Bài giảng kháng sinh betalactam (phần 3) - Trường Trung cấp Phương Nam

Cephalosporin

Tính chất hóa học

61

Tính acid do 4-COOH
Mở vòng β-lactam bởi β-lactamase
Thủy phân vòng β-lactam bởi kiềm (-OH), acid
(H+)
P/Ư cộng hợp ái nhân với amin, hydroxylamin,
alcol vào vòng lactam
P/Ư thế ái nhân với các tác nhân ái nhân vào
3-CH2OCOCH3 (nếu còn)
Oxy hóa bởi H2SO4 đặc hoặc hỗn hợp H2SO4
đặc-formol tạo ra hỗn hợp màu.


Cephalosporin

Tính acid
Tính acid: cephalosporin có tính acid mạnh
hơn penicillin do có liên hợp với nối đôi ở vị trí
α,β. pKa = 1,5-2,7. Có thể định lượng trực tiếp
dựa vào tính acid = pp trung hòa.
Muối Na, K dễ tan/nước, dùng pha dd tiêm.

Có thể tạo ester làm tiền thuốc.
Tạo muối nội phân tử (betain).

+H3N

R

COO62


Cephalosporin

Mở vòng β-lactam bởi β-lactamase
β-lactamase được sinh ra bởi vi khuẩn Gram (+)
và một số vi khuẩn Gram (-).

Tác dụng mở vòng β-lactam
O
R

C

H

O

H
S

H
N

R

C

H

S

H
N
HN

N
O

H

CH2X

NH2
COOH

O

CH2X

NH
COOH

-lactamase

63

Cephalosporin

Thủy phân vòng β-lactam
Bởi kiềm (-OH) hay acid (H+) (mạnh) tạo acid
cephalosporoic
O
R

C

H

O

H
S

H
N

-OH- (H+) R

C

H

H
S

H
N
HN

N
CH2X

O
COOH

O

CH2X

OH
COOH

Các điều kiện khác nhau có thể dẫn đến các sản
phẩm thủy phân khác nhau (tương tự penicillin) .
64


Cephalosporin

Mở vòng β-lactam do cộng
hợp ái nhân
- Với alcol tạo ester của acid cephalosporoic
- Với amin tạo amid của acid cephalosporoic
- Với hydroxylamin cho acid hydroxamic tạo phức màu với ion

kim loại (dùng định tính như penicillin).
O
R

C

H

O

H
S

H
N

R

C

H

S

H
N
HN

N
CH2X

O
Nu

H

COOH

O

CH2X

Nu
COOH

65


Cephalosporin

T/C của nhóm 3-CH2OCOCH3
Bị thủy phân bởi esterase, H+, OH-; sau thủy phân
tạo deacetylcephalacton không có hoạt tính

hydrolysis
CHOCOCH3

CH2OH

COOH

COOH

O

• Là trung tâm thế ái nhân:
CHOCOCH3
COOH

O

Nu =

Nu

N

CH-Nu

CH3

S
COOH
N N

N

66

Cephalosporin

Các PP định lượng

67

 PP trung hòa dựa vào 4-COOH.
 PP đo iod, đo thủy ngân (tương tự penicillin)
 PP đo UV (dựa vào hấp thụ UV).
 PP HPLC (dựa vào hấp thụ UV)
 PP vi sinh (so sánh với ks chuẩn).


Cephalosporin

Phân loại cephalosporin

I

- Tác dụng mạnh trên Gram (+), yếu trên Gram (-)
- Không bền, dễ bị β-lactamase phá hủy

II

- Mạnh hơn trên Gram (-), yếu hơn trên Gram (+) so
với I
- Bền với β-lactamase

III

- Trên Gram (+) kém I nhưng có phổ rộng. Mạnh trên
Gram (-). Kháng β-lactamase của Gram (-) mạnh hơn
II.
- Tác dụng tốt trên Gram (-) kỵ khí, tác dụng trên vk
đường ruột. Một số hoạt tính cao trên Pseudomonas.
- Một số thấm tốt vào dịch não tủy.

