Nghiên cứu phối hợp các tá dược dùng trong bào chế viên nén nổi clarithromycin 500 mg (Khóa luận tốt nghiệp)

TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ
KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC HỌC
MÃ SỐ: 52720401

NGHIÊN CỨU PHỐI HỢP CÁC TÁ DƯỢC
DÙNG TRONG BÀO CHẾ VIÊN NÉN NỔI
CLARITHROMYCIN 500 MG

Cán bộ hướng dẫn

Sinh viên thực hiện

DS.CKI. TRẦM HẠNH DUNG

DƯƠNG MINH CHIẾN
MSSV: 12D720401197
LỚP: ĐẠI HỌC DƯỢC 7C

Cần Thơ, năm 2017


TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ
KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC HỌC
MÃ SỐ: 52720401

NGHIÊN CỨU PHỐI HỢP CÁC TÁ DƯỢC
DÙNG TRONG BÀO CHẾ VIÊN NÉN NỔI
CLARITHROMYCIN 500 MG

Cán bộ hướng dẫn

Sinh viên thực hiện

DS.CKI. TRẦM HẠNH DUNG

DƯƠNG MINH CHIẾN
MSSV: 12D720401197
LỚP: ĐẠI HỌC DƯỢC 7C

Cần Thơ, năm 2017


i

LỜI CẢM ƠN
Em xin kính gửi lời biết ơn sâu sắc đến Cô DS.CKI. Trầm Hạnh Dung đã tận tình
hướng dẫn, truyền đạt kiến thức, kinh nghiệm và nhiệt tình góp ý để em hoàn thành
khóa luận này.
Em xin chân thành cảm ơn Thầy DS.CKII. Nguyễn Văn Ảnh và Cô Nguyễn Thị
Tốt đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi để em được công tác tại xưởng sản
xuất của công ty TNHH Dược phẩm Phương Nam.
Em rất cảm ơn Cô Phạm Thị Kim Oanh, Chị Lê Trần Anh Tú, Chị Lý Thanh Mai,
Chị Trịnh Thị Thùy Phương, Anh Huỳnh Văn Phi và tất cả các anh chị em trong
xưởng sản xuất của công ty TNHH Dược phẩm Phương Nam đã hết lòng giúp đỡ,
hướng dẫn và tạo điều kiện thuận lợi giúp em nghiên cứu trong thời gian vừa qua.

Em xin cảm ơn các thầy cô trong bộ môn Bào chế - Công nghiệp dược, bộ môn
Hóa phân tích - Kiểm nghiệm đã tạo điều kiện giúp em hoàn thành nghiên cứu này.
Mình xin gửi lời cảm ơn đến tất cả các bạn lớp Đại học Dược 7C đã động viên,
khuyến khích để Chiến hoàn thành nghiên cứu này.
Con xin gửi lời cảm ơn đến Ba Mẹ đã luôn ở bên con mỗi khi con vấp ngã, là chỗ
dựa tinh thần - vật chất và là nguồn động viên lớn nhất để con hoàn thành luận văn
này.
Em xin chân thành cảm ơn !!!

Cần Thơ, ngày … tháng … năm …
Sinh viên thực hiện

Dương Minh Chiến


ii

LỜI CAM ĐOAN
Em xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của em. Các số liệu, kết quả nêu
trong khóa luận là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình
nghiên cứu nào khác.

