TOM TAT LUAN AN nghiên cứu nhiễm viêm gan siêu vi b và c trên bệnh nhân sau ghép thận theo dõi tại bệnh viện chợ rẫy

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TRẦN XUÂN TRƯỜNG

NGHIÊN CỨU NHIỄM VIÊM GAN SIÊU VI B VÀ C
TRÊN BỆNH NHÂN SAU GHÉP THẬN
THEO DÕI TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY

Ngành: Nội thận – Tiết niệu
Mã số: 62722020

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP. HỒ CHÍ MINH - NĂM 2018


CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI:
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

Người hướng dẫn khoa học:
1. GS.TS. ĐẶNG VẠN PHƯỚC
2. PGS.TS. TRẦN THỊ BÍCH HƯƠNG
Phản biện 1:

Phản biện 2:

Phản biện 3:

Luận án được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp Trường,
họp tại Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
Vào lúc

giờ, ngày

tháng

Có thể tìm hiểu luận án tại:

năm 201


1
GIỚI THIỆU LUẬN ÁN
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ghép thận là một biện pháp điều trị thay thế thận mang lại đời sống
tốt đẹp cho nhiều bệnh suy thận mạn giai đoạn cuối. Ghép thận được triển
khai trên nhiều quốc gia và là lĩnh vực có số bệnh nhân được thực hiện
nhiều nhất trong lĩnh vực ghép tạng. Các thuốc ức chế miễn dịch nhằm
tránh tình trạng thải ghép cũng đưa bệnh nhân vào tình huống dễ mắc các
bệnh cơ hội khác như nhiễm Cytomegalo virus (CMV), Epstein-Barr
virus (EBV), hoặc bùng phát các bệnh lý tiềm tàng như lao, herpes zoster
virus, viêm gan siêu vi B, C... dẫn tới hạn chế hiệu quả ghép thận.
Trên lĩnh vực viêm gan B, mặc dù tỉ lệ hiện mắc của người
mang virus viêm gan B trên bệnh nhân ghép thận đang thấp dần,
nhưng vẫn là đáng kể, đặc biệt là ở vùng lưu hành cao của HBV như
tại Việt Nam. Kết quả điều trị và việc kiểm soát HBV trên người ghép
thận đã có thay đổi đáng kể trong một thập niên gần đây. Trước đây

nhiễm HBV đã có tác động bất lợi nghiêm trọng đến sống còn của
bệnh nhân đến nỗi mà các trung tâm ghép thận đã từng đề cập
HBsAg(+) xem như là chống chỉ định của ghép thận, hiện nay trong
kỷ nguyên của các thuốc kháng virus hiệu quả, tỉ lệ sống còn từ 8-10
năm của người nhận thận ghép có HBsAg(+) đang tiến tới gần bằng
với người ghép không bị nhiễm HBV và thận ghép với HBsAg(+) có
thể xem xét ghép cho những trường hợp nhất định. Tuy nhiên, việc
kiểm soát tình trạng kháng thuốc của HBV trên bệnh nhân ghép thận,
cũng như tác động độc tính trên thận của một vài loại thuốc kháng
virus viêm gan B, đặc biệt là tình trạng bùng phát men gan sau ghép
vẫn còn là những thách thức hiện nay.


2
Trên lĩnh vực viêm gan C cũng có những phát triển vượt bực về
các loại thuốc kháng virus. Trước năm 2013, việc điều trị viêm gan C
trên bệnh nhân ghép thận gặp nhiều bế tắc, do tác động có hại của
thuốc kháng virus interferon trên tình trạng thải ghép thận quá cao. Từ
sau 2013 tới nay với sự ra đời của các thuốc kháng virus tác động trực
tiếp (Direct Acting Antiviral = DAA) thế hệ mới đã làm thay đổi đáng
kể hiệu quả điều trị viêm gan C trên cả đối tượng ghép thận cũng như
đối tượng không ghép. Tới năm 2016 Chưa có các nghiên cứu đánh giá
hiệu quả của DAA trên các đối tượng ghép thận bị viêm gan C được báo
cáo tại Việt Nam. Chính vì vậy một nghiên cứu viêm gan siêu vi B và C
trên đối tượng ghép thận tại Việt Nam là rất cần thiết.
- Tỉ lệ viêm gan siêu vi B và C trên nhóm bệnh nhân ghép thận
tại Bệnh viện Chợ Rẫy cũng như đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, kết
cục của những bệnh nhân ra sao? Tình trạng tái hoạt động của HBV và
HCV sau ghép ra sao khi bệnh nhân ghép thận được sử dụng các phác
đồ thuốc ức chế miễn dịch? Hiệu quả và độc tính của các phác đồ điều

trị đặc hiệu HBV và HCV trên bệnh nhân ghép thận như thế nào? Độc
tính trên thận của các phác đồ có chứa tenofovir trên bệnh nhân ghép
thận? Đó chính là các câu hỏi nghiên cứu mà tôi mong tìm được câu
trả lời khi thực hiện nghiên cứu này.
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Xác định tỉ lệ các dấu ấn nhiễm HBV và HCV trước ghép, tỉ
lệ HBV, HCV mắc sau ghép, tỉ lệ viêm gan tái hoạt động trên nhóm
bệnh nhân đã ghép thận được theo dõi tại Bệnh viện Chợ Rẫy.
2. Mô tả các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trên từng nhóm
bệnh nhân viêm gan siêu vi B và C trên bệnh nhân ghép thận.
3. Đánh giá hiệu quả ban đầu của các thuốc kháng virus trực
tiếp trên các bệnh nhân viêm gan siêu vi B (lamivudine, entecavir,


