Đánh giá hiệu quả điều trị rối loạn chuyển hoá lipid máu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 bằng Mediator tại bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên_2

Header Page 1 of 128.

1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y KHOA - ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRẦN VĨNH THỦY

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN CHUYỂN HOÁ LIPID
MÁU Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 BẰNG MEDIATOR
TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TRUNG ƢƠNG THÁI NGUYÊN

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Thái Nguyên – 2007

Footer Page 1Sốofhóa
128.
bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




Header Page 2 of 128.

2

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y KHOA - ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRẦN VĨNH THỦY

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN CHUYỂN HOÁ LIPID
MÁU Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 BẰNG MEDIATOR
TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TRUNG ƢƠNG THÁI NGUYÊN
Chuyên ngành: Nội Khoa
Mã số: 60 72 20
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Hƣớng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Kim Lƣơng

Thái nguyên – 2007

Footer Page 2Sốofhóa
128.
bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




Header Page 3 of 128.

3

CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN
ADA

(American Diabete Association) Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ

Apo

Apolipoprotein

B/M

Tỷ lệ vòng bụng/vòng mông

BMI

Chỉ số khối cơ thể (Body mass index)

BC

Bạch cầu

CT

Cholesterol Toàn phần

ĐTĐ

Đái tháo đường

HC

Hồng cầu

HDL

Lipoprotein có tỷ trọng cao (High Density Lipoprotein)

HDL-C

Cholesterol của Lipoprotein có tỷ trọng cao
(High Density Lipoprotein - Cholesterol)

IDL

Lipoprotein có tỷ trọng trung bình
(Intermediade Density Lipoprotein)

LDL

Lipoprotein có tỷ trọng thấp (Low Density Lipoprotein)

LDL-C

Cholesterol của Lipoprotein có tỷ trọng thấp

(Low Density Lipoprotein Cholesterol)
RLCG

Rối loạn cảm giác

TH

Tiêu hoá

TĐT

Trước điều trị

TG

Triglycerid

TGMB

Thời gian mắc bệnh

TW

Trung ương

VLDL

Lipoprotein có tỷ trọng rất thấp

(Very Low Density Lipoprotein)
WHO

Tổ chức y tế thế giới (World Health Oganization)

Footer Page 3Sốofhóa
128.
bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




Header Page 4 of 128.

4

MỤC LỤC
Nội dung
Trang
Đặt vấn đề: ......................................................................................... 1
Chƣơng 1: Tổng quan: ........................................................................................ 3
1.1. Đặc điểm dịch tễ học bệnh đái tháo đường: ....................................... 3
1.2. Các thành phần Lipid máu: ................................................................ 6
1.3. Rối loạn chuyển hoá Lipid ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 .......... 9
1.4. Biến chứng và cơ chế bệnh sinh của biến chứng mạch máu ở
bệnh nhân đái tháo đường

11

1.5. Điều trị đái tháo đường .................................................................... 18
Chƣơng 2: Đối tƣợng và phƣơng pháp nghiên cứu ....................................... 22
2.1. Đối tượng nghiên cứu: ..................................................................... 22
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu .................................................... 22
2.3. Phương pháp nghiên cứu .................................................................. 22
2.4. Thiết kế nghiên cứu .......................................................................... 22
2.5. Kỹ thuật thu thập số liệu: ................................................................. 25
2.6. Vật liệu nghiên cứu: ......................................................................... 26
2.7. Phương pháp xử lý số liệu ................................................................ 27
Chƣơng 3: Kết quả nghiên cứu ........................................................................ 28
3.1. Đặc điểm chung tuổi giới thời gian mắc bệnh .................................28
3.2. Kết quả điều trị: ................................................................................ 38
Chƣơng 4: Bàn luận: ........................................................................................... 42
Kết luận: .......................................................................................... 50

Kiến nghị: ........................................................................................ 51

Footer Page 4Sốofhóa
128.
bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




Header Page 5 of 128.

5

DANH MỤC CÁC BẢNG
Tên bảng
Bảng 1.1.
Bảng 1.2.
Bảng 1.3.
Bảng 1.4.
Bảng 2.1.
Bảng 3.1.
Bảng 3.2.
Bảng 3.3.
Bảng 3.4.
Bảng 3.5.
Bảng 3.6.
Bảng 3.7.
Bảng 3.8.
Bảng 3.9.
Bảng 3.10.

Bảng 3.11.
Bảng 3.12.
Bảng 3.13.
Bảng 3.14.
Bảng 3.15.
Bảng 3.16.
Bảng 3.17.
Bảng 3.18.
Bảng 3.19.
Bảng 3.20.

Trang
Tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường trên thế giới
Các thành phần của Lipoprotein trong máu
Sự biến đổi chuyển hóa Lipoprotein ở bệnh nhân đái tháo
đường
Giới hạn bệnh lý các thành phần lipid máu
Phân loại thể trạng (BMI) áp dụng cho người châu Á
Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi
Phân loại thể trạng đối tượng nghiên cứu theo giới
Thời gian mắc bệnh của đối tượng nghiên cứu
Triệu chứng thường gặp trước dùng thuốc
Đặc điểm sinh hoá máu ở đối tượng nghiên cứu trước
điều trị
Tỷ lệ rối loạn lipid máu
Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi
Thời gian mắc bệnh ở đối tượng nghiên cứu
Phân loại thể trạng giữa 2 nhóm
Triệu chứng thường gặp ở 2 nhóm
Tỷ lệ các thông lipid máu ở giới hạn bệnh lý ở 2 nhóm

Hàm lượng một số thành phần lipid máu ở 2 nhóm
Các triệu chứng lâm sàng trước và sau điều trị
Kết quả kiểm soát đường huyết
Kết quả thay đổi hàm lượng lipid máu sau điều trị nhóm uống
Mediator
Kết quả thay đổi hàm lượng lipid máu sau điều trị nhóm
không uống Mediator
So sánh hàm lượng lipid máu sau điều trị ở 2 nhóm
Thay đổi hàm lượng lipid máu sau điều trị 2 nhóm
Chức năng gan thận trước sau điều trị nhóm uống Mediator
Tương quan giữa một số thông số lipid với BMI, SGOT,
SGPT, Glucose, Creatinin.