Cần Thơ, ngày … tháng … năm …
Sinh viên thực hiện

Dương Minh Chiến


iii

TÓM TẮT
Ngày nay với sự phát triển của ngành Dược đã cho ra đời nhiều dạng bào chế mới
làm tăng sinh khả dụng của thuốc. Trong đó thuốc nổi là dạng thuốc với nhiều ưu điểm
như tăng cường tác dụng tại chỗ, kéo dài thời gian lưu của thuốc tại dạ dày, tăng
cường sinh khả dụng qua đường uống,… Chính vì thế đề tài được thực hiện nhằm
nghiên cứu một dạng bào chế mới giúp giảm liều dùng, số lần dùng thuốc trong ngày
cho bệnh nhân bị viêm loét dạ dày - tá tràng do xoắn khuẩn Helicobacter pylori gây ra
và để hạn chế tác dụng phụ, độc tính của thuốc sử dụng trong phác đồ điều trị. Đề tài
được thực hiện với các mục tiêu sau: Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng
clarithromycin bằng phương pháp quang phổ UV - Vis, thiết kế công thức cơ bản cho
viên nén nổi clarithromycin 500 mg.
Đầu tiên đề tài xây dựng và thẩm định quy trình định lượng hoạt chất
clarithromycin bằng phương pháp quang phổ UV - Vis gồm các chỉ tiêu như: Tính đặc
hiệu, khoảng tuyến tính, độ đúng và độ chính xác để đánh giá việc thẩm định quy trình
định lượng. Bước tiếp theo đề tài tiến hành thiết kế công thức cơ bản cho viên nén nổi
clarithromycin 500 mg bằng cách khảo sát tỷ lệ các loại tá dược như: Tá dược tạo
khung matrix, tá dược tạo khí, tá dược dập thẳng để đánh giá các chỉ tiêu tiềm thời nổi,
thời gian nổi và tính nguyên vẹn của viên để từ đó xây dựng công thức cho viên
Placebo. Khi đã khảo sát tá dược và bào chế được viên Placebo đề tài tiến hành phối
hợp dược chất để dập viên, sau đó kiểm nghiệm bán thành phẩm trước khi dập viên (tỷ
trọng biểu kiến, độ trơn chảy của bột) và kiểm tra thành phẩm sau khi dập viên (hình
thức cảm quan, định tính, định lượng, độ đồng đều khối lượng, độ cứng, độ mài mòn,
tiềm thời nổi, thời gian nổi và độ hòa tan giải phóng hoạt chất sau 1 giờ, 2 giờ, 4 giờ, 8
giờ và 12 giờ). Từ kết quả kiểm nghiệm chọn ra công thức đạt các yêu cầu làm công
thức cơ bản cho viên nén nổi clarithromycin 500 mg.
Qua quá trình khảo sát xây dựng và thẩm định quy trình định lượng hoạt chất
clarithromycin thì đề tài đã đạt các chỉ tiêu đề ra về tính đặc hiệu (Atrang/Agiadinh = 1,24
% < 2 %), khoảng tuyến tính (R2 = 0,99786), độ đúng (tỷ lệ phục hồi tìm được nằm
trong khoảng 98 % - 102 %) và độ chính xác (RSD = 1,715 % < 2 %). Đối với giai
đoạn thiết kế công thức: Sau khi khảo sát sự ảnh hưởng của các loại tá dược, đề tài dựa

vào thời gian tiềm thời nổi (dưới 180 giây), thời gian nổi (trên 8 giờ) và tính nguyên
vẹn của viên (viên không được rã vụn) để chọn ra tỷ lệ các loại tá dược phù hợp. Đề
tài tiếp tục phối hợp giữa tá dược với hoạt chất và tiến hành thiết kế công thức bằng
phần mềm Design - Expert. Kết quả công thức đã thiết kế gồm: Tỷ lệ CLA là 50 %,
hỗn hợp HPMC K15M : HPMC K4M (15 : 5) với 3 mức 8 %, 15 %, 20 %, tỷ lệ
natribicarbonat là 10 %, acid citric với 3 mức 2 %, 5 %, 7 %. Lượng Avicel sẽ được
điều chỉnh để phù hợp với sự thay đổi tỷ lệ các tá dược khác. Tỷ lệ tá dược trơn bóng


iv
vẫn giữ nguyên như dự kiến ban đầu. Tiến hành bào chế các viên từ 9 công thức đã
được thiết kế, sau đó kiểm tra bán thành phẩm và thành phẩm, đề tài đã chọn ra được
một công thức cơ bản đạt được các chỉ tiêu đã đề ra. Công thức gồm: CLA 54 %, hỗn
hợp HPMC 20 %, natribicarbonat 10 %, acid citric 7 %, avicel pH 102 11,77 %,
magnesi stearat 1,24 %, talc 0,62 %, silicondioxyd 0,2 %. Với kết quả kiểm nghiệm
bán thành phẩm (độ ẩm của bột: 1,34 %; tỷ trọng biểu kiến: 0,668; Góc nghỉ α: 20,9 o)
và thành phẩm đạt các yêu cầu về hình thức cảm quan: Viên nén dài, màu trắng, bề
mặt viên nhẵn, thành cạnh viên lành lặn; độ đồng về khối lượng: Không có viên nào có
khối lượng lệch quá 5 % so với giá trị trung bình; định tính: Phổ hấp thu UV - Vis của
mẫu thử và mẫu chuẩn chồng khít nhau; định lượng: Hàm lượng hoạt chất
clarithromycin là 101,45 %; độ cứng: 0,306 %; độ mài mòn: 0,554 %; FLT: 56 giây;
TFT: 13 giờ; độ hòa tan sau 1 giờ là 7,63 %, sau 2 giờ là 14,60 %, sau 4 giờ là 40,41
%, sau 8 giờ là 90,99 %, sau 12 giờ là 98,15 %.
Sau quá trình thực hiện « Nghiên cứu phối hợp các tá dược dùng trong bào chế viên
nén nổi clarithromycin 500 mg » rút ra kết luận như sau: Xây dựng và thẩm định thành
công quy trình định lượng clarithromycin bằng phương pháp quang phổ UV - Vis;
thiết kế công thức cơ bản và bào chế thành công viên nén nổi clarithromycin 500 mg;
xây dựng được một số chỉ tiêu kiểm nghiệm cơ bản bán thành phẩm và thành phẩm
viên nén nổi clarithromycin 500 mg.