3
tenofovir) và bệnh nhân viêm gan siêu vi C (sofosbuvir/ledipasvirvà
sofosbuvir/ribavirin) được dùng điều trị trên bệnh nhân theo dõi sau
ghép thận tại bệnh viện Chợ Rẫy.
TÍNH CẤP THIẾT CỦA ĐỀ TÀI
- Viêm gan siêu vi trên bệnh nhân ghép thận làm tăng nguy cơ
tử vong ở người ghép thận do các biến chứng của bệnh gan mạn: xơ
gan mất bù, ung thư gan. Vì vậy việc sàng lọc viêm gan siêu vi trên
các đối tượng cho thận và nhận thận ghép là cần thiết. Tiêu chuẩn
quốc gia hiện nay của Việt Nam về ghép thận còn quá chặt chẽ, chưa
công nhận ghép trên bệnh nhân có nhiễm virus viêm gan như
HBV/HCV chưa ổn định, đồng thời qui định người cho thận không bị
nhiễm HBV/HCV. Trong khi đó, theo tiêu chuẩn thế giới hiện nay có
thể tiến hành ghép thận trên bệnh nhân có nhiễm viêm gan tùy theo
từng trường hợp cụ thể.
- Một số thuốc mới điều trị viêm gan có hiệu quả về kiểm soát

nồng độ virus viêm gan B, C đã được dùng an toàn trên bệnh nhân
ghép thận trên thế giới, chưa có báo cáo đánh giá tại Việt Nam.
- Chính vì vậy, nhằm có những thông tin giúp mở rộng diện
bệnh nhân được ghép có nhiễm HBV, HCV cũng như mở rộng diện
người cho thận có nhiễm HBV, HCV đã điều trị ổn và đánh giá hiệu
quả của các thuốc kháng virus viêm gan mới đang được sử dụng trên
thế giới, chúng ta cần thực hiện nghiên cứu này.


4
NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN
- Tỉ lệ nhiễm virus viêm gan B và C trên nhóm bệnh nhân ghép
thận tại Bệnh viện Chợ Rẫy cũng như đặc điểm lâm sàng, cận lâm
sàng của bệnh nhân ghép thận nhiễm virus viêm gan B và C.
- Tình trạng tái hoạt động của HBV và HCV sau ghép trên bệnh
nhân ghép thận được sử dụng các phác đồ thuốc ức chế miễn dịch.
- Sự khác biệt về bùng phát men gan và tỉ lệ tử vong giữa nhóm
ghép thận có nhiễm virus viêm gan và nhóm ghép thận không nhiễm
virus viêm gan.
- Hiệu quả của các phác đồ điều trị đặc hiệu đang dùng trên
bệnh nhân viêm gan đã ghép thận. Độc tính trên thận của các phác đồ.
BỐ CỤC CỦA LUẬN ÁN
Luận án gồm 129 trang: đặt vấn đề và mục tiêu nghiên cứu 3
trang, tổng quan 42 trang, phương pháp nghiên cứu 15 trang, kết quả
44 trang, bàn luận 22 trang, kết luận và kiến nghị 3 trang. Luận án có
77 bảng, 12 biểu đồ, 7 hình, 4 sơ đồ. Luận án có 132 tài liệu tham
khảo, trong đó có 20 tài liệu tiếng Việt và 112 tài liệu tiếng Anh.
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.3. TỔNG QUAN VỀ VIÊM GAN SIÊU VI B VÀ C TRÊN
BỆNH NHÂN GHÉP THẬN

1.3.1. Tổng quan về viêm gan siêu vi B trên bệnh nhân ghép thận
1.3.1.1. Dịch tễ học viêm gan B trên bệnh nhân ghép thận
Ghép thận được thực hiện trên thế giới bắt đầu từ những năm
của thập niên 1950 và ngày càng phát triển rộng khắp thế giới cho tới
ngày nay.
Trên thế giới, tần suất nhiễm HBV trong các ứng viên chờ ghép
tạng rất thay đổi tùy theo dân số và vùng địa lý, ở các nước Tây Âu,
với những quy định chặc chẽ trong thực hành kiểm soát nhiễm khuẩn


5
và chủng ngừa HBV trên bệnh nhân lọc máu đã dẫn tới việc giảm đáng
kể tần suất của viêm gan B mạn, hiện tại từ 0% đến 6,6%. Ngược lại,
trong một số nghiên cứu có báo cáo trên các bệnh nhân tại các quốc
gia ở Châu Á –Thái Bình Dương cho thấy tần suất từ 1,3% đến 14,6%.
Tại Việt Nam, tỉ lệ viêm gan siêu vi B lưu hành tại cộng đồng
còn cao (tỉ lệ 10%- 20%). Theo nghiên cứu năm 2010 tại Bệnh viện
Chợ Rẫy, riêng trên cộng đồng bệnh nhân ghép thận, viêm gan siêu vi
B chiếm tỉ lệ 5,54% (24/433) trong nhóm bệnh nhân theo dõi sau ghép.
1.3.1.2. Sự lây truyền HBV trong ghép thận – vấn đề sử dụng thận
ghép từ người cho có HBsAg (+)
Sự phát triển nhanh chóng số lượng bệnh thận giai đoạn cuối đòi
hỏi cần thúc đẩy vấn đề cho tạng và việc cấm sử dụng thận cho của
người có HBsAg(+) đã được xem xét lại.
Một số tác giả sau nghiên cứu đã gợi ý rằng, thận ghép đồng
loại từ người cho có HBsAg(+) có thể sử dụng an toàn trên người nhận
thận có tồn tại kháng thể HBsAb(+) từ mắc phải tự nhiên hoặc từ
chủng ngừa. Chú ý, tải lượng virus HBV phải được theo dõi, HBIG và
/hoặc lamivudine hoặc các Nucleotite/ nucleoside phải được dùng tùy
theo tình trạng người cho.