Footer Page 5Sốofhóa
128.
bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

5
9
10
11
23
27
28
29
30
31
32
33
33

34
35
35
36
37
38
38
39
39
39
40




Header Page 6 of 128.

6

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ

Trang

3.1.

Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi

27

3.2.

Phân loại thể trạng đối tượng nghiên cứu theo giới

28

3.3.

Thời gian mắc bệnh của đối tượng nghiên cứu

29

3.4.

Triệu chứng thường gặp

30

3.5.

Tỷ lệ rối loạn lipid máu

32

3.6.

Phân loại thể trạng ở 2 nhóm

34

3.7.

Tỷ lệ các thông số lipid ở giới hạn bệnh lý

36

Footer Page 6Sốofhóa
128.
bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




Header Page 7 of 128.

7

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đường là một bệnh rối loạn chuyển hóa mạn tính mang tính
chất xã hội, mà rối loạn chuyển hóa lipid máu rất thường gặp, các rối loạn
này kéo dài sẽ dẫn đến các biến chứng mạn tính, đặc biệt là biến chứng mạch
máu [19].
Phát triển kinh tế kéo theo sự thay đổi lối sống công nghiệp, giảm các
hoạt động thể lực, mức sống cao sự dồi dào về thực phẩm gắn liền với tình
trạng béo phì, cùng với sự già đi của dân số thế giới, tốc độ đô thị hóa nhanh
tạo điều kiện thuận lợi cho bệnh đái tháo đường phát triển nhanh chóng trên
phạm vi toàn thế giới.
Điều đáng lo ngại là đái tháo đường tăng nhanh ở các nước đang phát
triển. Trong số này đa số là đái tháo đường týp 2, thường thì cứ 10 người mắc
bệnh thì 9 người là týp 2, sự bùng nổ đái tháo đường týp 2 là những biến

chứng của bệnh đang là thách thức lớn với cộng đồng. Theo thống kê của tổ chức
Y tế thế giới (WHO), bệnh đái tháo đường týp 2 chiếm vào khoảng 85 - 95% tổng
số người mắc bệnh đái tháo đường.
Theo thông báo của hiệp hội đái tháo đường quốc tế (IDF): năm 1994 cả
thế giới có 110 triệu người mắc bệnh đái tháo đường, năm 1995 là 135 triệu người
mắc bệnh đái tháo đường chiếm tỷ lệ 4% dân số toàn cầu, năm 2000 có 151 triệu
người mắc bệnh đái tháo đường. Dự báo năm 2010 sẽ có 221 triệu người mắc
bệnh đái tháo đường.
Theo WHO, năm 2025 sẽ có 300 - 330 triệu người mắc bệnh đái tháo
đường chiếm tỷ lệ 5,4% dân số toàn cầu [2].
Thông báo của hiệp hội đái tháo đường công bố tại hội nghị đái tháo đường
tháng 12/1997 tại Singapo năm 1995 châu Á có khoảng 62 triệu người bị đái
tháo đường và ước lượng vào năm 2010 khoảng 130 triệu người đái tháo đường

Footer Page 7Sốofhóa
128.
bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




Header Page 8 of 128.

8

tổ chức Y tế thế giới đã cảnh báo có thể xuất hiện đại dịch đái tháo đường ở châu
Á vào thế kỷ XXI [27].
Tại Việt Nam qua thống kê ở một số thành phố lớn của các tác giả Lê
Huy Liệu, Mai Thế Trạch, Trần Hữu Dàng cho thấy tỷ lệ đái tháo đường ở lứa
tuổi trên 15 phân bố như sau Hà Nội 1,1% 1991, Thành phố Hồ Chí Minh là 2,5

 0,4% (1993), Huế là 0,96  0,4 %, đến năm 2002 - 2003 điều tra quốc gia về
tình hình bệnh đái tháo đường và yếu tố nguy cơ trên phạm vi cả nước, tỷ lệ
mắc bệnh đái tháo đường phân bố theo các vùng miền là: vùng núi cao tỷ lệ
mắc bệnh đái tháo đường là 2,1%, vùng trung du tỷ lệ mắc bệnh đái tháo
đường là 2,2%, vùng đồng bằng ven biển tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường là
2,7%, vùng đô thị khu công nghiệp tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường là 4,4%
[5].
T ỷ lệ đỏi tháo đường tăng gấp đôi tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường thành
phố cách đây 10 năm [2], [8].
Bệnh đái tháo đường tăng đường huyết thường đi kèm với rối loạn
chuyển hóa lipid, điều trị bệnh đái tháo đường phải đồng thời khống chế được
các chỉ số lipid thì mới cải thiện được sức khỏe cho người bệnh. Để cùng một
lúc điều trị được cả đái tháo đường và rối loạn chuyển hóa lipid là mục đích
của các thầy thuốc lâm sàng. Hiện nay hãng dược phẩm Sevier đưa ra sản
phẩm Benfluorex (Mediator) được khuyến cáo có giá trị điều trị đạt được cả 2
mục tiêu trên, Mediator đã được sử dụng rộng rãi trên thế giới và ở Việt Nam.
Tại Thái Nguyên những năm gần đây số người mắc bệnh đái tháo
đường có xu hướng tăng lên rõ rệt, đã có nhiều công trình nghiên cứu để đáp
ứng nhu cầu điều trị, nhưng chưa có báo cáo nào đề cập đến điều trị rối loạn
chuyển hóa lipid ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 bằng Mediator. Vì vậy
chúng tôi tiến hành đề tài "Đánh giá hiệu quả điều trị rối loạn chuyển hóa
lipid máu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 bằng Mediator’’ nhằm mục tiêu:

Footer Page 8Sốofhóa
128.
bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

Header Page 9 of 128.