IV

- Giữ hoạt phổ trên Gram (-) của III, nhưng tác dụng
mạnh hơn. Mạnh hơn trên Gram (+) so với III.
- Kháng nhiều β-lactamase
68


Cephalosporin

Các chế phẩm

Cephalothin (Na), cephalexin,
cephapirin, cephazolin, cephaloridin,
cephradin, cefradoxil
II Cephamandol, cefoxitin, cefaclor,
cefuroxim, cefonicid, cefotetan,
ceforanid, cefmetazol, cefprozil,
loracarbef
III Cefotaxim (claforan), ceftazidin,
cefixim, ceftibuten, cefdinir, cefpodoxim,
cefoperazon, ceftizoxim, ceftriaxon,
moxalactam

IV Cefepim
I

69


70

Các chế phẩm đại diện
I

Cephalexin

II

Cefuroxim
Loracarbef

III

Cefotaxim
Cefixim


Cephalosporin thế hệ I
71

O
CH2

C

S

Cephalothin Na

S

H
N
N

CH2OCOCH3

O
COONa

- Không bền với acid (chỉ dùng tiêm), dễ bị
penicillinase phá hủy.
- Tác dụng trên tụ cầu Gram (+) (cả tụ cầu vàng sinh
penicillinase), yếu trên Gram (-).
- Dùng cho nhiễm trùng máu do tụ cầu vàng, viêm
màng trong tim, nhiễm trùng đường hô hấp, niệu đạo,
sinh dục do các vi khuẩn nhạy cảm gây ra, nhiễm
khuẩn do Klebsiella.


Cephalosporin thế hệ I

O

C

72
NH2

Cephalexin

S

H
N
N

CH3

O
COOH

- Các tính chất chung tương tự cephalosporin. Ngoài ra còn có
tính chất của nhóm amin bậc 1 nhưng không còn tính chất của
nhóm 3-CH2OCOCH3
- Bền với acid dịch vị (uống).
- Nhóm 3-CH3 làm cho không bị thủy phân bởi esterase  bền
với vi khuẩn ruột.
- Dùng cho nhiễm trùng đường hô hấp (phế cầu), viêm tai giữa
(H. influenza, Branhamella catarrhalis, phế cầu, tụ cầu, liên
cầu), viêm xương khớp, viêm da và mô mềm, đường niệu (E.
coli, Klebsiella, Pr. Mirabilis).

Cephalosporin thế hệ II
73

Cefuroxim Na

O
C

C
O

S

H
N
N

N
OCH3

CH2OCONH2

O
COONa

- Đồng phân Z (trans) tác dụng tốt hơn.
- Kháng beta-lactamase. Uống ít hấp thu nên chỉ dùng tiêm.
- Là kháng sinh duy nhất thế hệ II đạt nồng độ điều trị ở dịch não
tủy.

- Dùng cho nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới, viêm phổi, phế quản,
(do H. influenza và parainfluenzae, Klebsiella, E.coli, Strep
pneumoniae và pyrogens, tụ cầu vàng); Viêm đường tiết niệu (E.
coli và Klebsiella); Nhiễm trùng máu; Viêm xương khớp; Viêm
màng não; Lậu (Gonorrhea).
- Hai tiền thuốc cefuroxim acetyl và cefuroxim acetylamid có thể
dùng uống. Dùng cho các nhiễm khuẩn tương tự nhưng nhẹ hơn.


Cephalosporin thế hệ II

H

O

74

Loracarbef

C

H

H
N

NH2

N
Cl

O
COOH

- Là carbacephem (S được thay bằng C. Giữ nguyên S có
cefaclor). Bền với acid so với cefaclor. Dùng đường uống.
- Kháng beta-lactamase tốt.
- Các tính chất khác (xem cephalexin).
- Dùng điều trị các nhiễm khuẩn đường hô hấp cả trên và dưới
do Strep. Pneumonia, H. influenza hoặc Branhamnella
catarrhalis; nhiễm khuẩn niệu không biến chứng: E.coli, Staph.
Saporophyticus.