Tuy nhiên, không tiến hành ghép thận có HBsAg(+) cho người
nhận có đồng thời HBsAg(-) và HBsAb(-) do nguy cơ nhiễm HBV sau
ghép và bùng phát viêm gan.
1.3.2. Tổng quan về viêm gan C trên bệnh nhân ghép thận
1.3.2.1. Dịch tễ học HCV trên bệnh nhân ghép thận
Sự lây truyền HCV chủ yếu qua tiếp xúc đường máu, vì vậy tỉ lệ
nhiễm HCV cao hơn trong nhóm bệnh nhân lọc máu, ghép thận khi so
với cộng đồng dân số chung. Từ khi phát hiện được HCV năm 1989,


6
với kết quả tầm soát HCV trong những năm đầu thập niên 1990, tỉ lệ
nhiễm HCV đã giảm rõ rệt. Tuy nhiên ở các nước đang phát triển, là
vùng lưu hành cao của HCV, việc lây truyền cộng đồng do lọc máu,
truyền máu, tiêm chích không an toàn là một vấn đề quan trọng .
Thống kê 2001 theo tác giả Fabrizi, tại các nước phát triển; tỉ lệ
hiện mắc HCV trong bệnh nhân ghép thì cao hơn bệnh nhân chạy thận
nhân tạo, thay đổi từ 11%→49%.
Tỉ lệ nhiễm HCV trên bệnh nhân ghép thận đã giảm đáng kể so
với 2 thập kỷ trước tại các nước phát triển, theo tác giả Baid Agarwal
tỉ lệ năm 2014 là 1,8% đến 8 % . Theo tác giả Baid Agarwal, hầu hết
người nhận thận bị nhiễm HCV là do nhiễm trong quá trình lọc máu,
việc lây truyền HCV do quá trình ghép tạng là rất hiếm, do sự chặc
chẽ trong quá trình sàng lọc người cho thận.
Tại Việt Nam, theo nghiên cứu tại bệnh viện Chợ rẫy năm 2011
cho thấy tỉ lệ nhiễm HCV trong bệnh nhân ghép thận là 7,72% . Báo
cáo tại bệnh viện Việt Đức, tỉ lệ nhiễm HCV trên bệnh nhân theo dõi
sau ghép là 16,7% , tại bệnh viện 103 tỉ lệ là 1,7% . Sự khác biệt về tỉ
lệ mắc phải giữa các trung tâm trong nước còn phụ thuộc vào nhiều
yếu tố như tiêu chuẩn chọn bệnh ghép, tần suất nhiễm HCV trong các

đơn vị lọc thận, tỉ lệ bệnh nhân được ghép từ nước ngoài trên tổng số
bệnh nhân theo dõi sau ghép tại các trung tâm.
1.3.2.2. Kết quả ghép thận trên bệnh nhân HCV (+)
Theo dõi dài hạn và trên số lượng lớn bệnh nhân, các nghiên
cứu đã cho thấy Anti HCV(+) là yếu tố nguy cơ đặc hiệu và độc lập
của tử vong và suy thận sau ghép (RR = 1,79 và 1,56). Tuy nhiên,
ghép thận trên nhóm suy thận mạn HCV(+) đã giúp cải thiện sống còn


7
của người suy thận mạn HCV(+) đang nằm trong danh sách chờ ghép,
đồng thời kết quả sống còn của nhóm ghép thận HCV(+) không xấu
hơn nhóm suy thận mạn HCV(+) đang chạy thận nhân tạo. Vì vậy
KDIGO 2008 đã khuyến cáo rằng HCV(+) không được coi là chống
chỉ định của ghép thận.
1.3.2.3. Liên quan giữa HCV và các thuốc ức chế miễn dịch
Tác giả Berenguer M. trong nghiên cứu của mình đã cho thấy sự
tăng rõ ràng nồng độ HCV RNA trong máu thường phát triển trong
những tháng đầu tiên sau ghép gan thận, đã có liên quan chặt chẽ với
liệu pháp ức chế miễn dịch mạnh làm gia tăng sự nhân đôi virus
Năm 2000, Pelletier đã không tìm thấy mối liên quan giữa nồng độ
HCV trong máu và tốc độ nhân lên virus trong gan ở giai đoạn sau ghép,
điều này gợi ý rằng nồng độ HCV trong huyết thanh gia tăng rõ ràng sau
ghép không phải là kết quả của gia tăng sự nhân đôi của HCV mà do độ
thanh lọc HCV giảm trong quá trình dùng thuốc ức chế miễn dịch.
Cyclosporin và Mycophenolate mofetil (MMF) có thể ngăn
chặn sự nhân đôi của HCV ở người không ghép, mặc dù chưa có bằng
chứng lâm sàng nào thực hiện trong bệnh nhân ghép thận.
Kháng thể dẫn nhập (OKT3, ATGAM hoặc Thymoglobuline
chuột) hoặc kháng thể ức chế thụ thể tế bào T (tác nhân chẹn IL-2R)

đã không ảnh hưởng có hại đến sống còn của người nhận thận có
nhiễm HCV.
Theo KDIGO, tất cả những liệu pháp ức chế miễn dịch dẫn nhập
hay duy trì hiện nay có thể được sử dụng trong những người được ghép
thận có nhiễm HCV.


8
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu là tất cả các trường hợp ghép thận trước
năm 2014 được theo dõi sau ghép tại Bệnh viện Chợ Rẫy.
Dân số nghiên cứu: là tập hợp các trường hợp ghép thận trước
2014, theo dõi sau ghép tại Bệnh viện Chợ Rẫy có nhiễm hoặc không
nhiễm siêu vi viêm gan B, C.
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh
- Nhóm viêm gan: là những bệnh nhân ghép thận đang theo dõi
sau ghép tại Bệnh viện Chợ Rẫy và được xác định là có nhiễm HBV
hay HCV hoặc đồng nhiễm HBV và HCV.
- Nhóm không viêm gan: là nhóm theo dõi sau ghép thận tại
Bệnh viện Chợ Rẫy và được xác định là không nhiễm HBV, HCV.
- Đồng ý tham gia nghiên cứu.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
Bệnh nhân không có đủ các xét nghiệm để biện luận và xác định
là nhiễm hoặc không bị nhiễm siêu vi viêm gan B, C.
Hoặc không đồng ý tham gia nghiên cứu.
2.1.3. Cỡ mẫu nghiên cứu
Chúng tôi giả định tỉ lệ phát hiện khoảng 10% đối với cả viêm
gan B và C, với với độ tin cậy 95% và độ sai biệt 3% khi khảo sát dịch
tễ rộng lớn trên toàn dân số bệnh nhân ghép thận (bao gồm ghép thận

tại Việt Nam và từ nước ngoài về theo dõi tại Việt Nam).
Cỡ mẫu:

2
Z1 (/2)  P(1 P)

n 
E2

- Với độ tin cậy 95%  α = 0,05  (Z1-α/2)2 là 1,96.
- p = 0,1  1-p = 0,9
- E = 0,03  n = 384.
- Với khả năng thất thoát 10% bệnh án tiến cứu không đạt chuẩn
khảo sát, cỡ mẫu cần có là 427 trường hợp sau ghép thận.