9

1. Mô tả đặc điểm lâm sàng bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có rối loạn
chuyển hóa lipid máu.
2. Đánh giá kết quả điều trị rối loạn chuyển hóa lipid máu ở bệnh nhân
đái tháo đường týp 2 điều trị bằng Mediator và không điều trị bằng Mediator.
Chƣơng 1
TỔNG QUAN
1.1. Đặc điểm dịch tễ học bệnh đái tháo đƣờng
1.1.1. Lịch sử bệnh
Đái tháo đường được biết đến từ xa xưa, năm 200 trước Công nguyên
Tchang Chau King - một thầy thuốc người Trung Quốc đã mô tả bệnh đái
tháo đường là “bệnh của sự khát” khi quan sát một bệnh nhân ĐTĐ có thể
uống mỗi ngày tới 10 lít nước và đái ra một lượng tương đương [20],
Avicenna (980 - 1037) nói đến hoại thư do ĐTĐ, Paracelcius (14931544) nhận xét, sau khi nước tiểu bay hơi đi có thể để lại “muối”.
Helmont (1578 - 1644) nói đến tăng lipid máu do ĐTĐ, Morton (1637 1698) xác lập được đặc tính di truyền của bệnh.
Canley (1783) lần đầu mô tả bệnh nhân ĐTĐ tử vong có những biến
đổi không bình thường ở tụy, nhiều sỏi và tổ chức tụy bị huỷ hoại nặng.
Francis Home phân lập được glucose từ nước tiểu của người bệnh ĐTĐ
Vonstosh từ 1828 phát hiện ở những bệnh nhân ĐTĐ các tai biến hôn mê,
nhưng cho đến 1874 Kussmall mới mô tả hôn mê ĐTĐ một cách tỷ mỉ về lâm
sàng. Cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ ngày càng được làm sáng tỏ, yếu tố gen, các
kháng thể kháng tiểu đảo gần đây nhất người ta đã chứng minh được mối liên
quan giữa ĐTĐ với HLA - DR3 và HLA - DR4, với các kháng thể kháng tiểu
đảo.

Footer Page 9Sốofhóa
128.

bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




Header Page 10 of 128.

10

Năm 1921, Best và Banting cùng cộng sự đã có công trình nghiên cứu
phân lập insulin từ tụy, từ đó mở ra một kỷ nguyên mới cho điều trị bệnh nhân
ĐTĐ [17], [25].

Footer Page 10
Số of
hóa128.
bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




Header Page 11 of 128.

11

1.1.2. Chẩn đoán và phân loại
* Tiêu chuẩn chẩn đoán: theo WHO năm 1997 thì ĐTĐ được chẩn đoán
xác định khi bệnh nhân có bất kỳ một trong ba tiêu chuẩn sau:
- Đường huyết >11,1mmol/l (200mg/dl) ở bất kỳ thời điểm nào kèm
theo các triệu chứng: uống nhiều, đái nhiều, giảm cân, đường niệu và có thể

có ceton niệu.
- Đường huyết lúc đói >7mmol/l (126 mg/dl) khi bệnh nhân nhịn đói
sau 6 - 8 giờ [24].
- Đường huyết sau làm nghiệm pháp tăng đường huyết 2 giờ >11,1mmol/l
(200mmg/dl) [31], [42].
* Phân loại: có nhiều cách xếp loại ĐTĐ khác nhau tuỳ từng thời gian,
do bệnh sinh của ĐTĐ ngày càng được hiểu rõ và đa dạng nên xếp loại có
nhiều thay đổi, ngày nay WHO thống nhất xếp loại ĐTĐ như sau.
- ĐTĐ nguyên phát gồm:
+ Đái tháo đường týp 1
+ Đái tháo đường týp 2
- Đái tháo đường thứ phát gồm:
+ Do bệnh lý tuyến tuỵ: viêm tuỵ mạn, viêm tuỵ cấp, nhiễm sắt tụy.
+ Do bệnh lý nội tiết khác: hội chứng Cushing, Basedow, to đầu chi.
+ Do thuốc hoặc hoá chất: hormon, lợi tiểu, hội chứng di
truyền(Turner, Klinefelter).
+ Các bệnh của “insulin”: khuyết tật trong quá trình chuyển từ
pro insulin sang insulin, bất thường cấu trúc insulin.
+ Đái tháo đường liên quan đến dinh dưỡng kém: do xơ, sỏi tuỵ,
do thiếu protein.

Footer Page 11
Số of
hóa128.
bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




Header Page 12 of 128.

12

+ ĐTĐ thai nghén: liên quan đến vai trò kháng thể kháng insulin
và sự biến đổi của hormon trong thời kỳ thai nghén.
1.1.3. Tình hình nghiên cứu về bệnh dịch tễ đái tháo đường hiện nay
Đầu thế kỷ XX, đái tháo đường là bệnh hiếm gặp nhưng đến nay đái tháo
đường đã trở thành nguyên nhân thứ tư gây tử vong ở các nước đã phát triển, ở
các nước đang phát triển thì sự tiến triển của bệnh đã thực sự là một bệnh dịch
bộc phát, các nghiên cứu đều cho thấy tỷ lệ mắc bệnh tăng theo tuổi, song song
với việc từ bỏ lối sống cổ truyền, ĐTĐ ngày nay đã trở thành một bệnh mang
tính xã hội và WHO đã lên tiếng cảnh báo về đại dịch này [29],[38].
Bảng 1.1. Tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường trên thế giới [27],[29]
Tên vùng
Bắc và nam Mỹ

Tên nước
Tây Ban Nha

1

Vương quốc Anh

1,2

Đan Mạch

1,6

Pháp

2

Miền nam nước Ý
Argentina

5,7

Tiểu bang Chero Kee
Indians

Trung đông

Châu Phi

6,7
5

Guadeloupe
Mỹ

%

29

Tiểu bang Pima Indians

35

Saudi – Arbia

6,6

Israel

6,7

Tunisia

Mali

Footer Page 12
Số of
hóa128.
bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

Thành phố

3,8

Nông thôn

1,3
0,9




Header Page 13 of 128.