Cephalosporin thế hệ III
H2N

75

O

N
C
S

Cefotaxim Na

C

S

H
N
N

N
OCH3

CH2OCOCH3

O
COONa

- Phân tử có nhóm –NH2 và oxim. Đồng phân Z (trans) tác
dụng tốt hơn.
- Ít hấp thu đường uống. Dùng tiêm.
- Thấm được vào dịch não tủy.

- Kháng nhiều beta-lactamase. Tác dụng tốt trên trực khuẩn
Gram (-), trừ trực khuẩn mủ xanh
- Dùng trong viêm màng não do VK Gram (-), nhiễm khuẩn
niệu, hô hấp, xương, máu…
- Phòng nhiễm khuẩn hậu phẫu.


Cephalosporin thế hệ III
76

Ceftazidim

H2N

N
S

O
C

C

S

H
N
N

N
O
H3C

CH2

O
COOH

N

COONa

CH3

- Phân tử có nhóm –NH2 và oxim. Đồng phân E (trans) tác
dụng tốt hơn do kháng beta-lactamase tốt hơn. 3-CH2OCOCH3
được thay bằng pyridinium  tác dụng tốt trên khuẩn ruột.
- Ít hấp thu đường uống. Dùng tiêm.

- Kháng nhiều beta-lactamase. Là kháng sinh phổ rộng. Tác
dụng mạnh trên trực khuẩn Pseudomonas và vi khuẩn ruột, trừ
cầu khuẩn Enterococci.
- Dùng trong nhiễm khuẩn Gram (-), nhiễm trực khuẩn mủ
xanh, nhiễm khuẩn xương khớp, hô hấp, niệu, máu, phụ khoa.


Cephalosporin thế hệ III
H2N

77

Cefixim

O

N

C

C
S

S

H
N
N

N
O

CH2

O
COOH

COOH

- Có nhóm NH2, oxim và 3-CH2OCOCH3 thay bằng –CH=CH2
 bền với acid, vi khuẩn ruột.
- Hấp thụ chậm qua đường uống.
- Phổ rộng: E.coli, H. influenza, Klebsiella, Branhamella
catarrhalis, N. meningitidis và gonorrhea.
- Dùng trong nhiễm khuẩn hô hấp dưới, đường niệu không biến
chứng, viêm tai giữa.


Cephalosporin thế hệ III

H2N

C
S

Ceftriaxon Na

O

N

C

S

H
N
N

N
OCH3 O

CH3
CH2

S

COONa

N

N

N

ONa
O

- Thuốc có hệ thống nhân dị vòng  liên kết protein cao  tác
dụng kéo dài, có thể dùng 1 lần/24h.
- Uống ít hấp thu, dùng tiêm. Các tính chất khác tương tự
cefixim.

- Có phổ tác dụng của cepha III. Tốt trên lậu cầu khuẩn, phổ
rộng trên Gram (-) nhưng không tác dụng trên cầu khuẩn ruột.
Bền với nhiều beta-lactamase.
- Công dụng: là thuốc chọn lọc cho lậu cầu. Ngoài ra dùng cho:
viêm màng não trẻ em, các nhiễm khuẩn nặng khác.
78


Cephalosporin thế hệ III
HO

Moxalactam

O
C

OCH3
H
N

COONa

O

H3C

N

S

N

CH2

O
COONa

N

- Là một oxacephem, có cấu trúc thuận lợi làm tăng tính thấm
qua màng tế bào Gram (-).
- Phổ tác dụng của cepha III.
+ Tốt hơn trên Gram (-) kỵ khí, khuẩn ruột.
+ Mạnh trên trực khuẩn mủ xanh.
+ Vào được dịch não tủy.