v

MỤC LỤC
Trang
LỜI CẢM ƠN ................................................................................................................... i
LỜI CAM ĐOAN ............................................................................................................ii
TÓM TẮT...................................................................................................................... iii
MỤC LỤC ..................................................................................................................... v
DANH MỤC BẢNG ................................................................................................... vii
DANH MỤC HÌNH ..................................................................................................... ix
DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ VIẾT TẮT ........................................................................ x
CHƯƠNG 1. MỞ ĐẦU ................................................................................................... 1
CHƯƠNG 2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ......................................................................... 3
2.1 Tổng quan bệnh viêm loét dạ dày tá tràng ........................................................................ 3
2.1.1 Đại cương bệnh VLDDTT...................................................................................... 3
2.1.2 Nguyên nhân gây bệnh VLDDTT .......................................................................... 3
2.1.3 Hướng dẫn điều trị VLDDTT do Helicobacter pylori ........................................... 3
2.2 Tổng quan dạng thuốc nổi .................................................................................................. 3
2.2.1 Khái niệm dạng thuốc nổi trong dạ dày ................................................................. 3
2.2.2 Phân loại các dạng thuốc nổi trong dạ dày ............................................................. 4
2.2.3 Ưu điểm của dạng thuốc nổi trong dạ dày.............................................................. 9
2.2.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian lưu của thuốc ở dạ dày ................................. 9
2.3 Tổng quan về hoạt chất clarithromycin ........................................................................... 10
2.3.1 Tính chất hóa học ................................................................................................. 10
2.3.2 Các đặc điểm về dược lý của CLA ....................................................................... 11
2.4 Tổng quan về tá dược ...................................................................................................... 12
2.4.1 Khái niệm và phân loại về TD .............................................................................. 12
2.4.2 Vai trò, tác dụng và tầm quan trọng của TD ...................................................... 13
2.4.3 Tổng quan về một số loại tá dược sử dụng trong bào chế VNN CLA 500 mg .... 13

2.4.4 Các tá dược thường được sử dụng trong dạng thuốc nổi trong dạ dày ................ 15
2.5 Tổng quan về thiết kế công thức ...................................................................................... 16
2.5.1 Khái niệm ............................................................................................................. 16
2.5.2 Các giai đoạn thiết kế công thức .......................................................................... 16
2.6 Một số nghiên cứu có liên quan ở việt nam và trên thế giới .......................................... 17
2.6.1 Một số nghiên cứu có liên quan ở Việt Nam ........................................................ 17
2.6.2 Một số nghiên cứu có liên quan trên thế giới ....................................................... 17
CHƯƠNG 3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU........................................................... 19
3.1 Đối tượng nghiên cứu ....................................................................................................... 19
3.1.1 Đối tượng nghiên cứu ........................................................................................... 19


vi
3.1.2 Tiêu chuẩn chọn mẫu............................................................................................ 19
3.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ ................................................................................................ 19
3.1.4 Địa điểm và thời gian nghiên cứu ........................................................................ 19
3.2 Nguyên liệu, hóa chất và trang thiết bị ............................................................................ 20
3.2.1 Nguyên liệu, hóa chất ........................................................................................... 20
3.2.2 Trang thiết bị ........................................................................................................ 21
3.3 Phương pháp nghiên cứu .................................................................................................. 21
3.3.1 Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng CLA bằng phương pháp quang phổ
UV - Vis......................................................................................................................... 21
3.3.2 Thiết kế công thức bào chế cho VNN CLA 500 mg ............................................ 24
3.3.3 Kiểm nghiệm một số chỉ tiêu chất lượng về bán thành phẩm và thành phẩm cho
các viên nén nổi CLA 500 mg cơ bản .......................................................................... 30
CHƯƠNG 4. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................................... 34
4.1 Kết quả xây dựng và thẩm định quy trình định lượng CLA bằng phương pháp quang
phổ UV - Vis ........................................................................................................................... 34
4.1.1 Tính đặc hiệu ........................................................................................................ 35
4.1.2 Khoảng tuyến tính ................................................................................................ 36