Châu Đại Dương

13

Melanerians

34

Tại Việt Nam, qua một số công trình nghiên cứu các tác giả cho thấy ở
Hà Nội, tỷ lệ mắc ĐTĐ ở người trên 15 tuổi là 1,1%, nội thành 1,44%, ngoại
thành là 0,63% tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose là 1,6% [24], ở Huế. Tỷ lệ mắc
ĐTĐ là 0,96  0,14%, tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose là 1,45  0,17% [7], ở
thành Phố Hồ Chí Minh: tỷ lệ mắc là 2,25  0,4%, tỷ lệ rối loạn dung nạp
glucose là 0,96  0,2% [27].
Nghiên cứu tình hình bệnh ĐTĐ tại các bệnh viện lớn ở Hà Nội từ
1984 đến 1994, các tác giả cho biết tỷ lệ ĐTĐ tăng lên theo năm, từ 14,45 %
(1990) đến 28,28% (1994) tỷ lệ ĐTĐ týp 2 nhiều hơn týp 1, biến chứng tim
mạch tăng từ 6,98% lên đến 8,42% [27].
Nguyễn Văn Quýnh và cộng sự qua nghiên cứu và theo dõi 96 bệnh
nhân ĐTĐ tại Viện Quân Y 108 thấy sau 15 năm mắc bệnh tỷ lệ biến chứng
tim mạch là 100% [30].
Năm 1989, Thái Hồng Quang nghiên cứu trên 120 bệnh nhân ĐTĐ
thấy đa số bệnh nhân có triệu chứng cổ điển của bệnh: ăn nhiều, uống nhiều,
tiểu nhiều, gầy sút (93,3%), tỷ lệ biến chứng tăng theo tuổi và theo thời gian
mắc bệnh [26].
1.2. Các thành phần lipid máu
Lipid là sự kết hợp giữa một alcol và một axit béo nhờ liên kết este,
lipid không hoà tan trong nước, chỉ tan trong các dung môi hữu cơ.
Về phân loại lipid gồm:
- Lipid đơn giản: là este của các axit béo với các alcol khác nhau,

thường thấy trong cơ thể là glycerid (thể hiện ở dạng mono, diglycerid hoặc
triglycerid) và cholesterid mà alcol là cholesterol [33],[56].

Footer Page 13
Số of
hóa128.
bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




Header Page 14 of 128.

14

- Lipid phức tạp (các hợp chất lipid): trong thành phần cấu tạo ngoài
alcol và axit béo có các chất khác chứa nitơ, phospho, lưu huỳnh là những
lipid có vai trò trong thành phần cấu trúc tế bào.
Trong cơ thể lipid ở ba dạng chính: lipid dự trữ, lipid là thành phần cấu
trúc tế bào và lipid huyết tương [32].
Lipid ở huyết tương thường kết hợp với protid (phần apoprotein)
dưới dạng các lipoprotein, mỗi lipoprotein đều có phần lõi là triglycerid
và cholesterol este phần vỏ có phospholipid, cholesterol tự do và
apoprotein.
Bằng phương pháp điện ly và siêu ly tâm người ta phân biệt được các
loại lipoprotein:
- Chymomicron là loại lipoprotein có kích thước lớn nhất là những
phân tử có tỷ trọng nhẹ nhất, chymomicron được tạo ra trong quá trình tiêu
hoá ở ruột nhờ các enzym lipase, có tác dụng vận chuyển triglycerid,
chymomicron mất dần triglycerid gọi là chymomicron dư được thanh thải rất

nhanh ở gan.
- VLDL (Ver ry Low Density Lipoprotein) là lipoprotein có tỷ trọng
thấp nhất là tiền chất của LDL sinh vữa xơ động mạch, VLDL là dạng vận
chuyển chủ yếu của triglycerid của gan từ axit béo tự do và glycerol từ
chuyển hoá glucid ở máu các phân tử VLDL được phân huỷ bởi enzym lipase
giải phóng ra các triglycerid làm cho VLDL chuyển thành LDL, phần còn lại
được thanh thải trực tiếp tại gan.
- IDL (Intermidiade Density Lipoprotein) là lipoprotein có tỷ trọng
trung bình, có hàm lượng rất phức tạp trong huyết tương, IDL được tạo thành
từ VLDL rồi chịu hai khả năng, một số được giữ lại ở gan, số còn lại chịu sự
phân huỷ tiếp tục các triglycerid để chuyển thành LDL, khi IDL chuyển thành

Footer Page 14
Số of
hóa128.
bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




Header Page 15 of 128.

15

LDL quá nhanh sẽ dẫn tới tình trạng tăng quá mức LDL làm tăng nguy cơ gây
xơ vữa động mạch.
- LDL (Low Density Lipoprotein) là lipoprotein có tỷ trọng thấp là chất
chủ yếu vận chuyển cholesterol và là chất sinh vữa xơ động mạch, LDL
chuyên trở 70% cholesterol trong huyết tương tới các tế bào nội biên, chính tỷ
lệ cholesterol tự do ở LDL là chất vận chuyển và phân phối cholesterol cho

