời lớn tuổi, nhƣng tỉ lệ nữ mắc bệnh chiếm tới 90% các
trƣờng hợp, thƣờng gặp ở phụ nữ trẻ tuổi nhất là lứa tuổi sau dậy thì và trong
độ tuổi sinh sản [1], [2].
Nguyên nhân gây bệnh và cơ chế chính xác của sự phát sinh và hình

thành bệnh lupus ban đỏ hệ thống hiện vẫn chƣa rõ ràng, vì có sự đóng góp
của rất nhiều yếu tố. Bệnh có liên quan đến yếu tố gia đình và gen đóng vai
trò quan trọng có liên quan đến bệnh. Tuy nhiên hầu hết các trƣờng hợp mắc
bệnh lupus ngoài yếu tố gen đƣợc xác định còn tìm thấy liên quan đến nhiều
yếu tố môi trƣờng khác [1], [3]. Trong cơ chế bệnh sinh của bệnh thì sự rối
loạn đáp ứng miễn dịch có liên quan đến các tế bào miễn dịch nhƣ lympho T,
lympho B, các tự kháng thể, globulin miễn dịch, các cytokin đóng vai trò rất
quan trọng [1], [4]. Nghiên cứu các yếu tố tham gia vào rối loạn đáp ứng miễn
dịch trong lupus ban đỏ hệ thống (SLE) sẽ làm rõ hơn cơ chế bệnh sinh và tìm
ra các giải pháp điều trị phù hợp.
Diễn tiến lâm sàng của bệnh lupus ban đỏ hệ thống thƣờng biểu hiện
bằng những đợt tiến triển và những đợt lui bệnh. Biểu hiện lâm sàng các đợt
tiến triển của bệnh thƣờng ở da, khớp, huyết học, tổn thƣơng các cơ quan nội
tạng (thận, tim mạch, hô hấp…). Tổn thƣơng nặng ở các cơ quan nội tạng
thƣờng là nguyên nhân trực tiếp hoặc gián tiếp đƣa ngƣời bệnh đến tử vong
[1].


Luận án đủ ở file: Luận án full