9
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu tiền cứu mô tả, phân tích có đối chứng, kết hợp hồi cứu.
2.2.2. Tiến trình nghiên cứu
Bước 1: Từ 2010 đến 5/2013 thống kê hồi cứu về tình hình viêm
gan B, C trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Chợ rẫy, chọn bệnh
nhân vào mẫu cho nghiên cứu tiến cứu kết hợp với hồi cứu từ 6/201312/2016.
Bước 2: Nghiên cứu tiến cứu cắt ngang 6/2013-12/2013: khảo
sát tình hình viêm gan B, C trong dân số nghiên cứu.
Tất cả bệnh nhân theo dõi sau ghép thận đều được làm bộ test xét
nghiệm sau: HBsAg, HBsAb, HBeAg, HBeAb, anti-HBc và Anti HCV.
Nếu HBsAg(+): và/hoặc IgM anti HBc(+), HBV DNA (+):
chẩn đoán nhiễm HBV.

Nếu Anti HCV(+): làm thêm bước 2 là HCV RNA test
Nếu HCV RNA+: chẩn đoán nhiễm HCV.
Nếu HCV RNA (-): chẩn đoán nhiễm cũ HCV
Bước 3: Tiến cứu mô tả phân tích có nhóm chứng trong 2 năm
1/2014- 1/2016. Tiến hành phân tích đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
của nhóm viêm gan. So sánh về tình trạng tăng men gan và tỉ lệ tử vong
giữa nhóm viêm gan và nhóm chứng ( không viêm gan). Phân tích đánh
giá hiệu quả điều trị đặc hiệu HBV, HCV từ 1/2014 đến 12/2016.
2.3. THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM TIẾN HÀNH
Từ tháng 6/2013 đến tháng 12/2016 tại khoa ngoại tiết niệu và
phòng khám ghép thận Bệnh viện Chợ Rẫy.
2.7. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU
Nhập số liệu bằng phần mềm thống kê Excel 16.0
Kết quả được mã hóa và xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS 16.


Sơ đồ 2.1. Sơ đồ tiến hành nghiên cứu

10


11
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Trong thời gian tiến hành nghiên cứu từ tháng 6/2013 đến tháng
12/2016 tại phòng khám ghép thận - khoa Ngoại tiết niệu Bệnh viện
Chợ Rẫy trong số 440 bệnh nhân theo dõi sau ghép thận, có 72 bệnh
nhân bị viêm gan siêu vi, với 28 bệnh nhân viêm gan siêu vi B, 40
bệnh nhân viêm gan siêu vi C và 4 bệnh nhân có viêm gan siêu vi B, C
phối hợp. Nhóm chứng không viêm gan có 368 bệnh nhân.
3.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM DÂN SỐ NGHIÊN CỨU (n=440)

3.1.1 Đặc điểm tổng quát của dân số tham gia nghiên cứu
Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi, giới, phương pháp lọc máu
trước ghép trên dân số nghiên cứu (n=440)
Đặc điểm
Tuổi trung bình
< 30
30-49
≥ 50
Giới tính

Số ca
Min-max: 17-75
66
254
120
286
154

Tỉ Lệ %
42,18 ± 12,01
Trung bình ± ĐLC
15
57,70
27,30
65
35

Nam
Nữ
Phương pháp lọc máu

- Lọc màng bụng
3
0,70
- Thân nhân tạo
437
99,30
3.1.2. Đặc điểm về viêm gan của dân số tham gia nghiên cứu
Bảng 3.3. Tỉ lệ viêm gan B, C trong dân số nghiên cứu
Viêm gan B
Viêm gan C
Viêm gan B, C phối hợp
Không Viêm gan
Tổng số

Số Trường hợp
28
40
4
368
440

Tỉ lệ %
6,36
9,09
0,91
83,64
100


12

Bảng 3.4. Các hình thái lâm sàng của nhiễm HBV dựa trên
dấu ấn huyết thanh của dân số nghiên cứu (n=440)
Hình thái lâm sàng

Dấu ấn huyết thanh

Số trường

Tỉ lệ

của HBV

hợp

%

Nhiễm HBV đơn độc

HBsAg(+)

28

6,36

Nhiễm HBV có đồng

HBsAg(+) và

4

0,91

nhiễm HCV

Anti HCV (+)

Nhiễm HBV đã khỏi

HBsAg(-), Anti HBc

148

33,64

total (+)
- Chưa có Anti HBs
- Có Anti HBs
Chưa tiếp xúc HBV

kèm với AntiHBs (-)

23

5,22

kèm với AntiHBs (+)

125

28.41

HBsAg(-) và

260

59,09

Anti HBc total (-)
- Có miễn dịch do chủng

kèm với AntiHBs (+)

94

21,36

kèm với AntiHBs(-)

166

37,73

ngừa
- Chưa có miễn dịch
Tổng số

440

100

Bảng 3.4 cho thấy trong dân số nghiên cứu có 7,27% (32 BN)
đang nhiễm HBV (0.91% đồng nhiễm HCV + HBV). 33,64% (148 BN)
đã nhiễm HBV trong quá khứ với anti HBc(+), đây là nhóm có nguy cơ
tái hoạt động virus trong quá trình sử dụng thuốc ức chế miễn dịch.
Có 94 (21,36%) đã có miễn dịch do chủng ngừa và 125
(28,41%) có miễn dịch bảo vệ sau nhiễm HBV (>50%).
37,73% (chưa chủng ngừa và chưa tiếp xúc) + 5,22% chưa có
miễn dịch sau khỏi bệnh là nhóm có nguy cơ lây sau ghép, nhất là khi
người cho có nhiễm HBV.