các tế bào và các tổ chức, số phận LDL sẽ được thoái hoá ở gan là chủ
yếu, tuy nhiên các mô khác cũng có khả năng này, quá trình thoái hoá
của LDL được thực hiện qua nhiều bước, song cuối cùng là sự giải
phóng ra cholesterol tự do, sự tăng ứ đọng quá mức cholesterol tự do - là
một alcol sẽ gây độc cho tế bào nội mạc, cùng với các yếu tố khác (các
yếu tố đông máu, kết tập tiểu cầu, thay đổi tốc độ chảy của tuần hoàn)
dẫn đến tình trạng vữa xơ động mạch mà hậu quả của nó là thiếu máu cơ
tim, nhồi máu cơ tim hay tai biến mạch máu não.
- HDL (High Density Lipoprotein) là lipoprotein có tỷ trọng cao là
yếu tố bảo vệ chống bệnh tim mạch. Trong thành phần cấu trúc, tỷ lệ
lipid đã giảm đi nhiều, thay vào đó là tăng tỷ lệ các protein, HDL gồm
(HDL 2, HDL 3) và (HDL 1), HDL được tổng hợp từ gan một phần ở
ruột và một phần còn do chuyển hoá của VLDL trong máu ngoại vi.
HDL vận chuyển cholesterol dư thừa từ tế bào tới gan hoặc tới những tế
bào cần cholesterol, hậu quả làm giảm lượng cholesterol trong máu cũng
như giảm lượng triglycerid huyết tương, ở người HDL tăng dần theo tuổi
sau tuổi dậy thì lượng HDL ở nữ cao hơn nam, hàm lượng HDL tỷ lệ
nghịch với trọng lượng cơ thể, với hàm lượng triglycerid máu, với mức
độ hút thuốc lá, khoảng 50% HDL được thanh thải tại gan theo con
đường VLDL dư.

Footer Page 15
Số of
hóa128.
bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




Header Page 16 of 128.

16

Bảng 1.2. Các thành phần của Lipoprotein trong máu [19]
Lipoprotein

CT tự do

CT este

TG

Phospholipid Apoprotein

(%)

(%)

(%)

(%)

(%)

Chylomicron

0,5 - 1

1-3

86 - 94

3-8

1-2

VLDL

6-8

12 - 14

55 - 65

12 - 18

5 - 10

LDL

5 -10

35 - 40

8 - 12

20 - 25

20 - 24

HDL

3-5

14 - 18

3-6

20 - 30

45 - 50

IDL

7-9

27 - 33

15 - 27

19 - 23

15 - 19

Ở người bình thường quá trình tổng hợp và thoái hóa lipid diễn ra cân
bằng và phụ thuộc vào nhu cầu cơ thể, vì thế duy trì được mức ổn định về
hàm lượng của lipid và lipoprotein trong máu, khi có sự bất thường sẽ gây ra
các kiểu rối loạn chuyển hóa lipid.
1.3. Rối loạn chuyển hoá Lipid ở bệnh nhân đái tháo đƣờng týp 2
Theo Nikkila (1981) và Pyorala (1987) thành phần lipid máu ở bệnh

nhân đái tháo đường tuỳ thuộc phần lớn vào cân bằng chuyển hoá và chức
năng thận, bệnh nhân đái tháo đường týp 1 nồng độ HDL - C thường tăng do
gia tăng phân nhánh HDL2, ngược lại đái tháo đường týp 2 nồng độ HDL - C
giảm do giảm phân nhánh HDL2, ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 nồng độ
triglyceride vẫn tăng mặc dù được kiểm soát đường máu tốt, sự gia tăng vữa
xơ động mạch có thể do giảm HDL - C và tăng triglyceride, bệnh nhân ĐTĐ
týp 2 thường có hàm lượng HDL thấp đặc biệt là HDL2, tăng thoái hoá HDL
là một yếu tố liên quan nghịch với hàm lượng HDL - C và ApoA1 trong huyết
tương. Hoạt động của enzym lipoproteinlipase giảm trong ĐTĐ týp 2 do hậu
quả của thiếu hoặc kháng insulin gây giảm thoái hoá VLDL có thể làm cho
HDL - C thấp bởi HDL3 được tổng hợp từ thành phần bề mặt của VLDL tăng
thoái hoá HDL có thể xảy ra trong tình trạng tăng triglyceride do tăng vận
chuyển triglyceride tới HDL2 hình thành HDL2 giàu triglyceride rất nhạy

Footer Page 16
Số of
hóa128.
bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




Header Page 17 of 128.

17

cảm với sự thoái hoá do enzym lipase của gan, giảm HDL - C là một chỉ điểm
chuyển hoá không hiệu quả của lipoprotein giàu triglyceride do chậm hình
thành và tăng thoái hoá của HDL2 [18].
Theo Bertredge (1989) bệnh nhân ĐTĐ không phụ thuộc insulin có sự

tăng vừa phải triglyceride và VLDL từ 50 - 100% so với người bình thường.
Bảng 1.3. Sự biến đổi chuyển hoá Lipoprotein ở bệnh nhân đái
tháo đường [43]
Thay đổi

Ảnh hưởng tới lipoprotein

 Lipoprotein lipase (LPL)

 Triglyceride,  HDL, 
Chylomicrom

 Hepatic lipase (HL)

 Chất dư,  HDL

 Tổng hợp VLDL

 Triglyceride

LCAT

Thay đổi thành phần

 Hoạt động của thụ thể LDL sự

 LDL

đường hoá và ôxy hoá LDL

 Hình thành tế bào bọt

Phạm Thị Hồng Hoa cho biết rối loạn chuyển hoá lipid có liên quan
đến tổn thương võng mạc, đặc biệt rõ nhất là giảm HDL - C [16], Nguyễn
Kim Lương (2001) nghiên cứu ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có và không tăng
huyết áp cho kết quả: có rối loạn chuyển hoá lipid đặc biệt là tăng
triglyceride, giảm HDL - C, đó cũng là những yếu tố nguy cơ đối với biến
chứng mạch máu ở bệnh nhân ĐTĐ [18]. Rối loạn chuyển hóa lipid đã được
nhiều tác giả quan tâm, và nghiên cứu làm sáng tỏ, cơ chế của những rối loạn
lipid đặc biệt là rối loạn chuyển hóa lipid trước và sau điều trị sẽ thay đổi như
thế nào, chỉ số thay đổi đó ảnh hưởng đến kết quả điều trị ra sao, chúng có
mối liên quan như thế nào với biến chứng của bệnh ĐTĐ (hiện được coi là
mối nguy hại lớn nhất đối với người bệnh và sức khỏe cộng đồng).