4.1.3 Độ chính xác ………………………………………………………………………... 36
4.1.4 Độ đúng ................................................................................................................ 37
4.2 Kết quả thiết kế công thức bào chế cho VNN CLA 500 mg cơ bản ............................. 38
4.2.1 Kết quả nghiên cứu bào chế viên Placebo ............................................................ 38
4.2.2 Kết quả xác định công thức cơ bản ...................................................................... 43
4.3 Kết quả thực nghiệm kiểm nghiệm bán thành phẩm và thành phẩm của các công
thức cơ bản .................................................................................................................... 45
CHƯƠNG 5. THẢO LUẬN.......................................................................................... 57
5.1 Về mặt xây dựng và thẩm định quy trình định lượng CLA bằng phương pháp quang
phổ UV - Vis ........................................................................................................................... 57
5.2 Về mặt thiết kế công thức bào chế cho VNN CLA 500 mg .......................................... 58
5.2.1 Về mặt nghiên cứu công thức và kỹ thuật bào chế ............................................... 58
5.2.2 Về mặt thiết kế công thức bào chế …………….............………...…………..……. 62
5.3 Về mặt kết quả kiểm nghiệm các chỉ tiêu chất lượng bán thành phẩm và thành phẩm
VNN CLA 500 mg cơ bản...................................................................................................... 63
5.3.1 Về kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm .......................................................... 63
5.3.2 Về kết quả kiểm nghiệm thành phẩm ................................................................. 64
KẾT LUẬN ................................................................................................................. 65
ĐỀ NGHỊ ..................................................................................................................... 66
TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................................... 67


vii

DANH MỤC BẢNG
Trang
Bảng 2.1. Nồng độ Avicel tùy theo mục đích sử dụng ................................................14
Bảng 3.1. Danh mục nguyên liệu hóa chất cần sử dụng ...............................................20
Bảng 3.2. Danh mục thiết bị máy móc cần sử dụng ......................................................21
Bảng 3.3. Thành phần của mẫu giả định và mẫu trắng .................................................22

Bảng 3.4. Nồng độ dãy các dung dịch chuẩn …………………………………………… 23
Bảng 3.5. Nồng độ các dung dịch thử thêm chuẩn ........................................................24
Bảng 3.6. Thành phần công thức dự kiến cho 1 viên Placebo ......................................25
Bảng 3.7. Thành phần công thức khảo sát tá dược dính Avicel ....................................26
Bảng 3.8. Thành phần công thức khảo sát tá dược HPMC K4M và acid citric ............27
Bảng 3.9. Thành phần công thức khảo sát tá dược HPMC K15M và acid citric ..........27
Bảng 3.10. Thành phần công thức khảo sát tá dược HPMC 615 và acid citric ............28
Bảng 3.11. Thành phần công thức khảo sát sự phối hợp tá dược HPMC .....................28
Bảng 3.12. Các công thức cơ bản VNN CLA được thiết kế .........................................29
Bảng 3.13. Yêu cầu phần trăm giải phóng hoạt chất của VNN CLA 500mg ...............32
Bảng 4.1. Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu CLA .......................................................34
Bảng 4.2. Kết quả khảo sát sự ổn định độ hấp thu mẫu thử theo thời gian ...................34
Bảng 4.3. Kết quả khảo sát tính đặc hiệu ở bước sóng 762 nm ………………………. 35
Bảng 4.4. Độ hấp thu của các mẫu khảo sát tính tuyến tính ở 762 nm .........................36
Bảng 4.5. Kết quả thẩm định độ chính xác quy trình định lượng VNN CLA ...............36
Bảng 4.6. Kết quả thẩm định độ đúng của quy trình định lượng VNN CLA ...............37
Bảng 4.7. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược dính Avicel ..................................38
Bảng 4.8. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của HPMC K4M và acid citric ........................39
Bảng 4.9. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của HPMC K15M và acid citric ......................40
Bảng 4.10. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của HPMC 615 và acid citric ........................41
Bảng 4.11. Kết quả khảo sát sự phối hợp của HPMC K4M và HPMC K15M .............42
Bảng 4.12. Các công thức được thiết kế và kết quả các thông số cơ bản .....................43
Bảng 4.13. Thành phần công thức cơ bản cho 1 viên CLA 500 mg ............................. 44
Bảng 4.14. Kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm của 9 công thức cơ bản .................45
Bảng 4.15. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 1 ....46
Bảng 4.16. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 2 ....47
Bảng 4.17. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 3 ....48
Bảng 4.18. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 4 ....49
Bảng 4.19. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 5 ....50
Bảng 4.20. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 6 ....51