13
3.2. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA DÂN SỐ VIÊM GAN (n=72)
3.2.2. Đặc điểm của nhóm ghép thận nhiễm HBV đơn thuần
3.2.2.1. Đặc điểm kháng nguyên- kháng thể của dân số ghép thận
nhiễm HBV
Mục

Số TH

Tỉ lệ %

Tỉ lệ HBsAg(+)

28

100.0

Tỉ lệ HBsAg(+) và HBV DNA(+)

26

92,85

Tỉ lệ HBsAg(+) và HBV DNA(-)

2

7,15

Tỉ Lệ HBsAg(+) và IgG Anti HBc (+)

26

92,85

Tỉ Lệ HBsAg(+) và IgM Anti HBc (+)

2

7,15

HBeAg (+)

9

32,15

3.2.2.3. Đặc điểm tình trạng tái hoạt động của viêm gan B sau ghép
thận: chúng tôi ghi nhận có 3 hình thái tái hoạt động

a. Tái hoạt động trong các trường hợp viêm gan B đã khỏi trước
ghép: có 2 trường hợp tái hoạt động virus sau ghép trong tổng số 125
trường hợp nhiễm cũ HBV đã khỏi và có kháng thể anti HBs(+),
chiếm tỉ lệ 1,6%.
b.Tái hoạt động trong các trường hợp HBsAg(+) và HBV
DNA(-):có 2 trường hợp trong tổng số 2 trường hợp, chiếm tỉ lệ 100%.
c. Tái hoạt động trong các trường hợp không viêm gan B nhận
thận ghép từ người cho có tình trạng nhiễm cũ HBV đã khỏi: có 1
trường hợp trong tổng số 32 trường hợp, chiếm tỉ lệ 3,13% .

3.2.2.4. Đặc điểm diễn tiến xơ hóa gan trên nhóm ghép thận nhiễm HBV
Không diễn tiến xơ hóa gan trong thời gian theo dõi 2 năm trong
nhóm ghép thận nhiễm HBV. Theo phân loại Child - Pugh tất cả đều
thuộc Child A trước và sau thời gian theo dõi 2 năm.


14
3.2.3. Đặc điểm của nhóm ghép thận nhiễm HCV đơn thuần
3.2.3.1 Đặc điểm dân số tham gia nghiên cứu
Bảng 3.20. Các đặc điểm về kháng nguyên, kháng thể và
virus trong nhóm VGSV C đơn thuần
Mục

Số ca

Tỉ lệ %

Tỉ lệ Anti HCV(+)

40

100%

Tỉ lệ Anti HCV(+) và HCV RNA(+)

28

70%

Tỉ lệ Anti HCV(+) và HCV RNA(-)

12

30%

Tỉ lệ viêm gan C mạn là 70% trong nhóm viêm gan C
Bảng 3.23. Các đặc điểm về diễn tiến virus viêm gan C sau ghép
Dựa vào kết quả hồi cứu từ trước ghép và kết quả tiền cứu trong
2 năm 1/2014 - 12/2015 chúng tôi ghi nhận diễn tiến về virus viêm gan
C sau ghép thận như sau:

Trước ghép

Sau ghép

Giai đoạn
2014 - 2015

Anti HCV(+) Anti HCV(+) Anti HCV(+)
HCV RNA(-) HCV RNA(-) HCV RNA(-)

Anti HCV(+) Anti HCV(+) Anti HCV(+)
HCV RNA(-) HCV RNA(+) HCV RNA(+)
Anti HCV(-)

Anti HCV(+) Anti HCV(+)

HCV RNA(-) HCV RNA(+) HCV RNA(+)
Anti HCV(+) Anti HCV(+) Anti HCV(+)
HCV RNA(+) HCV RNA(+) HCV RNA(+)
Anti HCV(+) Anti HCV(+) Anti HCV(+)
HCV RNA(+) HCV RNA(-) HCV RNA(-)
Tổng cộng

Số
trường Tỉ lệ
hợp

Ghi chú

Nhiễm cũ ổn

11

27,5%

2

5%

Bùng phát virus

32,5%

Nhiễm HCV
sau ghép 

13

định sau ghép

viêm gan C mạn
13

32,5%

viêm gan C mạn
trước ghép

1

2,5%

Tự giới hạn

40

100%


15

Bảng 3.23 cho thấy có 13 trường hợp nhiễm cũ HCV, trong thời
gian tối thiểu 2 năm dùng ức chế miễn dịch, tỉ lệ bùng phát virus là
15,38% (2/13). Còn lại 11 ca ổn định không bùng phát men gan,
không bùng phát virus sau ghép.
3.2.3.2 Đặc điểm tình trạng bùng phát men gan trong nhóm ghép
thận nhiễm HCV
- Về cận lâm sàng có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về bùng
phát men gan (ALT>200U/L) giữa nhóm ghép thận có nhiễm HCV và
nhóm ghép thận không nhiễm HCV (p< 0,001). Ngoài ra còn ghi nhận
có sự gia tăng trị số trung bình Creatinine trong nhóm có nhiễm HCV.
3.2.3.3 Khảo sát lâm sàng xơ hoá gan trên nhóm viêm gan C
- Về lâm sàng: trong thời gian 2 năm từ 1/2014 đến 12/2015
chưa thấy có sự thay đổi rõ rệt theo thời gian về độ xơ hóa gan trong
nhóm ghép thận HCV(+).
3.2.3.6 Phân tích tử vong trong nhóm ghép thận nhiễm HCV
- Có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỉ lệ tử vong giữa nhóm
ghép thận HCV (+) và nhóm ghép thận HCV (-) với p < 0,001.
Nguyên nhân tử vong do gan chỉ chiếm 1/3 trong nhóm ghép thận
HCV(+).
3.3. ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HBV VÀ HCV TRÊN
BỆNH NHÂN GHÉP THẬN THEO CÁC PHÁC ĐỒ
3.3.1. Hiệu quả Lamivudin, Entecavir và Tenofovir trong điều trị
HBV trên bệnh nhân ghép thận
Trong số 32 bệnh nhân viêm gan B (viêm gan B đơn thuần hoặc
B + C) có 27 trường hợp được điều trị đặc hiệu HBV và 5 trường hợp
không điều trị đặc hiệu; 13 trường hợp điều trị khởi đầu với lamivudine
và 14 trường hợp điều trị với entecavir, với kết quả sau: Tỉ lệ nhạy với