Footer Page 17
Số of
hóa128.
bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




Header Page 18 of 128.

18

Bảng 1.4. Giới hạn bệnh lý các thành phần lipid máu
Thông số

Đơn vị

Giới hạn bệnh lý

Cholesterol TP

mmol/l

 5,2

Triglycerid

mmol/l

 2,3

HDL – C

mmol/l

 0,9

LDL – C

mmol/l

 3,4
5

Cholesterol TP / HDL - C

1.4. Biến chứng và cơ chế bệnh sinh của biến chứng mạch máu ở bệnh
nhân ĐTĐ
1.4.1. Biến chứng của bệnh ĐTĐ
Người ta xếp biến chứng ĐTĐ thành 2 loại: biến chứng cấp tính và
biến chứng mạn tính.
- Biến chứng cấp tính gồm: nhiễm toan ceton, hôn mê tăng áp lực thẩm
thấu, nhiễm toan acid lactic, hạ đường huyết.
- Biến chứng mạn tính gồm: biến chứng mắt, thận, thần kinh xếp vào
biến chứng mạch máu nhỏ. Đột quỵ, nhồi máu cơ tim, hoại thư xếp vào nhóm
biến chứng mạch máu lớn.
1.4.2. Cơ chế bệnh sinh biến chứng mạch máu nhỏ
Có ba cơ chế có thể xảy ra làm thay đổi tế bào gây nên biến chứng
mạch máu nhỏ.
* Tăng gắn đường của Protein:
Khi hàm lượng glucose máu cao xảy ra hiện tượng gắn đường không
enzym của protein tạo ra sản phẩm cuối cùng của quá trình gắn đường bậc cao
AGEs (Advantage Glycation End Products), AGEs là nguyên nhân làm hỏng
tế bào vì những tác động trở lại của nó và liên kết chéo protein, một số sản
phẩm của glucose và fructose gắn với protein) và pentotidin (AGEs thu được
từ phản ứng của pentose gắn với protein) là dấu hiệu của sự thúc đẩy thoái

Footer Page 18
Số of
hóa128.
bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




Header Page 19 of 128.

19

hoá tổ chức, những thụ thể của protein gắn đường có ở tế bào nội mô
nguyên sợi bào, tế bào gian mạch cầu thận, đại thực bào, tế bào nội mô
đã tiếp nhận AGEs gây nên rối loạn ở những tổ chức này.
* Con đường polyol:
Tại tế bào tiêu thụ glucose, con đường polyol là con đường chuyển
glucose (số glucose không được chuyển hoá thành glucose 6 phosphat và
fructose 6 - phosphat) thành sorbitol bởi enzym aldose reductase, sau đó
sorbitol sẽ chuyển thành D - frucrtore bởi sorbitol deshydrogenase, trong
quá trình chuyển glucose thành sorbitol, aldose reductase đã sản xuất ra
NADP từ NADPH và sự chuyển sorbitol thành D - fructose bởi sorbitol,
dehydrogenase đã tạo ra NADH từ NAD+ [53].
Trong trường hợp nồng độ glucose tăng lên, sự chuyển hoá glucose
theo hướng glucose 6 - photphat và fructose 6 - phosphat bị giới hạn
phần lớn glucose sẽ được chuyển thành sorbitol dưới tác động của aldose
reductase mà hậu quả là làm gia tăng đáng kể nống độ NADP+, đồng
thời sự chuyển sorbitol thành D - fructose sẽ tăng nồng độ NADH, do đó
hậu quả của sự tăng đường huyết trên con đường Polyol sẽ là sự gia tăng
tỷ lệ NADP+ / NADPH và tỷ lệ NADP / NADPH, sự gia tăng các tỷ lệ
này đưa đến việc sản xuất gốc tự do và kích thích các tiền chất của
dicacyl glycerol, mặt khác sự tích tụ sorbitol và fructose trong tế bào sẽ
làm tăng áp lực thẩm thấu nội bào, tăng cường chuyển hoá của
myoinositol đưa đến giảm myoinositol do đó làm giảm hoạt tính bơm
Na+/K+/ ATPase ở màng tế bào, toàn bộ các thay đổi này góp phần vào
sự phát triển của đục thuỷ tinh thể, bệnh thần kinh, bệnh võng mạc và
bệnh thận của bệnh nhân ĐTĐ [18], [24], [12].

Footer Page 19

Số of
hóa128.
bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




Header Page 20 of 128.

20

* Thay đổi huyết động:
Áp lực thuỷ tĩnh tăng trong mạch máu do tăng lọc của protein, do
tổn thương tiềm tàng và do các phần tử lớn khác bao gồm các phức hợp
miễn dịch trong thành phần của màng nền và gian mạch, dẫn đến tình
trạng lỗ rò mao mạch gây nên biến chứng vi mạch, cơ chế này gặp nhiều
trong bệnh thận do ĐTĐ [18],
*Biến chứng võng mạc:
Bệnh nhân ĐTĐ có nguy cơ bị mù do bệnh lý vi mạch gấp 25 lần
so với người không ĐTĐ, đây là nguyên nhân hàng đầu dẫn tới mù lòa,
là mối lo ngại thường xuyên của bệnh nhân ĐTĐ [46]. Nghiên cứu của
Phạm Thị Hồng Hoa (1999) cho thấy, trong 100 bệnh nhân ĐTĐ có tới
79% giảm thị lực, 43% bị bệnh võng mạc và tổn thương võng mạc do
ĐTĐ gặp ở mọi lứa tuổi [16].
Nghiên cứu trên 120 bệnh nhân ĐTĐ tại Viện Quân Y 103, Thái
Hồng Quang thấy có 34,16% có biến chứng mắt, trong đó tổn thương
võng mạc là 20% [26].
Bệnh lý võng mạc (Retinopathy) do đái tháo đường có ba giai đoạn
là:
- Bệnh võng mạc chưa tăng sinh (nonproliferative diabetic

retinopathy) bao gồm các giãn tĩnh mạch nhỏ nhất là xung quanh hoàng
điểm, xuất huyết các vi phình mạch, phù hoàng điểm.
- Bệnh võng mạc tiền tăng sinh (Pre Proliferative Diabetic
Retinopathy) giai đoạn tiền tăng sinh báo trước nguy cơ bệnh võng mạc
tiền tăng sinh được hình thành bởi các bất thường giãn tĩnh mạch, xuất
tiết bông, biến đổi vi mạch võng mạc, xuất huyết rộng trong võng mạc.