Bảng 4.21. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 7 ....52


viii
Bảng 4.22. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 8 ....53
Bảng 4.23. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 9 ....54


ix

DANH MỤC HÌNH
Trang
Hình 2.1. Viên nén nổi một lớp theo cơ chế sủi bọt khí ..................................................4
Hình 2.2. Cấu trúc và quá trình nổi của vi hạt .................................................................5
Hình 2.3. Hàng rào gel được tạo nên bởi hệ thống bè nổi ...............................................6
Hình 2.4. Dạng thuốc nổi có cấu trúc buồng nổi ............................................................. 6
Hình 2.5. Dạng thuốc nổi có cấu trúc buồng trương phồng ............................................7
Hình 2.6. Dạng thuốc nổi phóng thích có kiểm soát nhờ áp suất thẩm thấu ...................7
Hình 2.7. Dạng thuốc nổi không có sủi bọt khí ............................................................... 8
Hình 2.8. Phương pháp khuếch tán dung môi và bay hơi để tạo vi cầu rỗng .................9
Hình 2.9. Cấu tạo hóa học của CLA ..............................................................................10
Hình 2.10. Cấu trúc hóa học của HPMC .......................................................................13
Hình 3.1. Sơ đồ tóm tắt các bước điều chế viên Placebo ..............................................25
Hình 3.2. Sơ đồ tóm tắt các bước điều chế viên nén nổi CLA ......................................30
Hình 4.1. Phổ hấp thu UV - Vis của nguyên liệu CLA, mẫu chuẩn CLA và dung môi
HCl.................................................................................................................................34
Hình 4.2. Biểu đồ thể hiện sự ảnh hưởng của độ hấp thu theo thời gian ......................35
Hình 4.3. Phổ hấp thu UV - Vis của mẫu thử chứa hoạt chất, mẫu giả định và mẫu
trắng ............................................................................................................................... 35
Hình 4.4. Đồ thị tuyến tính của độ hấp thu CLA theo nồng độ ....................................36

Hình 4.5. Quá trình nổi của viên nén nổi CLA 500 mg ................................................55
Hình 4.6. Viên nén nổi CLA 500 mg theo 9 công thức cơ bản .....................................56


x
DANH MỤC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
λmax

Bước sóng hấp thu cực đại

BĐM

Bình định mức

CLA

Clarithromycin

ctv

Cộng tác viên

dd

Dung dịch

ICH

International Conference on Harmonization

FLT

Floating Lag Time (tiềm thời nổi)

GPHC

Giải phóng hoạt chất

hh

Hỗn hợp

HP

Helicobacter Pylori

HPC

Hydroxypropyl cellullose

HPMC

Hydroxypropyl methylcellulose

IR

Infrared (phổ hồng ngoại)

MC

Methyl Cellulose

NaCMC

Natricarboxy methylcellulose

NSAIDs

Thuốc giảm đau kháng viêm nhóm nonsteroid

PPI

Nhóm thuốc ức chế bơm proton H+

RSD

Relative Standard Deviation (độ lệch chuẩn)

TCCS

Tiêu chuẩn cơ sở

TD

Tá dược

TFT

Total Floating Time (tổng thời gian nổi)

TT F

Thuốc thử Folin ciocalteu : H2O với tỷ lệ 1 : 2

USP

United States Pharmacopeial

UV - Vis

Ultraviolet - Visible (quang phổ tử ngoại khả kiến)

VLDD TT Viêm loét dạ dày tá tràng
VNN

Viên nén nổi

w/v

Weight in volume (khối lượng trong thể tích)


Khóa luận đủ ở file: Khóa luận full