16

Lamivudine chỉ còn 15,38%, kháng là 84,62%. Tỉ lệ nhạy với entecavir
là 78,57%, kháng là 21,43%. Có 9 trường hợp kháng Lamivudin hoặc
Entecavir được điều trị bằng Tenofovir, tỉ lệ nhạy 100%.
Bảng 3.34. Kết quả điều trị của các phác đồ điều trị đặc hiệu
ở bệnh nhân viêm gan B sau ghép (n=32)
Phác đồ

Số
lượng

Tỉ lệ %

Phác đồ

Số

Tỉ Lệ

thay thế

lượng

%

8

57,14%

3

21,43%

2

14,29%

1

7,14%

2

15,38%

2

15,38%

Entecavir

4

30,76%

Tenofovir

5

38,46%

Không đổi
phác đồ
Tăng liều
Entecavir

14

43,75%

Entecavir
Tenofovir
Entecavir +
Tenofovir
Không đổi
phác đồ

Lamivudine

Không điều
trị đặc hiệu
Tổng số

13

40,62%

5

15,62%

32

100%

Lamivudine
+ Tenofovir

Độ
nhạy kháng
Nhạy
78,57%

Kháng
21,43%
Nhạy
15,38%
Kháng
84,62%

- Không có trường hợp tử vong trong nhóm viêm gan B.
- Trong 9 trường hợp điều trị tenofovir, có 22,22% trường hợp
có diễn tiến thay đổi chức năng thận theo hướng suy giảm so với ban
đầu sau hai năm theo dõi.


17
3.3.2. Hiệu quả DAA trong điều trị HCV trên bệnh nhân đã ghép thận
Trước đây, tất cả các trường hợp viêm gan C mạn - ghép thận
đều không được điều trị đặc hiệu do nguy cơ thải ghép của interferon
tại thời điểm đó.

Từ năm 2016 với sự hiện diện thuốc DAA mới trên thị trường
Việt Nam, trong nghiên cứu, có 7 trường hợp viêm gan C mạn được
điều trị với DAA mà cụ thể là phác đồ sofosbuvir + Ledipasvir và
sofosbuvir + ribavirin. Kết quả, có 2 trường hợp đạt đáp ứng virus bền
vững (SVR 24), 4 trường hợp đạt SVR 12 và 1 trường hợp đạt đáp ứng
virus khi ngưng thuốc. Hiện tại không có trường hợp tái phát sau
ngưng thuốc.
- Có 4 trường hợp viêm gan phối hợp B và C, 100% trường hợp
có tiền sử viêm gan B trước ghép và có điều trị đặc hiệu HBV trước
ghép. Về mặt viêm gan C, 3 trong số 4 trường hợp là nhiễm cũ viêm
gan C, trường hợp còn lại là nhiễm HCV sau ghép được điều trị đặc
hiệu bằng DAA đạt kết quả.
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
4.1. ĐẶC ĐIỂM VIÊM GAN SIÊU VI B, C TRÊN BỆNH NHÂN
GHÉP THẬN
Trong nghiên cứu 440 trường hợp theo dõi sau ghép thận tại
Bệnh viện Chợ Rẫy, chúng tôi ghi nhận có 72 trường hợp viêm gan,
trong đó viêm gan B chiếm tỉ lệ 6,36%, viêm gan C chiếm tỉ lệ 9,09%
và viêm gan B và C phối hợp chiếm tỉ lệ 0,91%, trong khi đó tại BV
Việt Đức tỷ lệ viêm gan B là 8,2%, viêm gan C 16,7%, tại BV 103 tỉ lệ
viêm gan B là 4,24%, viêm gan C là 1,7%. Sự khác nhau cũng ghi


18
nhận trong các nghiên cứu ở nước ngoài từ 1,8% đến 46% tùy thuộc
vào nhiều yếu tố ví dụ như độ nhạy và độ chuyên biệt của test chẩn
đoán được dùng, tần xuất nhiễm ở các đơn vị lọc máu, hình thức lọc
máu là thận nhân tạo hay thẩm phân phúc mạc, thời gian lọc máu trước
khi ghép thận.
Hầu hết các ca ghép thận đều chạy thận nhân tạo trước khi ghép,

lọc màng bụng chiếm tỉ lệ rất nhỏ (0,68%). Chính vì vậy nguy cơ
nhiễm HBV và HCV của người chuẩn bị ghép thận là khá cao, vì trong
giai đoạn chờ ghép, bệnh nhân có nguy cơ bị lây nhiễm virus viêm gan
trong quá trình lọc máu. Sự lây nhiễm sẽ khó khăn cho phát hiện nếu
nằm trong giai đoạn cửa sổ.
Nhóm viêm gan C có 70% là viêm gan C mạn, 30% nhiễm cũ.
Tỉ lệ nhiễm HCV trước ghép chiếm tỉ lệ 67,5% (27 trường hợp), có 10
trường hợp ghép thận trong nước và 17 trường hợp tại nước ngoài.
Như vậy tỉ lệ nhiễm HCV trước ghép trong nước thấp hơn ghép từ
nước ngoài về. Các trường hợp nhiễm HCV trước ghép được ghép
thận trong nước có thể do: hoặc được điều trị đặc hiệu trước ghép,
hoặc có HCV RNA âm tính trước ghép, trong số 7 trường hợp viêm
gan C trước ghép, có 4 trường hợp điều trị Interferon và đạt HCV
RNA(-) sau đó tiến hành ghép thận, 50% số này (2/4) tái hoạt động
HCV RNA(+) sau ghép, 2 trường hợp nhiễm cũ có anti HCV(+) và
HCV RNA(-) không điều trị trước ghép, 1 trường hợp ghép năm 2006,
không xét nghiệm anti HCV trước ghép, nhưng tầm soát sau ghép có kết
quả anti HCV(+).