Footer Page 20
Số of
hóa128.
bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




Header Page 21 of 128.

21

- Bệnh võng mạc tăng sinh (Proliferative Diabetic Retinopathy)
biểu hiện rõ nhất là sự xuất hiện các tăng sinh và tân mạch [16], [42],
[46].
* Biến chứng thận:
Người bình thường bài tiết albumin niệu từ 1,5 đến 20mg/ phút, khi
albumin bài tiết từ 20 - 200mg/phút được gọi microalbumin niệu (+), nếu
albumin niệu trên 500 mg/ngày báo hiệu sự xuất hiện macroalbumin niệu, khi
macroalbumin niệu >550mg/ngày chứng tỏ đã có bệnh ở màng nền cuộn
mạch, mức lọc cầu thận giảm chậm khoảng 11mmol/phút/năm, sự xuất hiện
tăng huyết áp thúc đẩy quá trình suy thận [18], [12], [42]. Theo số liệu của
Roger H quan sát ở 134 bệnh nhân đái tháo đường trên 40 tuổi (không phân

týp) có 28% bệnh nhân sống sót sau 10 năm có Protein niệu liên tục [16].
Cơ chế tổn thương thận do ĐTĐ là:
- Dày màng nền mạch máu tiểu cầu thận.
- Tăng phát triển màng nâng cao cuộn mạch (mesangial).
- Phì đại cầu thận dần dần đưa đến.
- Giảm diện tích lọc của cầu thận.
- Suy thận [12].
+ Xơ tiểu cầu thận do ĐTĐ được chia thành 3 loại:
+ Xơ tiểu cầu thận khu trú.
+ Xơ tiểu cầu thận lan toả.
+ Xơ tiểu cầu thận xuất tiết [25].
* Biến chứng thần kinh:
Bệnh lý thần kinh ĐTĐ là hậu quả trực tiếp hay gián tiếp của tình trạng
tăng đường huyết và hiện tượng thiếu máu liên quan đến sự tắc nghẽn các vi
mạch cung cấp máu cho hệ thần kinh, khởi đầu là một tổn thương chức năng
do phù nề bên trong các neuron sẽ hồi phục nếu cân bằng chuyển hoá tốt, sau

Footer Page 21
Số of
hóa128.
bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




Header Page 22 of 128.

22

đó tổn thương sợi trục do thiếu máu tại chỗ hoặc chuyển hoá tổn thương trục

thần kinh và bao Schwanm [5].
Nhiều cơ chế giải thích cho tình trạng nhiễm độc thần kinh do tăng
đường huyết mạn tính như: Glycocyl hoá protein, con đường Polyol gây
tích tụ sorbitol và thiếu myoinositol, thay đổi Na+/K+/ATPase. Bệnh lý
thần kinh do ĐTĐ có thể gặp các thể: bệnh một dây thần kinh, đa dây thần
kinh ngoại vi [45].
Tần suất bệnh lý thần kinh tăng tỷ lệ thuận với thời gian mắc bệnh và
tình trạng kiểm soát đường huyết không tốt, theo Thái Hồng Quang biến
chứng thần kinh không những xuất hiện sớm mà còn là biến chứng hay gặp
trong tất cả các tổ hợp biến chứng, tỷ lệ biến chứng thần kinh là 41,16% trong
đó biến chứng thần kinh ngoại vi là 81,4% [27].
1.4.3. Cơ chế biến chứng mạch máu lớn
Nguyên nhân của biến chứng mạch máu lớn ở bệnh nhân ĐTĐ là do sự
phát triển của quá trình vữa xơ, cơ chế hình thành mảng vữa xơ động mạch ở
người bị ĐTĐ và không bị ĐTĐ như nhau, chỉ khác là ở bệnh nhân ĐTĐ vữa
xơ động mạch xuất hiện sớm hơn, trước hết là nội mạc động mạch bị tổ
thương đưa đến sự kết dính tiểu cầu, tiểu cầu tiết ra yếu tố phát triển (Platelet
Derived Growth Factor - PDGF) tế bào nội mạc mạch máu cũng tiết ra yếu tố
phát triển từ nội mạc (Endothelium Derived Growth Factor -EDGF) các đại
thực bào cũng tiết ra yếu tố tương tự (Macrophage Derived Growth Factor EDGF). Những yếu tố này kích thích tế bào cơ trơn di chuyển từ trung mạc
vào nội mạc, đại thực bào ở nội mạc và các tế bào cơ trơn mạch máu tiếp
nhận các LDL đã bị biến đổi, mất khả năng điều chỉnh nồng độ Cholesterol
trở thành những tế bào bọt (Foam cell) chứa đầy cholesterol este, khi đã quá
tải, các tế bào vỡ ra đổ các thành phần lipid vào máu, tại đây, cơ thể phản ứng
bằng phát triển tổ chức liên kết để hình thành mảng vữa xơ [54].

Footer Page 22
Số of
hóa128.
bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

Header Page 23 of 128.