- Dùng cho các nhiễm khuẩn nhạy cảm ở đường hô hấp dưới,
niệu đạo, ổ bụng, tiêu hóa, xương khớp, máu, màng não.
- Dùng đường tiêm.

79

N
N


Cephalosporin thế hệ IV
80

N

H2N

Cefepim

O
C

S

C

S

H
N

H3C
N

N

OCH3

N
CH2

O
COONa

- Là Cepha thế hệ IV, phổ hoàn thiện hơn thế hệ III:

+ Phổ mở rộng trên Gram (-) và trực khuẩn Gram (-) kỵ
khí.
+ Tốt hơn thế hệ III trên liên phế cầu.
+ Tốt trên cả trực khuẩn mủ xanh.
- Công dụng: nhiễm trùng niệu, có biến chứng hoặc không.
Nhiễm trùng máu, viêm mô, da…
- Uống ít hấp thu. Dùng tiêm IV, IM


carbapenem
81
Kháng
sinh carbapenem
OH H

H

8
H3C

Chiết xuất từ Streptomyces cattleya
S(CH2)2NH2

N
O
COOH
Thienamycin

Công thức: 5R,6S,8R

Dựa vào cấu trúc của thienamycin đã tổng hợp các dẫn chất gọi
chung là kháng sinh carbapenem, có phổ rộng, kháng βlactamase, đặc biệt của Gram (-). Tác dụng trên trực khuẩn mủ
xanh mạnh.

Đại diện: imipenem, meropenem


carbapenem
82
Imipenem

OH H

H
S(CH2)2NHCH=NH2

CH3

N
O

COO-

- Bền hơn thienamycin vì không gây phản ứng amin phân liên
phân tử (do nhóm –CH2CH2-NH2).
- Hoạt phổ rất rộng, rộng nhất trong các beta-lactam: tác dụng
trên mọi tụ cầu, khuẩn ruột, trực khuẩn mủ xanh và vi khuẩn kỵ
khí.
- Uống ít hấp thu, dùng tiêm, tác dụng ngắn.
- Dễ bị enzym dehydropeptidase-1 (DHP-1) ở thận phá hủy nên
hay phối hợp với chất ức chế DHP-1 là cilastatin natri.
- Dùng cho các nhiễm khuẩn hô hấp dưới, niệu, ổ bụng, phụ
khoa, xương khớp, mô mềm, da, máu, nội mạc.


carbapenem

Meropenem
83

OH H

H

CH3
CH3

NH
S

CH3

N

N
O

COO-

O

Meropenem

- Khác imipenem là không bị DHP-1 phá hủy  không cần
phối hợp cilastatin natri.
- Uống ít hấp thu, dùng tiêm, tác dụng ngắn.
- Phổ tương tự imipenem..
- Dùng tương tự imipenem, đặc biệt cho viêm ruột thừa biến
chứng, viêm phúc mạc (kể cả do trực khuẩn mủ xanh, vi
khuẩn yếm khí), viêm màng não trẻ em..

CH3


Kháng sinh monobactam
O
R

C

CH3

H
N

Monobactam: có hoạt tính kháng khuẩn
N

H2N
N
H2N
S

ON
C
O

S
C

C

N
O
H3C

O SO3
H
C N

NH
NO

H 3C

S
O
N
COOH

O
CH3
COOH

CH3
N
SO3
CH2 N

COONa

CH3

Ceftazidim

Aztreonam
84


Monobactam

Aztreonam
85

O

N

H2N

C

C
S

N

N
O

- Thuốc tổng hợp toàn phần.

CH3

H
N

H3C

O

SO3

COOH
CH3

- Bền với các beta-lactamase, ít hấp thu đường uống 
tiêm.

- Tác dụng mạnh trên Gram (-) hiếu khí, vi khuẩn đường ruột,
liên phế cầu (H. influenza), lậu cầu (N. gonorrhoea).
- Dùng trong các nhiễm khuẩn hô hấp, tiết niệu, lậu, máu, phụ
khoa, ổ bụng .. .