19
Không ghi nhận sự khác biệt về các đặc điểm về tuổi phân theo
nhóm, giới tính, nghề nghiệp và phương pháp can thiệp lọc máu trước
ghép giữa nhóm viêm gan C và nhóm chứng.
Trong nhóm có tiền sử viêm gan C trước ghép, có 13 trường
hợp nhiễm cũ HCV (48,15%) và 14 trường hợp có HCV RNA(+) (
52,85%). Theo dõi 13 trường hợp HCV RNA (-), chúng tôi ghi nhận
có tình trạng bùng phát virus sau ghép với tỉ lệ 15,38% (2/13).
Trước năm 2015, các trường hợp nhiễm HCV trong nhóm
nghiên cứu không điều trị đặc hiệu vì nguy cơ thải ghép cao của

interferon. Trong nghiên cứu này sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về
tỉ lệ tử vong giữa nhóm ghép thận HCV (+) và nhóm ghép thận HCV
(-) với p< 0,001 đã cho thấy viêm gan C nếu không được điều trị đặc
hiệu là nguyên nhân làm tăng nguy cơ tử vong trong nhóm ghép thận.
Nhận xét này cũng tương tự nhận xét của tác giả Fabrizi và cộng sự
(2005), Anti HCV(+) là một yếu tố nguy cơ đặc hiệu và độc lập đối với
biến số tử vong và suy thận sau ghép.
Trong nhóm viêm gan nói chung, bao gồm 72 trường hợp viêm
gan, phân tích các yếu tố liên quan giữa hai nhóm: yếu tố về tuổi, giới,
nghề nghiệp, phương pháp lọc máu trước ghép, yếu tố về quan hệ giữa
người cho và người nhận: cùng huyết thống – không cùng huyết thống,
người cho sống – người chết hiến tạng; yếu tố về tiền sử viêm gan của
người nhận thận ghép, yếu tố tiền sử viêm gan của người cho thận,
cũng như yếu tố chủng ngừa viêm gan B trước ghép. Phân tích đơn
biến từng yếu tố, chúng tôi ghi nhận có sự khác biệt có ý nghĩa thống
kê của 5 yếu tố trên tổng số 9 yếu tố phân tích: đó là người chết hiến
tạng, tiền sử viêm gan B hoặc tiền sử viêm gan C của người nhận thận,


20
tiền sử không được chủng ngừa viêm gan B trước ghép và yếu tố
không cùng huyết thống với P < 0,05. Tiếp tục dùng phương pháp
phân tích hồi qui đa biến nhằm loại trừ các yếu tố gây nhiễu, chúng tôi
nhận thấy chỉ có yếu tố tiền sử viêm gan B hoặc viêm gan C trước
ghép là yếu tố có ảnh hưởng duy nhất tới nguy cơ nhiễm viêm gan sau
ghép với P < 0,001.
4.2. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ LAMIVUDINE,
ENTECAVIR VÀ TENOFOVIR TRÊN HBV
Qua kết quả nghiên cứu này, tỉ lệ nhạy của HBV đối với
lamivudine là rất thấp 15,38% và độ kháng là 84,62% sau 5 năm theo

dõi. Kết quả này cũng tương tự với báo cáo nghiên cứu của Filik và
cộng sự năm 2006 với tỉ lệ kháng Lamuvidine 53,3% sau 2 năm theo
dõi và nghiên cứu của Yap và cộng sự năm 2010 tỉ lệ kháng
lamivudine là 64% sau 4 năm theo dõi. Tác giả Agarwal qua bảng tổng
hợp từ 1997 đến 2005 của các tác giả cho thấy tình trạng kháng
lamivudine cũng tăng tương tự theo thời gian và thay đổi theo từng
quốc gia. Kết quả này cũng tương đồng với các kết quả về kháng
lamivudine trong dân số không ghép thận hiện nay.
Trong nghiên cứu này, độ nhạy của entecavir là 78,57% (11/14
trường hợp), có 54,5% sạch virus hoặc nồng độ virus giảm dưới
ngưỡng đếm, kết quả này tương tự kết quả nghiên cứu của tác giả
Kamar công bố năm 2008.
Tenofovir được đánh giá trên 9 trường hợp (trong đó có 6
trường hợp kháng lamivudine và 3 trường hợp kháng entecavir) có độ
nhạy là 100%, nghiên cứu cũng có ghi nhận một tỉ lệ thay đổi suy
giảm nhẹ chức năng thận là 22,2%.


21
4.3. HIỆU QUẢ, TÁC DỤNG PHỤ VÀ TƯƠNG TÁC THUỐC
CỦA DAA TRÊN HCV
Hiệu quả
- Phác đồ phối hợp Sofosbuvir + Ledipasvir tỏ ra có hiệu quả
cao, đáp ứng virus nhanh (RVR) đạt 100%, đáp ứng virus khi ngưng
điều trị (ETR) đạt 100% và đáp ứng virus sau ngưng điều trị 12 tuần
(SVR 12) cũng là 100% trên các bệnh nhân ghép thận nhiễm HCV
genotype 1 và 6, điều này cũng phù hợp với nghiên cứu của nhiều tác
giả trên thế giới. Trong nghiên cứu của tác giả Massimo Colombo và
cộng sự, thực hiện tại 5 điểm ở Châu Âu, trên 57 bệnh nhân ghép thận
genotype 1 và 4 nhiễm HCV dùng phác đồ sofosbuvir - ledipasvir điều

trị 12 tuần tương tự nghiên cứu chúng tôi, kết quả cho thấy tỉ lệ SVR
12 và 24 cũng đạt 100%. Như vậy hiệu quả đáp ứng virus của phác đồ
Ledipasvir-sofosbuvir/12 tuần trên bệnh nhân ghép thận nhiễm HCV
tại Việt Nam cũng tương tự với các nghiên cứu trên thế giới.
- Phác đồ điều trị phối hợp Sofosbuvir + Ribavirin trên genotyp
2 cũng tỏ ra hiệu quả đáp ứng virus nhanh (100%), tuy nhiên do tác
dụng phụ gây thiếu máu của ribavirin nên khuyến cáo mới nhất trong
năm 2016 đã đưa phác đồ Sofosbuvir + Daclatasvir hoặc Sofosbuvir +
Ledipasvir vào chọn lựa đầu tay thay cho phác đồ sofosbuvir +
Ribavirin trong điều trị genotyp 2 .
Tác dụng phụ trên lâm sàng:
• Chán ăn, mệt mỏi, đau đầu, ngứa da, rối loạn tiêu hóa chiếm tỉ
lệ 14,29 (1/7) trên tổng số 7 bệnh nhân ở cả hai phác đồ sofosbuvir +
ledipasvir và sofosbuvir + ribavirin. Riêng 5 bệnh nhân dùng phác đồ
sofosbuvir + ledipasvir, chúng tôi chỉ ghi nhận hai tác dụng phụ nhẹ và


22
thoáng qua là nổi mẫn ngứa ở da và rối loạn tiêu hoá trong 2 tháng
đầu. Tỉ lệ này cũng tương tự với nghiên cứu của tác giả Massimo
Colombo( 2%-16) hoặc trong nghiên cứu ION-1 (7% - 25%). Các tác
dụng phụ này xuất hiện thoáng qua trong 1 đến 2 tháng đầu và biến
mất hoàn toàn sau khi ngưng thuốc.
Không ghi nhận các triệu chứng giả cúm (như sốt, đau cơ), rụng
tóc mà hay gặp trong phác đồ điều trị với interferon.
Tác dụng phụ trên cận lâm sàng:
• Thiếu máu xuất hiện trên 14,29% dân số nghiên cứu (1/7),
trong phác đồ Sofosbuvir và Ribavirin tỉ lệ xuất hiện là 50% (1/2) và
không xảy ra thiếu máu trong phác đồ sofosbuvir và ledipasvir 12
tuần. Điều này cho thấy ribavirin là nguyên nhân gây ra thiếu máu.

Ngoài ra hiệu quả điều trị đặc hiệu HCV trong nhóm có chứa ribavirin
không khác biệt với nhóm không chứa ribavirin.
• Về ảnh hưởng trên men gan: không tăng men gan trong quá trình
điều trị và các trường hợp men gan cao trước điều trị đều trở về bình
thường sau điều trị. Tương tự, chức năng thận cũng không bị ảnh hưởng.
4.4. HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI
Các trường hợp ghép thận từ nước ngoài về, một số trường hợp
thiếu thông tin viêm gan trước ghép của cả người cho và người nhận.
Do vậy, đối với người nhận thận nghiên cứu dựa vào kết quả tầm soát
viêm gan được thực hiện ngay khi bắt đầu theo dõi và thời gian sau
ghép để xác định tương đối tình trạng viêm gan trước hoặc sau ghép.
Số trường hợp điều trị viêm gan siêu vi C bằng DAA còn ít cần
nghiên cứu thêm.


23
KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu 440 trường hợp theo dõi sau ghép thận trong
thời gian từ 6/2013 đến 12/2016 tại Bệnh viện Chợ Rẫy, chúng tôi có
kết quả sau:
1. Có 72 trường hợp viêm gan trong tổng số 440 bệnh nhân
theo dõi sau ghép thận, trong đó viêm gan B chiếm tỉ lệ 6,36%, viêm
gan C chiếm tỉ lệ 9,09% và viêm gan B và C phối hợp chiếm tỉ lệ
0,91%.
2. Trong nhóm 28 bệnh nhân viêm gan B, tỉ lệ nhiễm HBV trước
ghép là 85,71%, tỉ lệ phát hiện HBV sau ghép 14,29%. Trong nhóm 40
bệnh nhân viêm gan C, tỉ lệ nhiễm HCV trước ghép là 67,5%, tỉ lệ phát
hiện HCV sau ghép là 32,5%.
Viêm gan B có 3 hình thái tái hoạt động sau ghép. Có 1,6% (2/
125) trường hợp tái hoạt động trên bệnh viêm gan siêu vi B đã khỏi.

Có 100%(2/2) trường hợp người nhận thận có HBsAg(+) và HBV
DNA (-) tái hoạt động với HBV DNA chuyển dương sau ghép và có
3,13% (1/32) trường hợp tái hoạt động xảy ra trong trường hợp người
nhận thận không nhiễm HBV nhận thận ghép có anti HBc(+). Không
ghi nhận sự khác biệt về tăng men gan, bùng phát men gan cũng như
tử vong giữa nhóm nhiễm HBV và nhóm không nhiễm HBV.
Nhóm viêm gan C có 70% là viêm gan C mạn và 30% là nhiễm
cũ HCV. Tỉ lệ bùng phát virus sau ghép là 15,38% trong nhóm nhiễm cũ
HCV. Tiền sử viêm gan C trước ghép là 67,5%, và 50% các trường hợp
điều trị interferon trước ghép có tình trạng tái phát sau ghép. Ghi nhận
có sự giảm chức năng thận trong nhóm viêm gan C trong hai năm theo