23

Những yếu tố tham gia vào cơ chế bệnh sinh vữa xơ động mạch ở bệnh
nhân ĐTĐ:
- Rối loạn chuyển hoá lipid
- Tăng sự kết dính tiểu cầu do tổng hợp thromboxan A2, giảm tổng hợp
prostagcylin (PGI2)
- Tăng tiết endothelin, giảm tổng hợp nitric oxide.
- Tăng yếu tố VIII và Von Wiblerand.
- Giảm phân huỷ fibrin ở thành mạch máu, có sự tham gia của
PAI1 [29].
Những yếu tố nguy cơ:
- Tăng huyết áp, rối loạn chuyển hoá lipid, béo bệu, hút thuốc lá, di
truyền gia đình, tuổi tác...sẽ làm cho bệnh xơ vữa động mạch xuất hiện sớm
hơn ở bệnh nhân ĐTĐ.
- Tăng đường huyết, tăng insulin huyết, tăng đông máu có tác dụng
tương tác làm cho bệnh vữa xơ động mạch ở bệnh nhân ĐTĐ tiến triển ngày
càng nặng [29],
* Biến chứng tim mạch:
- Bệnh mạch vành: bệnh lý tim do ĐTĐ là sự kết hợp đặc thù của hiện
tượng vữa xơ động mạch vành và bệnh lý vi mạch ở cơ tim bên cạnh đó là
những rối loạn tiên phát ngay tại cơ tim do thiếu insulin. Bệnh nhân ĐTĐ
thường có triệu chứng đau vùng trước tim, hay bị nhồi máu cơ tim, các bệnh
về mạch vành có thể diễn biến nặng, có thể bị vỡ tim do nhồi máu cơ tim

xuyên vách, tỷ lệ tử vong do nhồi máu cơ tim ở bệnh nhân ĐTĐ rất cao [10].
Cũng có khi suy vành biểu hiện điển hình hoặc không điển hình (người bệnh
không có triệu chứng đau ngực vì tổn thương thần kinh). Bệnh mạch vành là
nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở bệnh nhân ĐTĐ gấp 3 lần so với người
không ĐTĐ, chiếm 60% trong số tử vong do ĐTĐ [42], bệnh nhân càng lớn

Footer Page 23
Số of
hóa128.
bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




Header Page 24 of 128.

24

tuổi càng hay gặp biến đổi điện tim, hầu hết các tác giả đều nhận xét: những
biến đổi điện tim ở bệnh nhân ĐTĐ chủ yếu là hình ảnh thiếu máu cơ tim,
nặng hơn là nhồi máu cơ tim [26], [32], [42]. Có hai mức biến đổi điện tâm
đồ:
+ Mức độ nhẹ:
Sóng T dẹt ở các chuyển đạo DI, DII
ST chênh xuống ở DII, DIII
Trục QRS di chuyển ít nhất 300
Xuất hiện ngoại tâm thu trên thất
Có dấu hiệu dày thất trái nhẹ
Nhịp chậm xoang.
+ Mức độ nặng hay điển hình:

Block nhánh phải hoàn toàn
Sóng T âm và đối xứng
Block nhánh trái, rung nhĩ, ST chênh
T dẹt ở tất cả các chuyển đạo
Dày thất trái rõ
- Nhồi máu cơ tim mới hoặc cũ.
- Tăng huyết áp: cơn tăng huyết áp rất thường gặp (30% bệnh nhân đái
tháo đường thường bị cơn tăng huyết áp) có thể liên quan tới kháng insulin
hoặc béo phì [19]. Theo nghiên cứu của Thái Hồng Quang (1989) thì tỷ lệ
tăng huyết áp là 10% [12].
* Tai biến mạch máu não:
Là những thiếu sót thần kinh xảy ra đột ngột với những triệu chứng khu
trú hơn là lan tỏa, các triệu chứng tồn tại quá 24 giờ, trừ nguyên nhân sang
chấn, tai biến mạch não gồm hai loại chính:

Footer Page 24
Số of
hóa128.
bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




Header Page 25 of 128.

25

- Nhồi máu não: xảy ra khi có một mạch máu bị tắc nghẽn, khu vực
tưới máu đó bị thiếu máu và hoại tử.
- Xuất huyết não: xảy ra khi máu thoát mạch chảy vào nhu mô não.

Bệnh mạch não tăng ở bệnh nhân đái tháo đường, kiểm soát đường
máu tốt trong bệnh não cấp rất quan trọng cho sự phục hồi [19]. Bệnh mạch
máu não tăng ở bệnh nhân đái tháo đường, đó là hậu quả của vữa xơ mạch
máu hoặc tắc mạch xuất phát từ một điểm của động mạch cảnh [19], [45].
Năm 2001, khi nghiên cứu tại Viện Quân Y 108 và 103, Nguyễn Kim Lương
cho biết tỷ lệ biến chứng não tại thời điểm nhập viện là 6,7% ở bệnh nhân
ĐTĐ týp 2 và 29,6% ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có tăng huyết áp
[19].
* Bệnh mạch ngoại biên:
Thiếu máu chân thường xuyên xuất hiện như một đặc tính riêng của
bệnh ĐTĐ kết thúc bằng phẫu thuật cắt cụt chi, bệnh nhân ĐTĐ nguy cơ bị
cắt cụt chi tăng hơn so với người không ĐTĐ [29].
Bệnh mạch ngoại biên là hậu quả của quá trình vữa xơ động mạch kết
hợp với những rối loại vi tuần hoàn, người ta quan sát thấy sự vôi hoá xảy ra
ở lớp giữa của các động mạch cẳng chân, đùi, và bàn chân, chân thiếu máu,
lạnh, mạch yếu hoặc mất, đau cách hồi hiếm gặp nhưng là triệu chứng đặc
trưng hiệu quả tắc mạch chi dưới, loét và hoại tử chi dưới do thiếu máu [19].
1.5. Điều trị đái tháo đƣờng
1.5.1. Nguyên tắc
Để điều trị ĐTĐ có kết quả luôn là sự phối hợp của các nguyên tắc sau:
1. Chế độ ăn uống
2. Chế độ luyện tập
3. Tuyên truyền giáo dục cho người bệnh
4. Sử dụng thuốc

Footer Page 25
Số of
hóa128.
bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên